專利名稱：Hedgehog通道抑制劑的口服制劑的制作方法
HEDGEHOG通道抑制劑的ロ服制劑相關申請的交叉引用本申請要求2009年11月6日提交的美國臨時專利申請第61/280，628號的權益，該臨時申請以引用的方式整體并入本文。
背景技術：
(Hh)通道的惡性活化在癌癥中起著至關重要的作用(Jiang和Hui, “HedgehogSignaling in Development and Cancer，，Developmental Cell Review (2008) 15 :801-812)。此通道包括兩種細胞膜蛋白Patched(PTC)和Smoothened(SMO)，并且受Hh配體的存在或不存在調(diào)節(jié)。在大多數(shù)成熟細胞中，Hh通道是未活化的。在缺乏配體的情況下，Smo通過Ptc保持為非活化狀態(tài)，并且Gli轉(zhuǎn)錄因子不會進入核中來促進轉(zhuǎn)錄。當存在Hh配體時，其與Ptc結合，以允許Smo引發(fā)調(diào)節(jié)Gli轉(zhuǎn)錄因子并導致Gli易位到核中的信號級聯(lián)放大。這導致促進腫瘤存活和生長的基因進行轉(zhuǎn)錄。由于Smo在Hh通道的惡性活化起著關鍵作用，因此Smo成為掌控范圍廣泛的癌癥的靶標。IPI-926是ー種直接阻斷Smo活性的新型半合成 Hh 通道抑制劑(Tremblay 等人,“Discovery of a Potent and Orally ActiveHedgehog Pathway Antagonist(IPI-926)，，Journal of Medicinal Chemistry(2009) 52
144400-4418)。
權利要求
1.一種藥物制劑，其包含式(I)化合物
2.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中10重量％至60%的所述制劑具有小于250微米的粒度。
3.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中10重量％至30%的所述制劑具有小于250微米的粒度。
4.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中20重量％至90%的所述制劑具有大于或等于250微米的粒度。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，其中30重量％至80%的所述制劑具有大于或等于500微米的粒度。
6.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中40重量％至90%的所述制劑具有大于或等于250微米的粒度。
7.根據(jù)權利要求6所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有大于或等于500微米的粒度。
8.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中10重量％至60%的所述制劑具有小于250微米的粒度；且40重量％至90%的所述制劑具有大于或等于250微米的粒度。
9.根據(jù)權利要求8所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有大于或等于500微米的粒度。
10.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑具有至多約1000微米的粒度。
11.根據(jù)權利要求10所述的制劑，其中20重量％至90%的所述制劑具有250微米至1000微米的粒度。
12.根據(jù)權利要求11所述的制劑，其中30重量％至70%的所述制劑具有500微米至1000微米的粒度。
13.根據(jù)權利要求10所述的制劑，其中40重量％至90%的所述制劑具有250微米至1000微米的粒度。
14.根據(jù)權利要求13所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有500微米至1000微米的粒度。
15.根據(jù)權利要求14所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有500微米至850微米的粒度。
16.根據(jù)權利要求10所述的制劑，其中10重量％至60%的所述制劑具有小于250微米粒度；且40重量％至90%的所述制劑具有250微米至1000微米的粒度。
17.根據(jù)權利要求16所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有500微米至1000微米的粒度。
18.根據(jù)權利要求17所述的制劑，其中40重量％至80%的所述制劑具有500微米至850微米的粒度。
19.一種口服藥物劑量制劑，其包含式(I)化合物
20.根據(jù)權利要求19所述的制劑，其中至少60%的所述制劑的粒子具有大于500微米的粒度。
21.根據(jù)權利要求19所述的制劑，其中至少80%的所述制劑的粒子具有大于500微米的粒度。
22.—種口服藥物劑量制劑，其包含式(I)化合物
23.根據(jù)權利要求22所述的制劑，其中至少40%的所述制劑的粒子具有大于250微米的粒度。
24.根據(jù)權利要求22所述的制劑，其中至少50%的所述制劑的粒子具有大于250微米的粒度。
25.根據(jù)權利要求22所述的制劑，其中至少20%的所述制劑的粒子具有大于500微米的粒度。
26.根據(jù)權利要求22所述的制劑，其中至少50%的所述制劑的粒子具有大于500微米的粒度。
27.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中當所述制劑在37°C下于選自O.IN HCl水溶液和O.IN HCl水溶液/0.5%吐溫的溶出介質(zhì)中攪拌時，最高濃度選自O. 011毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介質(zhì)、O. 033毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介質(zhì)和O. 133毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介質(zhì)，根據(jù)HPLC測定，所述式(I)化合物在90分鐘后的溶出度為至少75%完全溶出。
28.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑在5°C下實際或模擬儲存至少6個月時是穩(wěn)定的。
29.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑在25°C/60%相對濕度下實際或模擬儲存至少3個月時是穩(wěn)定的。
30.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑在40°C/75%相對濕度下實際或模擬儲存至少I個月時是穩(wěn)定的。
31.根據(jù)權利要求I所述的制劑，將單次劑量的所述制劑施用于小獵犬，針對包含30毫克所述式(I)化合物的制劑產(chǎn)生約190-220ng/mL的所述式(I)化合物的平均血漿濃度峰值(Cmax)，針對包含10毫克所述式(I)化合物的制劑產(chǎn)生約60_80ng/mL的所述式(I)化合物的平均血漿濃度峰值(Cmax)。
32.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中將所述制劑對人每日施用產(chǎn)生5000-15，OOOnghr/mL的所述式(I)化合物的平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時間曲線下面積(AUC(Q_24小時))。
33.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑包含5%-50%(w/w)的所述式⑴活性化合物。
34.根據(jù)權利要求33所述的制劑，其中所述制劑包含5%-15%(w/w)的所述式⑴活性化合物。
35.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑包含5-500毫克所述式(I)活性化合物。
36.根據(jù)權利要求35所述的制劑，其中所述制劑包含10毫克或30毫克所述式(I)活性化合物。
37.根據(jù)權利要求33所述的制劑，其中所述制劑包含20%-30%(w/w)的所述式(I)活性化合物。
38.根據(jù)權利要求I或權利要求37所述的制劑，其中所述制劑包含110毫克至130毫克所述式(I)活性化合物。
39.根據(jù)權利要求38所述的制劑，其中所述制劑包含120毫克所述式(I)活性化合物。
40.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述式(I)化合物為鹽酸鹽。
41.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑為固體劑型。
42.根據(jù)權利要求41所述的制劑，其中所述固體劑型為膠囊或片劑。
43.根據(jù)權利要求42所述的制劑，其中所述固體劑型為膠囊。
44.根據(jù)權利要求43所述的制劑，其中所述膠囊為明膠膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊。
45.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑還包含填充劑。
46.根據(jù)權利要求45所述的制劑，其中所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、可壓縮糖、預膠化淀粉、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣和硫酸鈣。
47.根據(jù)權利要求45所述的制劑，其中所述填充劑為微晶纖維素。
48.根據(jù)權利要求I或根據(jù)權利要求45述的制劑，其中所述制劑還包含粘合劑。
49.根據(jù)權利要求48所述的制劑，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、預膠化淀粉、蔗糖和阿拉伯膠。
50.根據(jù)權利要求49所述的制劑，其中所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮。
51.根據(jù)權利要求1、45或48中任一項所述的制劑，其中所述制劑還包含表面活性劑。
52.根據(jù)權利要求51所述的制劑，其中所述表面活性劑選自吐溫80、吐溫20、月桂基硫酸鈉和十二烷基硫酸鈉。
53.根據(jù)權利要求52所述的制劑，其中所述表面活性劑為吐溫80。
54.根據(jù)權利要求1、45、48或51中任一項所述的制劑，其中所述制劑還包含崩解劑。
55.根據(jù)權利要求54所述的制劑，其中所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和淀粉。
56.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑還包含微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷和吐溫80。
57.根據(jù)權利要求56所述的制劑，其中所述制劑還包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
58.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑包含
59.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑包含
60.根據(jù)權利要求I所述的制劑，其中所述制劑包含
61.根據(jù)權利要求I至60中任一項所述的制劑，其中所述制劑通過?；苽洹?br> 62.一種制備藥物制劑的方法，其包括?；?I)化合物或其藥學上可接受的鹽和液體的混合物
63.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述液體包括水。
64.根據(jù)權利要求63所述的方法，其中所述液體為表面活性劑的水溶液。
65.根據(jù)權利要求62、63或64中任一項所述的方法，其中所述液體的重量與所述顆粒的重量的比率大于O. 25。
66.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述方法還包括?；龌旌衔镏械奶畛鋭?。
67.根據(jù)權利要求62所述的方法，其中所述方法還包括?；龌旌衔镏械恼澈蟿?br> 68.根據(jù)權利要求62所述的方法，還包括干燥所述顆粒的步驟。
69.一種治療癌癥的方法，其包括將權利要求I至60中任一項要求保護的藥物制劑經(jīng)口服施用于有需要的患者。
70.根據(jù)權利要求69所述的方法，其中所述還包括施用一種或多種其它癌癥治療劑的步驟。
全文摘要
描述了藥品IPI-926的口服制劑。公開了藥物制劑(例如固體劑型)，其可用于將式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽(例如IPI-926)經(jīng)口服施用于人或動物受試者。所述制劑還可包含例如但不限于一種或多種其它藥學上可接受的填充劑、粘合劑、表面活性劑和崩解劑；以及一種或多種其它治療劑。還公開了制備和使用所述制劑的方法。
文檔編號A01N45/00GK102711479SQ201080061027
公開日2012年10月3日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權日2009年11月6日
發(fā)明者B·卡特, H·謝赫, J·J·李 申請人:無限藥品股份有限公司