專利名稱：二氨基蝶啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗感染藥的二氨基蝶啶衍生物及其組合物。
背景技術(shù)：
過去幾十年中抗生素抗性的快速增長率已經(jīng)升高至嚴重關(guān)切的水平，即目前可利用的抗生素治療選擇迅速無效?？股氐膹V泛使用和細菌耐藥性的快速增長率與可用于它們的治療的已使用幾十年的化學結(jié)構(gòu)形成了鮮明的對比，所以必須研發(fā)新藥以抗擊細菌病原體?？刮⑸飫┩ㄟ^許多已知的機制例如通過抑制細菌細胞壁合成、通過直接對微生物細胞膜起作用以增加胞內(nèi)化合物的通透性和滲濾、通過破壞不同核糖體亞單位的功能以可逆地抑制蛋白合成、通過結(jié)合不同核糖體亞單位和改變蛋白合成、通過影響細菌核酸代謝或通過阻斷必需的葉酸代謝酶而起作用。近年來，研究已經(jīng)顯示許多細菌和真菌中的稱作核開關(guān)的RNA結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)對存活或毒力而言關(guān)鍵的不同基因的表達。典型地，由于定位于一些mRNA 5’-未翻譯區(qū)(5’-UTR)內(nèi)，所以每種已知類型的核開關(guān)成員可以折疊成不同的識別特異性有機代謝物的三維結(jié)構(gòu)受體。當關(guān)聯(lián)代謝物以足夠高的濃度存在于mRNA 轉(zhuǎn)錄過程中時，核開關(guān)受體結(jié)合代謝物并且誘導防止開放讀碼框(ORF)表達的初期mRNA中的結(jié)構(gòu)改變，由此改變基因表達。在無關(guān)聯(lián)代謝物的存在下，核開關(guān)折疊成不干擾ORF表達的結(jié)構(gòu)。已經(jīng)報道了 16種不同類型的核開關(guān)。每種類型的核開關(guān)成員結(jié)合相同的代謝物并且共有高度保守的序列和二級結(jié)構(gòu)。已經(jīng)鑒定了結(jié)合硫胺素焦磷酸鹽(TPP)、黃素單核苷酸(FMN)、甘氨酸、鳥嘌呤3' -5'-環(huán)二鳥苷酸(c-di-GMP)、鉬輔因子、葡萄糖胺-6-磷酸(GlcN6P)、賴氨酸、腺嘌呤和腺苷鈷胺素(AdoCbl)核開關(guān)的核開關(guān)基元。另外， 已經(jīng)鑒定了識別S-腺苷甲硫氨酸(SAM) I、II和III、IV的4種不同的核開關(guān)基元和識別 pre-queosine-1 (PreQl)的2種不同基元。還鑒定了結(jié)合已知核開關(guān)類型的幾種抗代謝物配體，包括結(jié)合TPP核開關(guān)的吡啶硫胺焦磷酸鹽(PTPP)、結(jié)合賴氨酸核開關(guān)的L-氨基乙基半胱氨酸(AEC)和DL-4-噁溶菌素和結(jié)合FMN核開關(guān)的玫瑰黃色素和FMN。核開關(guān)-受體結(jié)合其在接近蛋白質(zhì)復雜性和選擇性界面上的相應配體。這種高度特異性相互作用允許核開關(guān)辨別大部分緊密相關(guān)的配體類似物。例如，來自枯草芽孢桿菌的鳥嘌呤結(jié)合核開關(guān)的受體形成三維結(jié)構(gòu)，使得配體幾乎被完全包膜。鳥嘌呤定位于兩個芳香堿基之間且每個鳥嘌呤的極性官能團與圍繞它的4個另外的核開關(guān)核苷酸形成氫鍵。這種特異性水平使得核開關(guān)能夠辨別大部分緊密相關(guān)的嘌呤類似物。類似地，SAM-結(jié)合核開關(guān)的研究揭示出幾乎 SAM的每個官能團都是結(jié)合配體必需的，使得它能夠辨別高度類似的化合物，例如S-腺苷高半胱氨酸(SAH)和S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，它們的區(qū)別僅在于單一甲基。同樣，TPP核開關(guān)包含一個識別4-氨基-5-羥基甲基-2-甲基嘧啶(HMP)部分的極團的亞結(jié)構(gòu)域和另一個與兩個金屬離子和幾個水分子配位以結(jié)合配體的帶負電荷的焦磷酸鹽部分的亞結(jié)構(gòu)域。 與TPP類似，鳥嘌呤和SAM核開關(guān)、FMN核開關(guān)形成對天然代謝物FMN具有高度特異性的受體結(jié)構(gòu)。通過這種高度特異性的相互作用能夠設(shè)計出用于調(diào)節(jié)特異性基因的小分子。特別關(guān)注的核開關(guān)是TPP核開關(guān)。TPP是細菌、古細菌和真核生物中的必需輔因子。生物體例如細菌、植物和真菌使用TPP-傳感核開關(guān)以控制負責輸入或合成硫胺及其磷?；苌锏幕?。研究已經(jīng)顯示配體與涉及硫胺生物合成的大腸桿菌thiM基因的5’-未翻譯區(qū)結(jié)合使得核開關(guān)結(jié)構(gòu)“關(guān)閉”并且通過隱蔽核糖體結(jié)合位點減少mRNA翻譯。與細菌核開關(guān)類似，真核生物核開關(guān)以類似親和力結(jié)合TPP并且進行相同的構(gòu)象改變。照此，靶向 TPP核開關(guān)的化合物可以用于調(diào)節(jié)或抑制許多細胞過程所必需的硫胺及其磷?；苌锏纳锖铣伞Ｒ虼?，本發(fā)明的目的在于提供用于治療感染的化合物、特別是靶向TPP核開關(guān)的化合物。發(fā)明概述在第一個方面中，本發(fā)明提供了游離、鹽或前體藥物形式的式Q-I的化合物
權(quán)利要求
1.游離、鹽或前體藥物形式的式Q-I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求0的游離、鹽或前體藥物形式的化合物，其中該化合物是式Q-II的化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求0或0的游離、鹽或前體藥物形式的化合物，其中該化合物是式Q-III 的化合物
4.游離、鹽或前體藥物形式的式Q-IV的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求0-0任意項的游離、鹽或前體藥物形式的化合物，其中該化合物選自
6.游離、鹽或前體藥物形式的式V化合物
7.游離、鹽或前體藥物形式的式VI的化合物
8.治療或預防感染的方法，包括對有此需要的個體施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求0-0任 意項的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求0任意項的方法，其中所述的感染是革蘭氏陽性菌或革蘭氏陰性菌感染。
10.根據(jù)權(quán)利要求0或0的方法，其中細菌感染選自粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮 葡萄球菌、草綠色鏈球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、炭疽芽孢桿菌、土拉熱弗朗西絲菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、馬爾他布魯桿菌、大腸埃希氏桿菌、流感嗜血菌、單核細胞增生利斯特菌、腸炎沙門菌亞屬、霍亂弧菌、糞腸球菌、鼠疫桿菌、枯草芽孢桿菌、釀膿鏈球菌和伯氏疏螺旋體。
11.根據(jù)權(quán)利要求0、0或0的方法，其中細菌感染是金黃色葡萄球菌感染。
12.根據(jù)權(quán)利要求0-0任意項的方法，其中化合物選自
13.
14.
15.根據(jù)權(quán)利要求O的任意項的方法，其中所述感染是耐受非核開關(guān)配體的藥物的感染物導致的。
16.根據(jù)權(quán)利要求0-0的任意項的方法，其中感染是耐受一種或多種選自青霉素、萬古霉素、頭孢菌素和甲氧西林的藥物的感染。
17.根據(jù)權(quán)利要求0-0的任意項的方法，其中所述的感染是甲氧西林-抗性金黃色葡萄球菌感染。
18.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求0-0任意項所述的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物和藥學可接受的稀釋劑或載體。
19.如權(quán)利要求0-0任意項所述的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物或根據(jù)權(quán)利要求0的藥物組合物在制備用于治療感染的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求0的用途，其中所述的感染是細菌感染。
21.根據(jù)權(quán)利要求0或0的用途，其中感染是一種或多種如下細菌導致的感染粘膜炎莫拉菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、草綠色鏈球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、炭疽芽孢桿菌、土拉熱弗朗西絲菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌、鮑氏不動桿菌、馬爾他布魯桿菌、 大腸埃希氏桿菌、流感嗜血菌、單核細胞增生利斯特菌、腸炎沙門菌亞屬、霍亂弧菌、糞腸球菌、鼠疫桿菌、枯草芽孢桿菌、釀膿鏈球菌和伯氏疏螺旋體。
22.如權(quán)利要求0-0任意項所述的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物或如權(quán)利要求0中所述的藥物組合物在制備用于治療或預防病癥、疾病或感染的藥物中的用途，所述的病癥、疾病或感染選自炭疽、葡萄球菌燒灼性皮膚綜合征(葡萄球菌感染癥)、萊姆病、肺炎、膿皰病、癤、蜂窩織炎毛囊炎、癤、疔、皮膚燙傷綜合征、膿腫、腦膜炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、中毒性休克綜合征(TSS)、敗血病、急性竇炎、中耳炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩織炎、腦膿腫、土拉菌病、尿道感染、積膿、食物中毒、腹瀉和結(jié)膜炎。
23.治療或預防真菌感染的方法，該方法包括對有此需要的個體施用如權(quán)利要求0-0 任意項所述的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物或如權(quán)利要求0中所述的藥物組合物。
24.治療或預防選自如下的病癥、疾病或感染的方法炭疽、葡萄球菌燒灼性皮膚綜合征(葡萄球菌感染癥)、萊姆病、肺炎、膿皰病、癤、蜂窩織炎毛囊炎、癤、疔、皮膚燙傷綜合征、膿腫、腦膜炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、中毒性休克綜合征(TSS)、敗血病、急性竇炎、中耳炎、 膿毒性關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、心包炎、蜂窩織炎、腦膿腫、土拉菌病、尿道感染、積膿、食物中毒、腹瀉和結(jié)膜炎，該方法包括對有此需要的個體施用如權(quán)利要求0-0任意項所述的游離、藥學可接受的鹽或前體藥物形式的化合物或如權(quán)利要求0中所述的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的二氨基蝶啶衍生物、其組合物和包含它們作為抗感染藥的治療方法。
文檔編號A01N43/58GK102438454SQ201080019427
公開日2012年5月2日 申請日期2010年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月25日
發(fā)明者B·迪克遜, D·奧斯特曼, D·昂德伍德, H·考爾, J·伯曼, J·威爾森, M·納維阿, P·D·G·克伊施, P·維肯斯, U·R·希爾 申請人:佰歐萊利克斯公司