專利名稱：用于治療局部缺血病癥和與線粒體功能相關(guān)病癥的方法和組合物的制作方法
用于治療局部缺血病癥和與線粒體功能相關(guān)病癥的方法和
組合物本申請要求2009年4月17日提交的美國臨時專利申請61/170，557和2009年9 月17日提交的美國臨時專利申請61/243，501的優(yōu)先權(quán)，其每一個在此整體并入，包括所有表格、圖和權(quán)利要求。
背景技術(shù)：
發(fā)明背景的以下討論僅為幫助讀者理解本發(fā)明而提供，并且不承認(rèn)描述或構(gòu)成本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本專利申請涉及急性損傷的治療和預(yù)防，以及慢性線粒體缺乏或功能障礙狀態(tài)的預(yù)防或恢復(fù)。局部缺血器官損傷和局部缺血/再灌注損傷相關(guān)病癥伴隨信號分子和代謝效應(yīng)物的改變，其可以獨(dú)立或共同觸發(fā)各種形式的細(xì)胞死亡。這些包括細(xì)胞內(nèi)PH、鈣、神經(jīng)酰胺、 自由基、缺氧和腺苷三磷酸(ATP)消耗的改變。所有這些因素可以因急性壞死性細(xì)胞死亡而顯著改變，它們在某些情況下也可以是凋亡特異性效應(yīng)物。凋亡性細(xì)胞死亡和細(xì)胞壞死對局部缺血病癥例如心肌梗死和中風(fēng)中的器官功能退化的貢獻(xiàn)是公知的。由于心肌細(xì)胞壞死和凋亡，心肌梗死一般導(dǎo)致心室功能的即刻降低。 這些梗死也可能擴(kuò)張，引起肌細(xì)胞和結(jié)構(gòu)事件的級聯(lián)，最終導(dǎo)致不利的心臟重塑。在許多情況下，這種進(jìn)行性心肌梗死擴(kuò)張和不利的心室重塑(左心室壁變薄，瘢痕組織形成)導(dǎo)致心室功能退化和心力衰竭。局部缺血性腎損傷通常伴隨腎小管細(xì)胞壞死以及梗阻性管型形成、結(jié)構(gòu)破壞和顯著的炎癥反應(yīng)。最近，凋亡作為顯著的細(xì)胞死亡方式在局部壞血性腎損傷期間出現(xiàn)。雖然凋亡性細(xì)胞死亡對器官功能退化的貢獻(xiàn)在諸如心肌梗死和中風(fēng)的病癥中是明顯的，但還不清楚腎小管細(xì)胞的凋亡性脫落如何可以影響腎小球?yàn)V過率(GFR)。然而，最近報告證明，對凋亡程序的干擾確實(shí)轉(zhuǎn)化為對腎功能的保護(hù)作用。盡管在凋亡和細(xì)胞壞死相關(guān)病癥的診斷和治療中取得了相當(dāng)進(jìn)步，但該領(lǐng)域依然需要用于治療這些病癥的預(yù)防性和治療性方法。本文使用的短語“與線粒體功能相關(guān)的病癥”指以一種方式或另一種方式源于細(xì)胞中存在的負(fù)責(zé)產(chǎn)生超過90%的機(jī)體維持生命并支持生長所需能量的專門區(qū)室線粒體破壞的那些疾患。當(dāng)線粒體功能失靈時，細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生較少的能量。隨后是細(xì)胞損傷和最終的細(xì)胞死亡。此類病癥包括具有神經(jīng)肌肉疾病癥狀的那些(通常稱為“線粒體肌病”)、糖尿病、多發(fā)性硬化、亞急性硬化性腦病、癡呆、肌神經(jīng)性胃腸腦病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、智力遲鈍、耳聾和盲、肥胖、心力衰竭、中風(fēng)、狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此類病癥還包括相對運(yùn)動能力。這包括例如從身體固定恢復(fù)，部分或簡單地改善一般運(yùn)動能力。線粒體疾病的影響是非常多變的，并且線粒體疾病具有獨(dú)特特征，因?yàn)榧膊》绞酵ǔＪ沁z傳的并且因?yàn)榫€粒體對于細(xì)胞功能是非常重要的。特定缺陷的嚴(yán)重度可以是大的或小的。一些較小缺陷僅引起"體力不支"，而無嚴(yán)重病態(tài)或殘疾。缺陷通常影響線粒體運(yùn)作，更嚴(yán)重的影響多個組織，導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病。通常，線粒體疾病在缺陷型線粒體存在于肌肉、大腦或神經(jīng)中時是惡化的，因?yàn)檫@些細(xì)胞比身體大部分細(xì)胞使用更多的能量。盡管研究依然在繼續(xù)，但目前的治療選擇是有限的，依然頻繁使用維生素。最近還報道了丙酮酸鹽作為治療選擇。本領(lǐng)域依然需要用于治療這些病癥的預(yù)防性和治療性方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用于預(yù)防性和/或治療性治療與局部缺血引起的凋亡和細(xì)胞壞死相關(guān)的疾病和病癥的組合物和方法。在下文描述的各個方面中，本發(fā)明提供了用于治療急性冠狀動脈綜合征的組合物和方法，所述急性冠狀動脈綜合征包括但不限于心肌梗死和咽峽炎；其他器官和組織中的急性局部缺血事件，包括但不限于腎損傷、腎局部缺血和主動脈及其分支的疾?。辉醋葬t(yī)療介入的損傷，所述醫(yī)療介入包括但不限于冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)和動脈瘤修復(fù)；和代謝疾病，包括但不限于糖尿病。本發(fā)明另一目的是提供用于治療性和/或治療性治療與線粒體功能相關(guān)的病癥的組合物和方法。在下文描述的各個方面中，本發(fā)明包括以有效刺激細(xì)胞線粒體功能的量施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。細(xì)胞線粒體功能的刺激包括線粒體呼吸和線粒體生物發(fā)生的一種或多種的刺激。本文描述的方法和組合物可以幫助預(yù)防受損的線粒體生物發(fā)生， 并因此預(yù)防各種疾病和病癥中受損線粒體生物發(fā)生的后果，以及提供可能已經(jīng)發(fā)生的線粒體缺乏的活性療法。在第一方面，本發(fā)明涉及治療受試者局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)病癥的方法。這些方法包括給有相應(yīng)需要的受試者施用選自由表兒茶素、其衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物，最優(yōu)選與對局部缺血疾病具有作用的一種或多種藥物組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于心肌梗死的發(fā)生而選擇。優(yōu)選地，所述方法減少受試者心臟的梗死面積和/或延遲、衰減或預(yù)防受試者不利的心臟重塑。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于腎損傷的發(fā)生而選擇。優(yōu)選地，所述方法減少腎損傷向腎衰竭的進(jìn)展。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于冠狀動脈完全閉塞的發(fā)生而選擇。 優(yōu)選地，所述方法減少受試者心臟的梗死面積和/或延遲、衰減或預(yù)防受試者不利的心臟重塑。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于急性心肌局部缺血(例如，咽峽炎或AMI)的發(fā)生而選自。優(yōu)選地，所述方法減少受試者對血管擴(kuò)張劑藥物(例如，尼可地爾或其衍生物) 和特別是對硝酸根供體血管擴(kuò)張劑例如尼可地爾、硝普鹽和硝化甘油的耐受性發(fā)展。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于中風(fēng)、主動脈瘤、心房顫動的發(fā)生而選擇。在其他優(yōu)選實(shí)施方案中，主題基于引起暫時急性局部缺血的醫(yī)療介入例如CABG 手術(shù)、動脈瘤修復(fù)、血管成形術(shù)或給受試者施用放射性造影劑的發(fā)生而選擇。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，表兒茶素或其衍生物或藥學(xué)可接受的鹽與用于治療局部缺血或局部缺血/再灌注事件的一種或多種其他藥物一起施用給受試者。示例性的其他藥物包括獨(dú)立選自由以下組成的組的一種或多種化合物四環(huán)素抗生素(例如，強(qiáng)力霉素)、糖蛋白nb/IIIa抑制劑(例如，依替巴肽、替羅非班、阿昔單抗)；ADP受體/P2Y12抑制劑(例如，氯吡格雷、噻氯匹啶、普拉格雷)；前列腺素類似物(例如，貝拉司特、伊洛前列素、曲前列環(huán)素)；COX抑制劑(例如，阿司匹林、阿洛普令)；其他抗血小板藥物(例如，雙苯唑醇、氯克羅孟、潘生丁、噴哚布芬、卩比考他胺、三氟醋柳酸)；抗凝劑(例如，香豆素類、1， 3-茚滿二酮抗凝劑)；肝素；直接因子fe抑制劑；直接凝血酶(II)抑制劑(例如，比伐盧定)；和血管擴(kuò)張劑(例如，非諾多泮、胼屈嗪、奈西立肽、尼可地爾、尼卡地平、硝化甘油和硝普鹽)。該名單不是要限制。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，表兒茶素或其衍生物或藥學(xué)可接受的鹽與一種或多種四環(huán)素抗生素例如強(qiáng)力霉素一起施用。雖然優(yōu)選地兩種或多種藥物在同一藥物組合物中“一起施用”，但本文使用的該短語不是要暗示必須如此。而是，如果每種藥物從機(jī)體清除的T1/2至少部分與另一種藥物重疊，則兩種或多種藥物是“一起施用”。例如，如果第一個藥物具有1小時的清除T1/2并在時間=0時施用，并且第二個藥物具有1小時的清除Τ1/2并在時間=45分鐘時施用，則這兩種藥物被認(rèn)為是一起施用。相反，如果第二個藥物在時間=2小時時施用，則這兩種藥物被認(rèn)為不是一起施用。本發(fā)明藥物組合物的施用途徑包括胃腸外和腸途徑。優(yōu)選的腸施用途徑包括通過口腔(口服)、鼻、直腸和陰道途徑遞送。優(yōu)選的胃腸外施用途徑包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下和腹腔內(nèi)途徑。當(dāng)施用超過一種藥物組合物時，每種不需要通過相同途徑施用。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，表兒茶素或其衍生物或藥學(xué)可接受的鹽與一種或多種四環(huán)素抗生素例如強(qiáng)力霉素一起靜脈內(nèi)施用，最優(yōu)選以單一藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物以“有效量”施用。該術(shù)語在下文定義。除非另外明確或另一種方式指明，“有效量”不限于足以緩解病癥的最小量，或者導(dǎo)致病癥最佳或最大緩解的量。在兩種或多種藥物一起施用的情況下，一種此類藥物的有效量在單獨(dú)使用時可能不是有效量，但在與其他藥物一起使用時可能是有效量。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物在局部缺血或局部缺血/再灌注事件發(fā)生的48小時內(nèi)或提出醫(yī)療治療的48小時內(nèi)施用。事件的發(fā)生可以通過受試者的自我報告或者通過事件發(fā)生的一些客觀量度來確定。在涉及心臟的局部缺血事件的情況下，優(yōu)選的客觀量度包括一種或多種心臟標(biāo)志物(例如，CK-MB、肌紅蛋白、心肌肌鈣蛋白I、心肌肌鈣蛋白Τ、B型鈉尿肽、NT-proBNP等) 的增加；連續(xù)ECG描記的改變；和血管造影結(jié)果。在涉及腎的局部缺血事件的情況下，優(yōu)選的客觀量度包括由Bellomo等，Crit Care. 8 (4) :R204_12，2004定義的那些，其在此通過引用整體并入。該參考文獻(xiàn)提出了分別急性腎損傷患者的以下分類“風(fēng)險”血清肌酸酐從基線增加1. 5倍，或6小時的尿生成 < 0. 5ml/kg體重；“損傷”血清肌酸酐從基線增加2. 0倍，或12小時的尿生成< 0. 5ml/kg ； “衰竭”血清肌酸酐從基線增加3. 0倍，或肌酸酐> 355 μ mol/1 (增加> 44)或M小時的尿排出量低于0. ;3ml/kg。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物在局部缺血或局部缺血/再灌注事件發(fā)生或患者提出的M小時內(nèi)、更優(yōu)選12小時內(nèi)和最優(yōu)選6小時內(nèi)施用。在相關(guān)方面，本發(fā)明涉及用于治療急性局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)事件的藥物組合物。該組合物包括有效量的表兒茶素或其衍生物或藥學(xué)可接受的鹽和用于治療局部缺血或局部缺血/再灌注事件的一種或多種其他藥物。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物包括表兒茶素或其衍生物或藥學(xué)可接受的鹽和一種或多種四環(huán)素抗生素、最優(yōu)選強(qiáng)力霉素。最優(yōu)選地，組合物被配制用于靜脈內(nèi)遞送。另一方面，本發(fā)明涉及增強(qiáng)或維持受試者受損心臟組織干細(xì)胞遷移、播種、增殖、 分化和/或存活的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用選自由表兒茶素、其衍生物及其藥學(xué)可接受鹽組成的組的藥物，任選地與用于治療局部缺血或局部缺血/再灌注事件的一種或多種其他藥物一起施用。另一方面，本發(fā)明涉及治療受試者代謝疾病的方法。這些方法包括給有相應(yīng)需要的受試者施用選自由表兒茶素、其衍生物及其藥學(xué)可接受鹽組成的組的藥物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者基于糖尿病的發(fā)生而選擇。優(yōu)選地，所述方法降低受試者的血糖水平。另一方面，本發(fā)明涉及某些表兒茶素衍生物。這些可以用于本文描述的方法，或者可以用于分離為藥物化合物。本文使用的術(shù)語“表兒茶素衍生物”指保留了表兒茶素自身的環(huán)結(jié)構(gòu)和3R(_)立體化學(xué)但相對于表兒茶素具有一個或多個取代基的任何化合物。某些天然存在的表兒茶素衍生物是已知的，例如(-)_表焙兒茶素(EGC)、(-)_表兒茶素-3-掊酸酯(ECG)和(-)-表焙兒茶素-3-掊酸酯(EGCG)。該術(shù)語還包括當(dāng)施用給受試者時釋放表兒茶素或其衍生物的組合分子或前藥。這種組合分子可以包括例如通過可水解連接基團(tuán)連接的表兒茶素和尼可地爾。類似地，本文使用的術(shù)語“兒茶素衍生物”指保留了兒茶素自身的環(huán)結(jié)構(gòu)和3R(+)立體化學(xué)但相對于兒茶素具有一個或多個取代基的任何化合物。優(yōu)選的表兒茶素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.具有以下結(jié)構(gòu)的(2R，3R)-2-(3，4-二羥基苯基)-3，4-二氫-1QH)-苯并吡喃-3， 5，7-三醇(“表兒茶素”)的衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl、R2和R4中的兩個是-0H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl、R2和R4中的至少一個是-O-Ch直鏈或支鏈烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，其中Rl、R2和R4中的兩個是-0H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求5的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽，其中R3是-OH并且R5是-H。
7.—種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，該藥物組合物被配制用于胃腸外施用途徑。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，該藥物組合物還包括獨(dú)立選自由尼可地爾、尼可地爾衍生物、四環(huán)素抗生素、糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑、ADP受體/P2Y12抑制劑、前列腺素類似物、COX抑制劑、抗血小板藥物、抗凝劑、肝素、直接因子敘抑制劑、直接凝血酶(II)抑制劑和血管擴(kuò)張劑組成的組的一種或多種化合物。
10.一種用于治療動物局部缺血或局部缺血/再灌注病癥或用于預(yù)防風(fēng)險動物局部缺血或局部缺血/再灌注病癥的方法，包括通過胃腸外途徑或腸途徑給所述動物施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，包括給所述動物施用權(quán)利要求7-9之一的藥物組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述動物是哺乳動物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述動物是人。
14.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述施用是通過胃腸外途徑。
15.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述動物在急性局部缺血或局部缺血/再灌注事件發(fā)生48小時內(nèi)或者在提出藥物治療急性局部缺血/再灌注事件48小時內(nèi)被施用根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的衍生物或藥學(xué)可接受的鹽。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述衍生物或藥學(xué)可接受的鹽與獨(dú)立選自由尼可地爾、尼可地爾衍生物、四環(huán)素抗生素、糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑、ADP受體/P2Y12抑制劑、前列腺素類似物、COX抑制劑、抗血小板藥物、抗凝劑、肝素、直接因子fe抑制劑、直接凝血酶 (II)抑制劑和血管擴(kuò)張劑組成的組的一種或多種化合物一起施用。
17.根據(jù)權(quán)利要求10或11的方法，其中所述動物罹患或有直接風(fēng)險罹患選自由心肌梗死、急性局部缺血性腎損傷、主動脈及其分支疾病和源于醫(yī)療介入的局部缺血性損傷組成的組的急性局部缺血或局部缺血/再灌注事件。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17之一的方法，其中所述局部缺血或局部缺血/再灌注事件是急性局部缺血或局部缺血/再灌注事件。
19.一種治療受試者中局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)病癥的方法，包括給有相應(yīng)需要的受試者施用有效量的藥物組合，該藥物組合包括選自由表兒茶素、其衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽組成的組的第一化合物和獨(dú)立選自由尼可地爾、尼可地爾衍生物、糖蛋白Ilb/IIIa抑制劑、ADP受體/P2Y12抑制劑、前列腺素類似物、COX抑制劑、抗血小板藥物、抗凝劑、肝素、直接因子)(a抑制劑、直接凝血酶(II)抑制劑和血管擴(kuò)張劑組成的組的一種或多種第二化合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)病癥是急性局部缺血事件。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是心肌梗死。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是急性咽峽炎事件。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是急性腎損傷。
24.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是冠狀動脈完全閉塞。
25.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是急性中風(fēng)。
26.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中所述急性局部缺血事件是心房顫動。
27.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)病癥是引起暫時急性局部缺血的醫(yī)療介入的發(fā)生。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述醫(yī)療介入選自由CABG手術(shù)、涉及心肺分流術(shù)的心臟手術(shù)、動脈瘤修復(fù)、血管成形術(shù)和施用放射性造影劑組成的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述藥物組合在所述醫(yī)療介入之前48小時至所述醫(yī)療介入之后48小時施用。
30.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述一種或多種第二化合物選自由依替巴肽、替羅非班、阿昔單抗、氯吡格雷、噻氯匹啶、普拉格雷、貝拉司特、伊洛前列素、曲前列環(huán)素、阿司匹林、阿洛普令、雙苯唑醇、氯克羅孟、潘生丁、吲哚布芬、吡考他胺、三氟醋柳酸、香豆素類、 1,3-茚滿二酮抗凝劑、肝素、比伐盧定、尼可地爾、非諾多泮、胼屈嗪、奈西立肽、尼卡地平、 硝化甘油和硝普鹽組成的組。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述藥物組合還包括一種或多種四環(huán)素抗生素。
32.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述第一化合物和所述一種或多種第二化合物各自通過腸施用途徑遞送。
33.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述第一化合物和所述一種或多種第二化合物各自通過胃腸外施用途徑遞送。
34.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述表兒茶素的衍生物具有以下結(jié)構(gòu)
35.一種降低對血管擴(kuò)張劑藥物耐受性發(fā)展的方法，包括給有相應(yīng)需要的受試者施用有效量的藥物組合，該藥物組合包括選自由表兒茶素、其衍生物及其藥學(xué)可接受的鹽組成的組的第一化合物和一種或多種血管擴(kuò)張劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述一種或多種血管擴(kuò)張劑獨(dú)立選自由尼可地爾、 尼可地爾衍生物、硝酸根供體血管擴(kuò)張劑、ACE抑制劑和血管緊張肽受體阻斷劑組成的組。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述一種或多種血管擴(kuò)張劑獨(dú)立選自由尼可地爾、 硝普鹽和硝化甘油組成的組。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述第一化合物和所述一種或多種血管擴(kuò)張劑各自通過腸施用途徑遞送。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述表兒茶素的衍生物具有以下結(jié)構(gòu)
40.一種刺激細(xì)胞線粒體功能的方法，包括以有效刺激所述細(xì)胞線粒體功能的量施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、 兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組一種或多種化合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述刺激所述細(xì)胞線粒體功能包括刺激所述細(xì)胞線粒體呼吸。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述刺激所述細(xì)胞線粒體功能包括刺激所述細(xì)胞線粒體生物發(fā)生。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述施用包括給所述細(xì)胞施用至少0.1 μ M兒茶素、 兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的方法，其中所述至少0.ΙμΜ兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物維持至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時。
45.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述施用包括給所述細(xì)胞施用至少IyM兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的方法，其中所述至少1μ M兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物維持至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時。
47.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述表兒茶素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)
48.根據(jù)權(quán)利要求47的方法，其中所述表兒茶素衍生物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)
49.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述施用步驟包括以有效刺激動物細(xì)胞線粒體功能的量通過胃腸外或腸途徑為所述動物遞送選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述動物是人。
51.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述動物基于如下診斷被選擇所述施用步驟所述動物罹患或有直接風(fēng)險罹患選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、 維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥。
52.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述動物基于所述動物的年齡被選擇所述施用步馬聚ο
53.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述動物基于所述動物的活動狀態(tài)被選擇所述施用步驟。
54.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，其中所述施用步驟包括以有效維持所述化合物在所述動物中至少0. 1 μ M的血漿濃度至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時的量通過口服途徑遞送」L茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
55.根據(jù)權(quán)利要求49的方法，該方法包括以有效維持所述化合物在所述動物中至少 1 μ M的血漿濃度至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、M小時或48小時的量通過口服途徑遞送兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
56.一種治療動物中涉及降低的線粒體功能的病癥的方法，所述方法包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能的量通過胃腸外或腸途徑為所述動物遞送選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述涉及降低的線粒體功能的病癥選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組。
58.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述涉及降低的線粒體功能的病癥與所述動物的年齡和/或活動狀態(tài)有關(guān)。
59.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述涉及降低的線粒體功能的病癥與所述動物的營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)。
60.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，其中所述施用步驟包括以有效維持所述化合物在所述動物中至少0. 1 μ M的血漿濃度至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時的量通過口服途徑為所述動物遞送兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
61.根據(jù)權(quán)利要求56的方法，包括以有效維持所述化合物在所述動物中至少1μ M的血漿濃度至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、M小時或48小時的量通過口服途徑為所述動物遞送兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
62.一種用于改善動物肌肉結(jié)構(gòu)或功能的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而改善肌肉結(jié)構(gòu)或功能的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
63.一種用于改善動物中與運(yùn)動相關(guān)的線粒體作用的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而改善與運(yùn)動相關(guān)的線粒體作用的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
64.一種用于增強(qiáng)動物運(yùn)動能力的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而增強(qiáng)運(yùn)動能力的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
65.一種用于增強(qiáng)動物中響應(yīng)于運(yùn)動的肌肉健康和功能的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而增強(qiáng)響應(yīng)于運(yùn)動的肌肉健康和功能的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
66.一種用于增強(qiáng)動物在受限的運(yùn)動能力的臨床環(huán)境中肌肉健康和功能的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而增強(qiáng)肌肉健康和功能的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
67.一種用于增強(qiáng)動物肌肉從劇烈活動或從與劇烈活動或持續(xù)活動相關(guān)的損傷恢復(fù)的方法，包括以有效刺激所述動物細(xì)胞線粒體功能、從而增強(qiáng)肌肉恢復(fù)的量為所述動物施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求56、62、63、64、65、66或67之一的方法，其中所述施用包括給所述動物施用至少0. 1 μ M兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物。
69.根據(jù)權(quán)利要求56、62、63、64、65、66或67的方法，其中所述方法包括施用表兒茶素或表兒茶素衍生物，所述表兒茶素或表兒茶素衍生物相對于選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素或兒茶素衍生物組成的組的其他化合物至少90%純。
70.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述至少0.1 μ M兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物維持至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時。
71.根據(jù)權(quán)利要求70的方法，其中所述至少1μ M兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物維持至少30分鐘、1小時、3小時、12小時、24小時或48小時。
72.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物以在所述動物中實(shí)現(xiàn)在第一個12小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度、和在緊接著所述第一個12小時的第二個12小時和任選地在與所述第一和第二個12小時連續(xù)的一個或多個隨后12小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度的方式遞送。
73.根據(jù)權(quán)利要求68的方法，其中所述兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物以在所述動物中實(shí)現(xiàn)在第一個M小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度、和在緊接著所述第一個M小時的第二個M小時和任選地在與所述第一和第二個M小時連續(xù)的一個或多個隨后M小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度的方式遞送。
74.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述表兒茶素衍生物具有以下結(jié)構(gòu)
75.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中其中所述表兒茶素衍生物具有選自由以下組成的組的結(jié)構(gòu)
76.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述施用步驟包括通過胃腸外或腸途徑為動物遞送選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。
77.根據(jù)權(quán)利要求67的方法，其中所述動物是人。
78.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物以在所述動物中實(shí)現(xiàn)在第一個12小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度、和在緊接著所述第一個12小時的第二個12小時和任選地在與所述第一和第二個12小時連續(xù)的一個或多個隨后12小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度的方式遞送。
79.根據(jù)權(quán)利要求40的方法，其中所述兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物以在所述動物中實(shí)現(xiàn)在第一個M小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度、和在緊接著所述第一個M小時的第二個M小時和任選地在與所述第一和第二個M小時連續(xù)的一個或多個隨后M小時期間至少一次至少0. 1 μ M的血漿濃度的方式遞送。
80.根據(jù)權(quán)利要求40、56、62、63、64、65、66或67任一項(xiàng)的方法，其中所述施用步驟包括施用兒茶素、兒茶素衍生物、表兒茶素或表兒茶素衍生物和尼可地爾或尼可地爾衍生物。
81.根據(jù)權(quán)利要求80的方法，其中所述施用步驟包括施用表兒茶素或表兒茶素衍生物和尼可地爾或尼可地爾衍生物。
82.根據(jù)權(quán)利要求81的方法，其中所述表兒茶素或表兒茶素衍生物與尼可地爾或尼可地爾衍生物一起以單一藥物組合物施用。
83.一種藥物或營養(yǎng)藥物組合物，包括表兒茶素或表兒茶素衍生物和尼可地爾或尼可地爾衍生物。
84.—種藥物或營養(yǎng)藥物組合物，包括表兒茶素或表兒茶素衍生物與尼可地爾或尼可地爾衍生物的混合物。
85.表兒茶素或表兒茶素衍生物用于治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的用途；或用于治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用表兒茶素或表兒茶素衍生物；或用于預(yù)防有風(fēng)險動物中線粒體生物發(fā)生或生物能量受損的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用表兒茶素或表兒茶素衍生物。
86.表兒茶素或表兒茶素衍生物與尼可地爾或尼可地爾衍生物組合治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的用途；或用于治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用表兒茶素或表兒茶素衍生物與尼可地爾或尼可地爾衍生物的組合；或用于預(yù)防有風(fēng)險動物中線粒體生物發(fā)生或生物能量受損的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用表兒茶素或表兒茶素衍生物與尼可地爾或尼可地爾衍生物的組合。
87.尼可地爾或尼可地爾衍生物治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的用途；或用于治療選自由線粒體生物發(fā)生或生物能量的先天性障礙、飲食缺陷、維生素缺乏、糖尿病、代謝綜合征、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、肺動脈高壓、慢性腎病、急性腎損傷、高血壓、癡呆、心力衰竭、肥胖、胰島素抵抗、涉及降低的線粒體功能的肌肉病癥、與年齡相關(guān)的認(rèn)知受損、血管疾病、代謝損傷或神經(jīng)變性和涉及降低的線粒體功能的神經(jīng)病癥組成的組的一種或多種病癥的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用尼可地爾或尼可地爾衍生物；或用于預(yù)防有風(fēng)險動物中線粒體生物發(fā)生或生物能量受損的方法，包括給有相應(yīng)需要的患者施用尼可地爾或尼可地爾衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防性和/或治療性治療與線粒體功能相關(guān)的病癥的組合物和方法。在不同的方面，本發(fā)明包括以有效刺激細(xì)胞線粒體功能的量施用選自由表兒茶素、表兒茶素衍生物、兒茶素、兒茶素衍生物、尼可地爾和尼可地爾衍生物組成的組的一種或多種化合物。本文描述的方法和組合物提供在持續(xù)性局部缺血或局部缺血/再灌注(IR)事件之后減少梗死面積或用于延遲、衰減或預(yù)防不利的心臟重塑的方法，并且可以幫助預(yù)防受損的線粒體生物發(fā)生并因此預(yù)防受損的線粒體生物發(fā)生在各種疾病和病癥中的后果，以及提供可能已經(jīng)發(fā)生的線粒體缺乏的活性療法。
文檔編號A01N43/16GK102480951SQ201080019218
公開日2012年5月30日 申請日期2010年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月17日
發(fā)明者A·S·梅塞爾, A·墨菲, F·維拉利, G·F·希萊納, G·塞巴洛斯, K·山崎, P·R·桃博 申請人:卡迪羅治療公司