專利名稱：治療雄激素受體陽性癌癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明通常涉及癌癥治療并且更加特別地涉及用于治療包含雄激素受體陽性癌細(xì)胞的方法。相關(guān)技術(shù)說明前列腺癌(PCa)是最常見的腫瘤疾病并且是男性中癌癥相關(guān)死亡的第二大主要原因，僅在美國每年就會有30，000以上的男性死于此病。PCa腫瘤主要由前列腺腔上皮細(xì)胞組成。前列腺腔上皮細(xì)胞的分化部分由前列腺特異性標(biāo)記物的雄激素受體(AR)驅(qū)動的表達(dá)來控制。AR通過何種機制來控制細(xì)胞的存活尚不清楚。除了前列腺癌之外，AR也涉及其他癌癥的病因?qū)W，包括乳腺癌。AR屬于類固醇受體家族并且充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子而起作用。在缺乏配體的情況下，這個家族的成員是不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)存在于結(jié)合至熱激蛋白質(zhì)90(Hsp90)上的細(xì)胞質(zhì)中。在一種類固醇(如雄激素)結(jié)合至AR的配體結(jié)合域(LBD) 時，AR從Hsp90中游離出來并且轉(zhuǎn)移至原子核。原子核內(nèi)雄激素結(jié)合的AR激活在啟動子中具有雄激素應(yīng)答元件(ARE)的基因的轉(zhuǎn)錄(Cato, A. C.等人，1998。Trends Endocrinol Metab 9 150-154) 0 <.除了其作為轉(zhuǎn)錄激活物的功能以外，AR還能夠抑制一些基因的轉(zhuǎn)錄(Claessens 等人，2001。J Steroid Biochem Mol Biol76 :23-30)。雄激素的耗盡引起正常前列腺腔上皮細(xì)胞的死亡，這證實了 AR路徑在它們的存活中起著關(guān)鍵作用。癌性前列腺細(xì)胞繼續(xù)表達(dá)AR并且它們的存活還取決于雄激素的存在， 這使得雄激素剝奪成為晚期PCa患者的治療選擇?？剐奂に刂委?，包括使用抑制劑氟他胺和康士得，一般初期有效，但是很少得到完全治愈。PCa復(fù)發(fā)發(fā)生在這樣治療的大部分患者中，這導(dǎo)致雄激素非依賴性的、化療抵抗性腫瘤預(yù)后很差。因此，對于抗雄激素治療的抵抗是成功治療PCa中的一個主要障礙。在腫瘤進展過程中由PCa獲得的雄激素非依賴性的機制的分析表明AR信號的喪失很少涉及(Balk, S. P. 2002。Urology 60 :132-138 ；討論 138-139)。相反，雄激素非依賴性PCa的典型特征在于由于AR突變體的表達(dá)而提高了 AR活性，AR突變體是配體非依賴性的(組成型活性的)配體或響應(yīng)于非雄激素配體(Chen，Y.，等人2008. Curr Opin Pharmacol 8 :440-448 ;Tilley，等人 1996. Clin Cancer Res 2 :277-285 ;Koivisto，等人 1998 Am JPathol 152 :1-9 ;Marques，等人 2005. Int J Cancer 117 :221-229 ;Bohl，C等人 2005. J Biol Chem 280 :37747-37754 ；Hara, Τ.，等人 2003. Cancer Res63 :149-153)。最近顯示，不像正常的前列腺干細(xì)胞，前列腺“腫瘤始發(fā)細(xì)胞”或“癌癥干細(xì)胞”， 一個次要的細(xì)胞群被認(rèn)為是自我更新腫瘤細(xì)胞的主源，表達(dá)功能性AR(Vander Griend等人，2008。Cancer Res 68:9703-97111)。這個次要的細(xì)胞群，與已經(jīng)進展到去勢抵抗階段的PCa腫瘤中觀察到的AR活性維持一起，表明AR對于雄激素依賴和非依賴性PCa以及其他AR陽性癌癥類型來說都是一種有希望的潛在治療靶點。例如，乳腺上皮細(xì)胞，在很多方面，與前列腺細(xì)胞相似。由于PC細(xì)胞的存活取決于雄激素刺激的活性AR，乳腺上皮細(xì)胞類似地取決于相關(guān)雌激素(ER)和孕酮受體(PR)。在乳腺癌(BC)中ER和冊的作用以及它們作為一種治療方法的功能調(diào)節(jié)這些年來已經(jīng)成為研究焦點。但是，AR在正常乳房細(xì)胞中以低水平表達(dá)并且大多數(shù)BC中表達(dá)水平不同，包括50%的“三負(fù)”(ER-，PR-，Her2-)BC，對此還沒有可用的靶向治療方法。盡管已經(jīng)在幾個研究中論述了雄激素對于乳腺上皮細(xì)胞的作用，AR在BC中所起的作用仍然不清楚，(Birrell等人，(1995) J Steroid Biochem Mol Biol 52,459-467 ;Bresttes等人 Q008)Bull Cancer 95，495-502 ;Di Monaco等人(1995) Anticancer Resl5，2581-2584)。因此，目前的治療方式對于AR陽性癌癥在很大程度上是無效的，并且對于新的用于治療AR陽性癌細(xì)胞(包括但不限于PCa和乳腺癌)的方法存在著迫切需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于抑制AR陽性癌細(xì)胞在個體中的生長的方法。該方法包括向診斷為或懷疑患有AR陽性癌癥的個體給予一種包含能夠抑制AR陽性癌細(xì)胞生長或殺死 AR陽性癌細(xì)胞的化合物的組合物。AR陽性細(xì)胞可以是任何AR陽性癌細(xì)胞。在不同的實施方案中，AR陽性癌細(xì)胞為乳腺癌、前列腺癌、肝細(xì)胞癌細(xì)胞、甲狀腺癌細(xì)胞、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、 或星形細(xì)胞瘤。適合用于本發(fā)明中的化合物的結(jié)構(gòu)在圖7、8、9、10、11中進行了描繪。在圖7、 8、9、10、11中描繪的化合物的具體實例分別被指定為c5、c6、ell、c52和c85。這些化合物中的每一個都從購自Chembridge化學(xué)公司(加利福尼亞，圣地亞哥)的DiverSet化學(xué)文庫的篩選而被鑒定，并且每個化合物都有一個公眾可得的Chembridge識別號(ID)， 這可用來鑒定具體的化合物結(jié)構(gòu)。在不同的實施方案中，c5(Chembridge ID 6099112)、 c6(Chembridge ID 5652306)> cl1(Chembridge ID 6005978)> c52 (Chembridge ID 5582367)和c85 (Chembridge ID 6028717)可被用于本發(fā)明的方法中。在一個實施方案中，本發(fā)明的方法包括向診斷為或懷疑患有AR陽性癌癥的個體給予包含選自指定為c5、c6、ell, c52和c85的化合物的一種化合物以及它們的組合的組合物。在一個實施方案中，施用于個體的組合物包括c52。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于鑒定一個個體是否是用包含能夠抑制AR陽性癌細(xì)胞生長或殺死AR陽性癌細(xì)胞的化合物的組合物治療的候選者的方法。該方法包括從該個體獲得一個生物樣品并且測定該樣品是否包括雄激素受體陽性癌細(xì)胞，其中確定該生物樣品包含雄激素受體陽性癌細(xì)胞指示該個體是該治療的候選者，并且其中確定生物樣品不包含雄激素受體陽性癌細(xì)胞指示該個體不是該治療的候選者。附圖簡要說明圖IA提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示了 ARDLBD在無血清培養(yǎng)基(SFM)中是轉(zhuǎn)錄活性的。在SFM中用AR依賴性報道分子構(gòu)建體pARE-Luc和野生型(wt) AR、ARDLBD或陰性對照(空載體)表達(dá)構(gòu)建體轉(zhuǎn)染HeLa細(xì)胞。轉(zhuǎn)染后M小時測量了熒光素酶活性。圖IB提供了照片表示，顯示了 ARDLBD具有恒定的細(xì)胞核定位。如(A)中在SFM中轉(zhuǎn)染的HeLa細(xì)胞未加處理或者用InM的雙氫睪酮(DHT)處理M小時，之后用抗AR抗體進行免疫熒光染色。C-E.用異位ARDLBD取代CWR22R細(xì)胞中的內(nèi)源AR(通過結(jié)合靶向內(nèi)源AR轉(zhuǎn)錄本的非翻譯區(qū)的shRNA的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)與一個ARDLBD表達(dá)構(gòu)建體)。圖IC提供了結(jié)果的照片表示，這些結(jié)果是通過用或不用轉(zhuǎn)導(dǎo)制備的細(xì)胞溶解產(chǎn)物的蛋白質(zhì)印跡法而獲得的。用抗AR和抗肌動蛋白抗體探針探查印跡。圖ID提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)來自在添加了不同濃度的DHT的SFM中生長的原始和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中進行的AR依賴性報道分子分析(pARE-Luc)。圖 IE提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)從測量常規(guī)含血清培養(yǎng)基中的原始和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞的生長率(細(xì)胞計數(shù))而獲得。在圖ID和圖IE中顯示的分析重復(fù)進行了三次。誤差棒顯示了標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖2A-2D描繪了 AR抑制劑對不同細(xì)胞的毒性的數(shù)據(jù)。圖2A提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)通過分析用不同的化學(xué)品處理7天的指示細(xì)胞的集落形成測定而獲得。圖2B 提供了 EC50 (抑制CWR22R中的AR依賴性報道分子)和IC50 (對CWR22R細(xì)胞的毒性)的圖解比較。圖2C提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示了幾種化合物對于一組不同來源的細(xì)胞系的劑量依賴性毒性。圖2A和C中的誤差棒-試驗中重復(fù)三次之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差；圖2B中-EC50 和IC50的置信區(qū)間。圖3A-3D描繪了顯示AR蛋白水平的下降與選擇的AR抑制劑目標(biāo)物(hits)對PCa 細(xì)胞的毒性有關(guān)的數(shù)據(jù)。圖IA是一張溶解產(chǎn)物的蛋白質(zhì)印跡法的照片表示，這些溶解產(chǎn)物來自用IOmM的指示目標(biāo)物處理36小時的CWR22R細(xì)胞。AR抗體顯示了全長和天然存在于這些細(xì)胞中的AR的DLBD形式。GAPDH抗體被用來控制蛋白質(zhì)負(fù)荷。圖提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示不像親本CWR22R細(xì)胞，在c52 (c52R)存在下選擇的一個克隆對于c52的作用是抵抗的。在CWR22R的c52R克隆中的AR蛋白表達(dá)沒有被c52處理而減少。親本和有或沒有c52處理(10 μ M處理36小時)的c52抵抗的CWR22R細(xì)胞的蛋白質(zhì)印跡法。圖3C 提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)來自在化合物添加之后用亞甲藍(lán)染色4天的細(xì)胞活力分析。誤差棒-試驗中重復(fù)三次之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖3D提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示所選化合物對CWR22R細(xì)胞的細(xì)胞周期分布的作用，細(xì)胞周期分布是通過細(xì)胞DNA含量的碘化丙啶染色而測量的(通過熒光激活的細(xì)胞分選)。分析進行了兩次。誤差棒-兩次測量之間的偏差。圖4A和4B提供了比較兩種不同的靶向AR的shRNA (shAR5和shAR6)和AR突變體 HD1-KRAB-AR122對AR依賴性轉(zhuǎn)錄和AR表達(dá)PCa細(xì)胞的存活的作用的數(shù)據(jù)。圖4提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)從用pARE-Luc和不同量的shRNA或AR突變體HDI-KRAB-ARl22構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的CWR22R細(xì)胞進行報道分子分析而獲得的，如χ軸所顯示。轉(zhuǎn)染混合物中的DNA 總量通過添加shControl載體DNA而保持相等。轉(zhuǎn)染效率通過pCMV_b-gal構(gòu)建體的共轉(zhuǎn)染而標(biāo)準(zhǔn)化。分析重復(fù)進行兩次。圖4B提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)來自用指示構(gòu)建體轉(zhuǎn)染并且被選為嘌呤毒素抵抗的CWR22R細(xì)胞的集落形成測定。分析重復(fù)進行兩次。誤差棒-兩次測量結(jié)果之間的偏差。圖5A和5B提供了顯示AR抑制劑對類固醇受體活性的作用的數(shù)據(jù)。圖5A提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示了 CWR22R細(xì)胞中的ARE-Luc報道分子活性可以被不同的類固醇 (DHT-雙氫睪酮，Dex-地塞米松，Ald-醛固酮)誘導(dǎo)，但是取決于AR表達(dá)。靶向ARWsiRNA 或GAPDH的siRNA (對照)被轉(zhuǎn)染進入在SFM中的CWR22R-ARE_Luc細(xì)胞中。將指示濃度的類固醇添加到轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中并且M小時之后測量了螢光素酶活性。圖4B提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，顯示了目標(biāo)化合物對由DHT、Dex或Ald誘導(dǎo)的MDA-MB-453-MMTV-Luc細(xì)胞中的熒光素酶活性的作用，表示為DMSO對照的％。X軸-目標(biāo)物的濃度，單位μΜ。誤差棒顯示了在試驗中重復(fù)兩次之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖6Α和6Β提供了顯示在雄激素非依賴性PCa的小鼠模型中的所選目標(biāo)物的抗腫瘤活性的數(shù)據(jù)。圖6Α提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)從腹腔注射所列化合物或DMSO載體進入攜帶皮下(s.c)C4-2腫瘤的裸鼠中而獲得。當(dāng)腫瘤的尺寸大約為100mm3時開始給予每日注射六次。每組4-5只小鼠，每只小鼠有兩個腫瘤。分別將星號(*)和井號(#)置于c6和cll組的測量平均值下，根據(jù)ANOVA檢驗它們在統(tǒng)計學(xué)上不同于對照組(> 99% )。 B.將C52 (9mg/kg或18mg/kg)或DMSO載體注射到攜帶皮下CWR22R腫瘤的裸鼠的尾靜脈中。當(dāng)腫瘤的尺寸大約為40mm3時開始給予每日注射五次。每組10只小鼠，每只小鼠有1 個腫瘤。將星號(*)置于測量平均值下，根據(jù)ANOVA檢驗它們在統(tǒng)計學(xué)上不同于對照組(> 99% )。在圖6A和6B兩者中的誤差棒-在一個給定治療組之內(nèi)的腫瘤尺寸之間的標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖7提供了第1類化合物的結(jié)構(gòu)。圖8提供了第3類化合物的結(jié)構(gòu)。圖9提供了第6類化合物的結(jié)構(gòu)。


圖10提供了第M類化合物的結(jié)構(gòu)。
圖11提供了第XX類化合物的結(jié)構(gòu)。
圖12提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對不同的乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞分析由不同濃度的化合物c52、c70和c85引起的細(xì)胞死亡而獲得的。9AA是9-氨基吖啶并且被用作陽性對照。還顯示了蛋白質(zhì)印跡(WB)，顯示了這些化合物對AR(AR)表達(dá)的作用。
圖13提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對不同的乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞分析在不同濃度的化合物c52、c70和c85存在下的細(xì)胞存活而獲得的。
圖14提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對不同的乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞分析在不同濃度的化合物c52、c70和c85存在下的細(xì)胞存活而獲得的。還顯示了蛋白質(zhì)印跡，顯示了這些化合物對AR蛋白表達(dá)的作用。
圖15提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞分析在不同濃度的化合物c52、c70和c85存在下的細(xì)胞存活而獲得的。
圖16提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞分析由不同濃度的化合物c52、c70和c85引起的細(xì)胞死亡而獲得的。
圖17提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過對AR陰性的乳腺癌和前列腺癌分析在不同濃度的化合物c52、c70和c85存在下的細(xì)胞存活而獲得的。
圖18提供了數(shù)據(jù)的圖解表示，這些數(shù)據(jù)是通過分析不同濃度的c5、c85、c6和 c52對多個細(xì)胞系的存活的作用而獲得的，這些細(xì)胞系包括CWR22R、LNCaP, C4-2 (AR陽性前列腺癌AR)、PC3、DU145、PPCI (AR陰性前列腺癌)、MDA-MB-231 (AR陰性乳腺癌)、ACHN、 SK-RC45 (AR陰性腎細(xì)胞癌)、MRC5 (正常二倍體成纖維細(xì)胞)和NKE_hTERT (正常腎上皮成纖維細(xì)胞)。本發(fā)明的說明本發(fā)明提供了一種用于抑制個體中AR陽性癌細(xì)胞生長的方法。這個方法包括向診斷為或懷疑患有AR陽性癌癥的個體給予一種包含能夠抑制AR陽性癌細(xì)胞生長或殺死AR 陽性癌細(xì)胞的化合物的組合物。適合用于本發(fā)明的化合物的一般結(jié)構(gòu)如在圖7、8、9、10、11 中所描繪。在圖7中所描繪的結(jié)構(gòu)在此也被稱為第1類。在圖8中所描繪的結(jié)構(gòu)在此也被稱為第3類。在圖9中所描繪的結(jié)構(gòu)在此也被稱為第6類。在
圖10中所描繪的結(jié)構(gòu)也被稱為第M類。在
圖11中所描繪的結(jié)構(gòu)在此也被稱為第XX類。在圖7、8、9、10、11中所描繪的化合物的具體實例被分別指定為c5、c6、cll、c52和 c85。從購自Chembridge化學(xué)公司(加利福尼亞，圣地亞哥)的DiverSet化學(xué)文庫中存在的34，000個化合物中鑒定出c5、c6、cll、c52和c85適合用于本發(fā)明的方法中。這些化合物中的每一個都與一個公眾可得的Chembridge識別號(ID)相關(guān)，因此每一個結(jié)構(gòu)都可以被相應(yīng)地訪問。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會認(rèn)識到的是，在圖7-11中所描繪的結(jié)構(gòu)各自包括多種化合物，這些化合物通過可能存在于R位置的替代基團而互不相同。例如，對于在圖7中所示的化合物的類別，和&各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基；芳基烷基，其中芳基部分包含5或6個碳并且烷基部分包含1至4個碳(如甲苯基團)；烷基酮基，其中烷基部分包含1至4個碳(如乙酸基)；鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)；或羥基。 R3是氫或羥基。和Rltl各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基；鹵化物(如氟化物、 氯化物、溴化物和碘化物)；或者硝基。&是氧原子或硫原子。對于在圖8中所示的化合物的類別，R12、R13和R14各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基；烷基醚基，其中烷基部分包含1至6個碳(如甲醚或乙醚基)；鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)；氨基；羥基；或者硝基。&是氧原子或硫原子。對于在圖9中所示的化合物的類別，R17和R18各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基；或者烷基醚基，其中烷基部分包含1至4個碳(如甲醚或乙醚)。R19和R2tl各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基；或者鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)。對于在
圖10中所示的化合物的類別，R21(R25)是氫；或者包含1至6個碳的烷基， 其任選地可以被一個或多個羥基或氰基取代。1 22、1^和1 24 0 26、1 27和1 29)各自獨立地是氫； 包含1至6個碳的烷基；烷基酮基，其中烷基部分包含1至4個碳并且任選地可以被一種或多種鹵化物(如乙酸酯基或一個取代或者一個三氟乙酸酯基)；烷氧基，其中烷基部分包含 1至4個碳并且可以任選地，被一種或多種鹵化物取代；鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)；烷基磺酰胺，其中烷基基團包含1至4個碳(如甲基磺酰胺)；或者羥基。R3Q、 R31和R41各自獨立地是氫或是包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物取代。&是包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)取代；或者氨基。I^33和民4各自獨立地是包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)取代；或者烷基環(huán)己基基團，其中烷基部分包含1至4個碳(如甲基環(huán)己基基團)。對于在
圖11中所示的化合物的類別，R35是氫；包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)取代；或鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)。民5和民7各自獨立地是氫；或者包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)取代。民8和民9各自獨立地是氫；包含1至6個碳的烷基，其任選地可以被一種或多種鹵化物(如氟化物、氯化物、溴化物和碘化物)取代；或者羥基。R4tl是氫或者羥基。此處呈現(xiàn)的一些結(jié)構(gòu)在某些位置上沒有描繪氫。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解這些結(jié)構(gòu)包括這種氫取代基。包含在本披露之內(nèi)的化合物的具體實例被指定為c5、c6、c8、ell、cl6、cl7、cl8、 c47、c52、c55、c61、c66 和 c73 (Chembridge 識別號 6443213)。帶有 Chembridge ID 號的具
體結(jié)構(gòu)顯示如下。
權(quán)利要求
1. 一種抑制在被診斷為或懷疑患有AR陽性癌癥的個體中的AR陽性癌細(xì)胞的方法，包括向該個體給予一種包含選自具有以下結(jié)構(gòu)的化合物的組的化合物的組合物 1)其中Ii21或Ii25是氫或者包含1至6個碳的烷基，其任選地被一個或多個羥基或氰基取代，其中民2、R23和I^24或&6、R27或R29各自獨立地是氫、包含1至6個碳的烷基、其中烷基部分包含1至4個碳并且任選地被一種或多種鹵化物取代的烷基酮基、鹵化物、其中烷基基團包含1至4個碳的烷基磺酰胺、羥基、其中烷基部分包含1至4個碳的烷氧基、或者以下基團其中&是任選地被一種或多種鹵化物取代的包含1至6個碳的烷基、或者氨基， 其中R32是任選地被一種或多種鹵化物取代的包含1至6個碳的烷基、或者氨基， 其中I^33是任選地被一種或多種鹵化物取代的包含1至6個碳的烷基、氨基、任選地被一種或多種鹵化物取代的包含1至4個碳的烷基酮基、或者其中烷基部分包含1至4個碳的烷基環(huán)己基基團；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中雄激素受體陽性癌細(xì)胞選自前列腺癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞、肝細(xì)胞癌細(xì)胞、甲狀腺癌細(xì)胞、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、或星形細(xì)胞瘤。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該個體被診斷為或懷疑患有雄激素受體陽性前列腺癌。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中雄激素受體陽性前列腺癌為雄激素非依賴性前列腺癌。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中該個體被診斷為或懷疑患有雄激素受體陽性乳腺癌。
11.一種鑒定一個個體是否為用包含權(quán)利要求1所述的一種化合物的組合物治療的候選者的方法，該方法包括從該個體獲得一種生物樣品并且確定該樣品是否包括雄激素受體陽性癌細(xì)胞，其中確定該生物樣品包含雄激素受體陽性癌細(xì)胞指示該個體是該治療的候選者，并且其中確定生物樣品不包含雄激素受體陽性癌細(xì)胞指示該個體不是該治療的候選者O
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該生物樣品包含雄激素受體陽性前列腺癌細(xì)胞。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中該生物樣品包含雄激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞。
全文摘要
在此提供了一種抑制雄激素受體陽性癌細(xì)胞的方法。該方法使得向診斷為或懷疑患有雄激素受體陽性癌癥的個體給藥成為必需并且向該個體給予一種包含可以抑制雄激素受體陽性癌癥的生長的化合物的組合物。
文檔編號A01N43/38GK102573472SQ201080047487
公開日2012年7月11日 申請日期2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者凱特琳娜·古羅瓦, 納塔莉亞·納里哲瓦 申請人:健康研究公司, 帕納賽拉實驗室公司