專利名稱：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-苯甲酰胺及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗植物病毒作用的含苯并噻唑環(huán)鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物的合成及其制備方法。
背景技術(shù)：
鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物是一類具有良好生物活性的魚尼汀受體類似物， 以魚尼汀受體為母體進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾為新農(nóng)藥的創(chuàng)制開辟了新的領(lǐng)域。目前，已有幾個(gè)商品化的產(chǎn)品出現(xiàn)，如日本農(nóng)藥公司、拜耳公司和杜邦公司發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)廣譜的魚尼汀受體結(jié)構(gòu)的合成殺蟲劑氟蟲酰胺和氯蟲酰胺等。鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物與魚尼汀堿具有相同的作用特性，不僅對害蟲有著優(yōu)異的殺蟲活性，而且對哺乳動物安全。2005 年 Lahm 等(Lahm, G. P. ；Selby, T. P. ；Freudenberger, J. H. ；Stevenson, Τ. Μ. ；Myers, B. J. ；Seburyamo, G. ；Smith, B. K. ；Flexner, L. ；Clark, C. Ε. ；Cordova, D.Insecticidal anthranilic diamides :A new class of potent ryanodine receptor activators[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2005,25(22)，4898-4906.) 以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯胼、取代鄰氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-1Η-吡唑、2，3_二氯吡啶為原料合成一系列新穎的鄰甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，其中部分化合物可以抑制細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放來引發(fā)了魚尼汀受體，對鱗翅目害蟲草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、綠棉鈴蟲(HeliothisVirescens)、小菜蛾(Plutella xylostella)具有很好的殺蟲活性。2006 年，Masanori 等(Masanori, T. ； Hay ami, N. ；Kazuyuki, S. ； Shinsuke, F.； Hideo, K. ；Eiji, K. ；Tateki, N, ；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P]· EP 1700844(Al)，2006.)報(bào)道了一類具有較好的殺蟲活性鄰苯二甲酸雙酰胺衍生物，在500X10_6濃度下大部分化合物對農(nóng)業(yè)和園藝害蟲有較好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, Α. ；Osullivan, Α. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 62886].)報(bào)道了一類鄰位甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，在濃度為400mg/L，化合物對煙蚜、 豆蚜、小菜蛾、煙蚜夜蛾、斜紋夜蛾等致死率在80 %以上。2006 ^Ξ, Richards 等(Richards, Μ. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, Α. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, Μ. ；Tanji, Μ. ；Sircar, J. C. Substituted 2-phenyl-benzimidazole derivativesL :novel compounds that suppress key markers of allergy[J]. Tetrahedron,2007 ^Ξ, Lu, Ding φ (Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-I protease inhibitors incorporating sultoximine functionality[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, 2007，17 (20)，5614-5619.)設(shè)計(jì)合成了一系列含砜亞胺結(jié)構(gòu)的雙酰胺化合物，活性測試表明該類化合物對HIV-I蛋白酶具有較好的抑制作用。活性最好的化合物在ΙΟμΜ對HIV-I蛋白酶的抑制率達(dá)87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl為2. 5ηΜ、抗HIV-I的 IC50 為 408ηΜ。2007 年，Loiseleur 等(Loiseleur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, Α.； Jeanguenat, A；Stoller, Α. ；Hughes, D. J. Preparation of pyrazole derivatives as pesticides [P] · WO 2007093402, 2007 [Chem. Abstr. 2007,147, 55334] ·)報(bào)道了一類含吡唑的雙酰胺類化合物，在濃度為400X 10_6，該化合物對煙芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根蚜蠅(Diabrotica balteata)的致死率都在 80% 以上。2008年，李斌等(李斌，楊文輝.1-取代吡啶基-吡唑酰胺類化合物及其應(yīng)用[P]. CN 101333213, 2008[Chem. Abstr. 2008，150，168341],)報(bào)道了一類吡唑酰胺類化合物，在濃度為10mg/L，化合物對甜菜夜蛾的致死率在90%以上。2008 ^Ξ, David 等(David, C. Α. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D.； Clagg, D.G.Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯蟲酰胺為先導(dǎo)，設(shè)計(jì)合成了一系列的高活性含氟的鄰氨基苯甲酸二胺類殺蟲劑，生物活性測試表明該類化合物對桃蚜和棉蚜的抑制活性較高，其中部分化合物在250X 10-6濃度下為100%。2008 年，Scott, D.A.等(Scott, D. Α. ；Aquila, B. Μ. ；Bebernitz, G. Α. ；Cook, D. J. ；Deegan, Τ. L. ；Hattersley, Μ. Μ. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；Omer, C. Α. ；Ye, Μ.； Zheng, Χ. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J], Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,200818 (17),4794-4797.)以間氨基苯甲酸、取代苯甲酸為原料設(shè)計(jì)合成了含噻唑、吡啶等雜環(huán)的雙酰胺化合物，該了化合物對受體絡(luò)氨酸激酶具有較好的抑制活性，構(gòu)效關(guān)系表明噻唑類衍生物IC50普遍優(yōu)于吡啶類化合物。苯并噻唑類化合物也被發(fā)現(xiàn)具有較好的抗菌活性，自從20世紀(jì)60年代美國貝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)殺菌劑以來，該類化合物的分子設(shè)計(jì)和合成及生物活性研究是農(nóng)藥創(chuàng)制的熱點(diǎn)。2002 El-Gaby 等(El-Gaby, Μ. Α. ；Micky, J. ；Tahol, N. Antimicrobial activity of some novel thiourea, hydrazine， fused pyrimidine and 2- (4-substituted) ani1 ine benzoazole derivatives containing sulfonamide moieties [J], Journal of Chinese Chemical Society, 2002，49，407-414.)以 4-氨基苯磺酰胺和硫代光氣反應(yīng)合成了含苯磺酰胺的異硫氰酸酯，該異硫氰酸酯再與N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺中回流數(shù)小時(shí)，合成了具有殺菌活性的苯并苯并噻唑衍生物，采用生長速率法，對該類化合物進(jìn)行殺菌活性測試，活性測試表明在1.0mg/ml的濃度下，該類化合物對變形桿菌有較高的抑制活性；其中一化合物對金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、 青霉素(Penicillium)有中等的抑制活性；另一化合物對靈桿菌、曲美霉菌的抑制活性較弱。2006年，侯太學(xué)等(侯學(xué)太，王敏，江樹人.苯并噻二唑類和苯并噻唑類化合物的合成及生物活性研究[J].農(nóng)藥，2006,45(12) ,812-817.))報(bào)道了在苯并噻唑?yàn)槟阁w結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，以間氨基苯甲酸為原料，經(jīng)過酯化、閉環(huán)、酰胺化合成了一系列苯并噻唑類化合物，生物活性測試表明在離體條件下，部分化合物在1.0mg/L對黃瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中離體條件下，部分化合物在1. Omg/mL的濃度下對黃瓜灰霉病沒有抑制作用；在活體條件下，對黃瓜灰霉病的抑制率也較高。從背景技術(shù)可知，雙酰胺類化合物如氯蟲酰胺具有較好的殺蟲活性，對哺乳動物安全，苯并噻唑類化合物如苯噻菌胺具有較好的抗菌活性，對水稻紋枯病有優(yōu)異的防效，但含苯并噻唑的吡唑酰胺類得雙酰胺化合物尚無人合成過，而且含苯并噻唑的吡唑酰胺類得雙酰胺化合物用在植物病毒的研究更無人研究過。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類衍生物， 該類化合物既具有雙酰胺結(jié)構(gòu)，也含有苯并噻唑結(jié)構(gòu)，并對該系列化合物進(jìn)行了合成方法和抗煙草花葉病毒病(TMV)及抗黃瓜花病毒病(CMV)的新農(nóng)藥創(chuàng)制和作為抗癌藥物研究。 其結(jié)構(gòu)通式(I)如下
權(quán)利要求
1. N-0-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?_苯基)_苯甲酰胺類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示化合物a :N-(6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺化合物b :N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺(化合物c :N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺( 化合物d:N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-6-甲基苯基)-2，4-二氯苯甲酰胺化合物e甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-3-氯苯甲酰胺化合物f:N-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-3-氯苯甲酰胺化合物g =N- (2- (6-乙氧基苯并M噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-3，4- 二甲氧基苯甲酰胺化合物h :N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)-3，4-二甲氧基苯甲酰胺化合物i :N- (2- (6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺化合物j :N-(2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺化合物k:N-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺化合物1甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-4-氟苯甲酰胺化合物m =N- (2- (6-氟苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-4-氟苯甲酰胺化合物η :N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-4-氟苯甲酰胺化合物ο :N-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺化合物P :N-(6-氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺化合物q:N42-(6_氟苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2，4-二氟苯甲酰胺化合物r氯苯并[d]噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-2-甲基苯甲酰胺
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物在抗植物病毒中的應(yīng)用
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-苯甲酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于通式(I)化合物的制備方法是以取代苯甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經(jīng)過氯化、酰化、環(huán)化和開環(huán)四步反應(yīng)，合成含苯并噻唑環(huán)鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，其合成路線為
全文摘要
本發(fā)明公開了一類具有抗植物病毒作用和抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲?；?-苯基)-苯甲酰胺類化合物及其制備方法，其化合物結(jié)構(gòu)由下列通式(I)表示。本發(fā)明介紹了以取代苯甲酸、取代鄰氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亞砜和醋酸酐為原料，經(jīng)過氯化、?；?、環(huán)化和開環(huán)四步反應(yīng)，合成了含取代苯甲酸的苯并噻唑環(huán)鄰苯甲酰氨基苯甲酰胺類化合物，該類化合物具有抗植物病毒活性和抗癌活性。
文檔編號A01N43/78GK102391207SQ20111021020
公開日2012年3月28日 申請日期2011年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月26日
發(fā)明者丁曉燕, 何勇, 李海暢, 楊松, 熊壯, 祁慧雪, 范會濤, 薛偉, 鄭玉國, 陳前進(jìn), 韓菲菲, 魏學(xué) 申請人:貴州大學(xué)