專利名稱：融合的雜環(huán)化合物及其用途的制作方法
融合的雜環(huán)化合物及其用途相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2009年6月12日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/186，584的優(yōu)先權(quán)。此專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容在此通過(guò)引用而并入。
背景技術(shù)：
根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)所收集的數(shù)據(jù)，2008年美國(guó)有超過(guò)1百43萬(wàn)人被診斷患有癌癥。雖然更早的診斷和改善的治療允許了五年存活率的適度增加，自1950年以來(lái)，由于同一時(shí)期中數(shù)種癌癥增加的發(fā)病率，總體死亡率/100，000人僅下降了 5% (SEER Cancer Statistics Review 1975-2004, NCI "55-Year Trends in U. S. Cancer Death Rates，，)。面對(duì)這種持續(xù)的醫(yī)療需求，針對(duì)癌細(xì)胞增殖和存活的機(jī)制進(jìn)行的研究暗示了蛋白激酶的失調(diào)。因此，調(diào)節(jié)或抑制激酶活性的方法(包括使用小分子試劑)代表腫瘤學(xué)藥物開(kāi)發(fā)中有前景的方向。因此，仍需要抑制一種或多種蛋白激酶活性的化合物，因?yàn)榭善谕鼈冊(cè)诎┌Y的治療中是有用的。發(fā)明概述本發(fā)明提供了化合物、包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物來(lái)治療或預(yù)防與異常或失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥特別是涉及 Abl, BCR-Abl, c-kit, PDGFR和Src激酶的異?；罨募膊』虿“Y。此類疾病包括，例如癌癥，如胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸道基質(zhì)瘤或慢性骨髓性白血病。因此，一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，式I是被表示為式II。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀II的化合物。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委煱┌Y的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用式I的化合物。所述癌癥可選自多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、胃腸道基質(zhì)瘤、血液腫瘤、血液惡性疾病、兒童白血病、兒童淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴細(xì)胞起源的淋巴瘤、皮膚起源的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞腫瘤、淋巴腫瘤以及與AIDS相關(guān)的癌癥。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥為胰腺癌或非小細(xì)胞肺癌。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥為胃腸道基質(zhì)瘤或慢性骨髓性白血病。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述癌癥為急性髓細(xì)胞白血病。所述癌癥可以是對(duì)用格列衛(wèi)或伊馬替尼進(jìn)行的治療有抵抗性的，其中治療抗性可以是由于Abl 激酶、BCR-Abl激酶結(jié)構(gòu)域、c-kit激酶、Src激酶或PDGFR激酶中的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)突變。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試者中的癌癥。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀II的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療受試者中的癌癥。
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又一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种萍っ傅幕钚缘姆椒ǎ龇椒òɡ檬絀的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述激酶選自Ab 1，Ab 1 (T3151)，BCR-Ab 1，BRAF，CDK11，CDK5，CDK2， CDK3, CDK7, DDRl，F(xiàn)LTl，F(xiàn)LT3, FLT4, HIPKl，kit, LOK, p38-gamma, PDGFRA, PDGFRB 或 Src， 包括利用式I的化合物。又一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种萍っ傅幕钚缘姆椒?，所述方法包括利用式III的化合物。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述激酶選自:Abl, Abl(T315I)，BCR-Ab 1, BRAF, CDKl 1, CDK5， CDK2, CDK3, CDK7, DDRl，F(xiàn)LTl，F(xiàn)LT3, FLT4, HIPKl，kit, LOK, p38-gamma, PDGFRA, PDGFRB 或 Src，包括利用式III的化合物。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种艫bl激酶，BCR-Abl激酶，c_kit激酶，PDGFRA或 PDGFRB激酶，或者Src激酶的活性的方法，所述方法包括利用式I的化合物。在又一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熓茉囌咧械募膊〉姆椒?，其中疾病病因或進(jìn)展至少部分地是由 Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶的活性所介導(dǎo)的，所述方法包括向受試者施用式I的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委煱┌Y的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用式I的化合物，與藥學(xué)上有效量的其它抗癌試劑相組合。所述其它抗癌試劑可以是伊馬替尼或尼羅替尼。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种艫bl激酶，BCR-Abl激酶，c_kit激酶，PDGFRA或 PDGFRB激酶，或者Src激酶的活性的方法，所述方法包括利用式III的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熓茉囌咧械募膊〉姆椒?，其中疾病病因或進(jìn)展至少部分地是由Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶，或PDGFR激酶的活性介導(dǎo)的，所述方法包括向受試者施用式III的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委煱┌Y的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用式III的化合物，與藥學(xué)上有效量的其它抗癌試劑相組合。所述其它抗癌試劑可以是伊馬替尼或尼羅替尼。另一方面，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘种艶LT3激酶的活性的方法，所述方法包括利用式III 的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委熓茉囌咧械募膊〉姆椒ǎ渲屑膊〔∫蚧蜻M(jìn)展至少部分地是由FLT3激酶的活性介導(dǎo)的，所述方法包括向受試者施用式III的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委煱┌Y的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用式III的化合物，與藥學(xué)上有效量的其它抗癌試劑相組合。


圖IA顯示了化合物2(表A)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖IB顯示了化合物2的激酶選擇性。 圖IC顯示了化合物2與Src激酶結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)，其顯示出ATP-結(jié)合位點(diǎn)。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物本發(fā)明涉及化合物、其中間體及其衍生物，以及含有所述化合物的藥物組合物， 用于治療蛋白激酶相關(guān)的病癥。本發(fā)明的化合物或其組合物可用作激酶c-Abl，c-kit, BCR-Abl，PDGFR及其組合的抑制劑。此外，本發(fā)明的化合物或其組合物可被用于治療癌癥， 例如胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌，胃腸道基質(zhì)瘤或慢性骨髓性白血病。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物或藥物組合物與其它的抗癌試劑相組合而抑制細(xì)胞中蛋白激酶活性的方法，或用于治療、預(yù)防或減輕癌癥的一種或多種癥狀的方法。
一方面，本發(fā)明提供式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)
體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異購(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體；
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.上述權(quán)利要求的化合物，其中RSR3和R4的芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地獨(dú)立地用0H，C1^6-烷基，C1^6-烷氧基，C1^6-烷基-雜環(huán)，C (0) -C1^6-烷基，CO2-Ch6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基，Cp6-烷基-雜環(huán)，C1^6-烷基-芳基，C1^6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次；其中取代基芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，Cp6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基， CV6-烷基-雜環(huán)，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次。
3.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中RSR3和R4的芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地獨(dú)立地用Cp6-烷基，Cp6烷氧基，SO2-雜環(huán)，Cp6-烷基-雜環(huán)，雜環(huán)，CF3或雜芳基取代一次或多次；其中取代基雜環(huán)和雜芳基可任選地進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，Cp6-烷基，Cp6-烷氧基，CV6-烷基-OH或C(O)-Cp6-烷基取代一次或多次。
4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為H，C (0) -C3_6-環(huán)烷基，嘧啶基，C (0) N (H)-哌啶基，C (0)-哌啶基，C (0) -C1^6-烷基， c3_6-環(huán)烷基，吡啶基，苯基，C (0)-苯基，C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基或C (0)-噁唑烷酮；其中R1的嘧啶基，哌啶基，吡啶基和苯基可任選地獨(dú)立地用0H，Cp6-烷基，CV6-烷氧基，C (0) -CV6-烷基，CO2-Ch6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基， CV6-烷基-雜環(huán)，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次；以及其中取代基芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Cp6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3 為 H，C (0) -N (H)-苯基，C (0) -N (H) - (CH2) 2_ 嗎啉基，C (0) -N (H) -C1^6-烷基-嗎啉基或C (O)-N(H)-Cu-烷基-咪唑；其中R3的嗎啉基，咪唑和苯基可任選地獨(dú)立地用0H，CV6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基， CV6-烷基-雜環(huán)，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次；以及其中取代基芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Ch6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4 為 H，C(O)N(H)Ph, N(H)C(O)N(H)Ph, C(O)N(H) -C1^6-烷氧基，C (0)-N(H) _C3_6_ 環(huán)烷基，C(O)N(H) -C1^6-烷基-嗎啉基，C(O)N(H) (CH2)3-嗎啉基，CO2-C1^6-烷基，CO2H, C(O)-N(H)-CV6-烷基-咪唑，N(H) CO2CV6-烷基，NH2, N(H)C(O)Ph, N(H)C(O)N(H)Ph, N(H) C (0) N (H) -CV6-烷基-嗎啉基或 N (H) C (0) Ph ；其中R4的嗎啉基，咪唑和苯基可任選地獨(dú)立地用0H，CV6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基， CV6-烷基-雜環(huán)，C1^6-烷基-芳基，CV6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次；其中取代基芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，CV6-烷基，Ch6-烷氧基，Ch6-烷基-OH或C (0) -CV6-烷基取代一次或多次。
7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4中的至少一個(gè)不是H。
8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C(O)-C3^6-環(huán)烷基，嘧啶基，C(O)N(H)-哌啶基，C(O)-哌啶基，C (0)。-烷基，H, C3_6_環(huán)烷基，吡啶基，Ph-SO2-哌嗪基，C (0) -PhCH2-哌嗪基-CV6-烷基，C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基，Ph-哌嗪基-CV6-烷基，C(0)-噁唑烷酮-Ch6-烷基-嗎啉基，其中嘧啶基任選地獨(dú)立地用Ch6-烷基或哌嗪基取代一次或多次，其中哌嗪基任選地用Ch6-烷基-OH取代；并且其中C (0) -C1^6-烷基-哌嗪基任選地用C (0) C1^6-烷基取代。
9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3為H，C(O)-N(H)-Ph,C(O)-N(H)-CV6-烷基-嗎啉基，C (0) -N (H) -CV6-烷基-嗎啉基或C (0) -N (H) -CV6-烷基-咪唑，其中Ph任選地用CF3, C1^6-烷基-哌嗪基-Cu-烷基或咪唑-CV6-烷基取代一次或多次。
10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為H，C(0)N(H)Ph,N(H)C(0)N(H)Ph, C(0) N(H) CV6-烷氧基，((0)巧01)-(3_6_環(huán)烷基，C (O)N(H)-CV6-烷基-嗎啉基，CO2-Ch6-烷基， CO2H, N (H) CO2-Ch6-烷基，NH2或N (H) C (0) N (H) -(^6-烷基-嗎啉基，其中Wi基團(tuán)任選地獨(dú)立地用CF3, CV6-烷基-哌嗪基-Cu-烷基，咪唑-CV6-烷基，咪唑，四唑，吡唑，哌嗪基， (V6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基，嗎啉基，C1^6-烷基，CV6-烷氧基，C1^6-烷基-咪唑，C1^6-烷基-嗎啉基，CV6-烷基-哌啶基-0H，CV6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基)，咪唑-Ch6-烷基，哌嗪基-Ch6-烷基-OH或0-哌啶基-Ch6-烷基取代一次或多次。
11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1為C(O)-環(huán)丙基，嘧啶基，C(O)N(H)-哌啶基，C(O)-哌啶基，C(O)CH3, H，環(huán)丙基，批啶基，Ph-SO2-哌嗪基，C (0) -PhCH2-哌嗪基-CH2CH 3，C (0) - (CH2) 2_ 哌嗪基，Ph-哌嗪基-CH3或C (0)-噁唑烷酮-(CH2) 3"嗎啉基，其中嘧啶基用CH3和哌嗪基取代且該哌嗪基任選地用 (CH2) 20H取代，并且其中C (0) - (CH2) 2-哌嗪基的哌嗪基任選地用C (0) CH3取代；R2 為 H，CH3, F 或 Cl ；R3 為 H，C(O) -N(H) -Ph, C(O) -N(H)-(CH2)2-嗎啉基，C(O)-N(H)-(CH2)3-嗎啉基或 C (0) -N (H) - (CH2) 3-咪唑，其中Wi用CF3和CH2-哌嗪基-CH2CH3取代或者用CF3咪唑-CH3取代；以及R4 為 H，C (0) N (H) Ph-CF3, N (H) C (0) N (H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C (0) N (H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C(O)N(H) OCH3, C(O)N(H) Ph (CF3)(咪唑-CH3)，C(O)-N(H)-環(huán)丙基，C(O)N(H) (CH2)2-嗎啉基，C(O)N(H) (CH2)3-嗎啉基，(X)2CH2CH3, C(O)N(H) Ph-咪唑，C(O) N(H)Ph-四唑，C(O)N(H)Ph- 口比唑，C(O)N(H)Ph (CF3)(哌嗪基)，CO2H, C(O)N(H)Ph-CH2-哌嗪基-CH2CH3, C(O) -N(H) Ph-嗎啉基，C(0)-N(H)Ph_t-丁基，-C (O)N(H) Ph (OCH2CH3)(嗎啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3)(嗎啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3) 2，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 咪唑，C (0) N(H) (CH2)2-嗎啉基，N(H)C02-t-丁基，NH2,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌啶基-OH) ,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), N(H)C(0)N(H)Ph(CF3)(咪唑-CH3), N(H)C(0)N(H)-(CH2)2_ 嗎啉基， N (H) C (0) N (H) - (CH2) 3_ 嗎啉基，N (H) C (0) Ph (CF3)(哌嗪基-(CH2) 20H)或 N (H) C (0) Ph (CF3) (0-哌啶基-CH3)。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中式I由式II表示
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R1 為 C(0)-C3_6-環(huán)烷基； R2和R3為H;以及R4為C(O)N(H)Ph,其中Wi基團(tuán)任選地獨(dú)立地用0H，C1^6-烷基，CV6-烷氧基， C (O)-CV6-烷基，CO2-CV6-烷基，芳基，雜芳基，雜環(huán)，SO2-雜環(huán)，SO2-芳基，SO2-雜芳基， CV6-烷基-雜環(huán)，Cu-烷基-芳基，C1^6-烷基-雜芳基，CF3或鹵素取代一次或多次，其中取代基芳基，雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)可任選地進(jìn)一步獨(dú)立地用0H，C1^6-烷基，C1+烷氧基，C1+烷基-OH或C(O)-Cp6-烷基取代一次或多次。
14.權(quán)利要求12-13中任一項(xiàng)的化合物，其中 R1 為 C(0)-C3_6-環(huán)烷基；Q^C(H)；R2和R3為H;以及R4為C (O)N(H) W1，其中W1基團(tuán)任選地獨(dú)立地用CF3, C1^6-烷基-哌嗪基或咪唑取代一次或多次；其中取代基哌嗪基或咪唑任選地獨(dú)立地用CV6-烷基取代一次或多次。
15.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)的化合物，其中Wi任選地獨(dú)立地用CF3，哌嗪基，C^6-燒基-哌嗪基，Cp6-烷基-哌嗪基-CV6-烷基，CH2CH3,咪唑或咪唑-CV6-烷基取代一次或多次。
16.式III的化合物
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R12 為 H，CH3, F 或 Cl ；R13 為 H，C (0) -N(H) -Ph，C (0) -N(H) - (CH2) 2-嗎啉基，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 嗎啉基或 C (0) -N (H) - (CH2) 3-咪唑，其中Ph用CF3和CH2-哌嗪基-CH2CH3取代或者用CF3和咪唑-CH3 取代；以及R14 為 H, C(O)N(H) Ph-CF3, N(H)C(O)N(H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), C(O)N(H) Ph (CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3)，C (0) N (H) OCH3, C (0) N (H) Ph (CF3)(咪唑-CH3)，C (0) -N (H)-環(huán)丙基，C (0) N(H) (CH2) 2-嗎啉基，C (0) N(H) (CH2) 3_ 嗎啉基，CO2CH2CH3, C (0) N (H) Ph-咪唑，C (0) N(H)Ph-四唑，C(O)N(H)Ph- 口比唑，C(O)N(H)Ph (CF3)(哌嗪基)，CO2H, C(O)N(H)Ph-CH2-哌嗪基-CH2CH3, C(O) -N(H) Ph-嗎啉基，C(0)-N(H)Ph_t-丁基，-C (O)N(H) Ph (OCH2CH3)(嗎啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3)(嗎啉基)，C (0) N(H) Ph (OCH3) 2，C (0) -N(H) - (CH2) 3_ 咪唑，C (0) N(H) (CH2)2-嗎啉基，N(H)C02-t-丁基，NH2,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌啶基-OH) ,N(H)C(0)Ph(CF3) (CH2-哌嗪基-CH2CH3), N(H)C(0)N(H)Ph(CF3)(咪唑-CH3), N(H)C(0)N(H)-(CH2)2_ 嗎啉基， N (H) C (0) N (H) - (CH2) 3_ 嗎啉基，N (H) C (0) Ph (CF3)(哌嗪基-(CH2) 20H)或 N (H) C (0) Ph (CF3) (0-哌啶基-CH3)。
18.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中式I的化合物選自表A中所列出的化合物。
19.治療癌癥的方法，包括向有需要的受試者施用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，前列腺癌，惡性黑色素瘤，非黑色素瘤皮膚癌，胃腸道基質(zhì)瘤，血液腫瘤，血液惡性疾病，兒童白血病，兒童淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，霍奇金病，淋巴細(xì)胞起源的淋巴瘤，皮膚起源的淋巴瘤，急性白血病，慢性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，漿細(xì)胞腫瘤，淋巴腫瘤和與AIDS相關(guān)的癌癥。
21.上述權(quán)利要求19-20中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥為胰腺癌或非小細(xì)胞肺癌。
22.上述權(quán)利要求19-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥為胃腸道基質(zhì)瘤或慢性骨髓性白血病。
23.上述權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)的方法，其中所述癌癥為對(duì)于用格列衛(wèi)或伊馬替尼治療有抗性的。
24.上述權(quán)利要求19-23中任一項(xiàng)的方法，其中治療抗性是由于Abl激酶，BCR-Abl激酶結(jié)構(gòu)域，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶中的一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)突變。
25.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，其中所述藥物用于治療受試者中的癌癥。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤，慢性骨髓性白血病，胰腺癌，非小細(xì)胞肺癌，肺癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，前列腺癌，惡性黑色素瘤，非黑色素瘤皮膚癌，胃腸道基質(zhì)瘤，血液腫瘤，血液惡性疾病，兒童白血病，兒童淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤，霍奇金病，淋巴細(xì)胞起源的淋巴瘤，皮膚起源的淋巴瘤，急性白血病，慢性白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性髓細(xì)胞白血病，慢性髓細(xì)胞白血病，漿細(xì)胞腫瘤，淋巴腫瘤以及與AIDS相關(guān)的癌癥。
27.上述權(quán)利要求25-26中任一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥為胰腺癌或非小細(xì)胞肺癌。
28.上述權(quán)利要求25-27中任一項(xiàng)的用途，其中所述癌癥為胃腸道基質(zhì)瘤或慢性骨髓性白血病。
29.抑制激酶活性的方法，包括利用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
30.抑制激酶活性的方法，其中所述激酶選自Ab1，Ab 1 (T3151)，BCR-Ab 1，BRAF，⑶K11， CDK5，CDK2,CDK3,CDK7，DDRl，F(xiàn)LTl，F(xiàn)LT3，F(xiàn)LT4，HIPKl,kit,LOK,p38-gamma,PDGFRA,PDGFRB 或Src，所述方法包括利用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
31.抑制Abl激酶，BCR-Abl激酶，c-kit激酶，PDGFRA或PDGFRB激酶或者Src激酶的活性的方法，包括利用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
32.治療受試者中的疾病的方法，其中所述疾病病因或進(jìn)展至少部分地是由Abl激酶， BCR-Abl激酶，c-kit激酶，Src激酶或PDGFR激酶的活性介導(dǎo)的，所述方法包括向受試者施用權(quán)利要求1的化合物。
33.治療癌癥的方法，包括向有需要的受試者施用權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物， 其與藥學(xué)上有效量的其它抗癌試劑相組合。
34.權(quán)利要求33的方法，其中另一種抗癌試劑為伊馬替尼或尼羅替尼。
35.權(quán)利要求33-34中任一項(xiàng)的方法，其中另一種抗癌試劑為伊馬替尼。
36.權(quán)利要求33-35中任一項(xiàng)的方法，其中另一種抗癌試劑為尼羅替尼。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及治療性有機(jī)化合物；包含有效量的治療性有機(jī)化合物的組合物；以及用于治療和預(yù)防疾病的方法，所述方法包括向有需要的受試者施用有效量的治療性有機(jī)化合物。
文檔編號(hào)A01N43/78GK102480966SQ201080031345
公開(kāi)日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者E·衛(wèi)斯伯格, H·G·周, J·W·常, J·張, N·格雷, T·申, W·周 申請(qǐng)人:達(dá)娜-法勃腫瘤研究所公司