專利名稱：腺嘌呤核苷酸類似物聚合共軛物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及腺嘌呤核苷酸類似物聚合共軛物。特別是，腺嘌呤核苷酸多臂聚乙二醇共軛物及其使用。
背景技術：
很多核苷類似物的結構類似于天然核苷，已經(jīng)表現(xiàn)出有效的治療效果。據(jù)報道，許多腺嘌呤核苷酸類似物有細胞毒素，會誘導細胞死亡。這些核苷類似物已被證明是有效的抗癌劑。例如，豐加霉素及其類似物是潛在抗癌劑，已經(jīng)證實它在體外和體內均具有治療活性。已知豐加霉素還能抑制RNA (核糖核酸)加工、RNA自我裂解和VEGF (血管內皮生長因子)分泌。據(jù)報道，以豐加霉素為基礎的治療在臨床前研究中表現(xiàn)出不良的胃腸道副作用。由于豐加霉素嚴重的毒性及其產(chǎn)生的不良副作用(如局部壞死)，涉及豐加霉素治療的臨床試驗已經(jīng)停止。多年來，已經(jīng)提出了幾種給哺乳動物施用生物有效材料的方法。許多藥劑作為水溶性鹽，可以很容易地包含在藥物配方中。所需藥劑會出現(xiàn)下列問題，或者是不溶于水溶液，或者在充分發(fā)揮治療活性之前在體內迅速降解或消失。腺嘌呤核苷酸類似物，一般都有水中溶解度問題和在體內滯留時間過短的問題。因此，給本領域技術人員提供具有生物活性的腺嘌呤核苷酸類似物的替代和/或改進的輸藥技術是非常有利的。

發(fā)明內容
為了改進以腺嘌呤核苷酸類似物為基礎的治療技術，本發(fā)明提出腺嘌呤核苷酸類似物的輸藥系統(tǒng)。本發(fā)明其中一個方面提出了通式為(I)或(Ia)的化合物，其通式如下
權利要求
1.一種含腺嘌呤核苷酸的化合物，其通式(I)如下
2.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于化合物(I)中所含的腺嘌呤核苷酸數(shù)為 1-64。
3.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于R的總平均分子量為2，000-100，000道爾頓。
4.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于R包括聚亞烷基氧化物。
5.根據(jù)權利要求I所述的化合物，選自
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于Z為H,
7.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于(ql)和(q2)均為O ;Z獨立地選自H，
8.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于(ql)和(q2)均為I;Z獨立地選自
9.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于 Y1 為 O ; Ji為碳； Rbl，獨立地選自羥基，或-CH2-ORcl ； Rb2,獨立地選自氫或ORe2 ； Rb3,獨立地選自氫,或ORc3 ； Rb4,獨立地選自氫，氰基或-C ( = O) NH2 ； Rb5 為氫，胺，或-NH-NH2 ； Rb6為氫，F(xiàn),或Cl ; Rcl，Rc2，和Re3，獨立地選自氫，酰基，一磷酸，二磷酸，或三磷酸。
10.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于 Rbl，為-CH2-ORel，其中Rel為氫，一磷酸，二磷酸，或三磷酸； Rb2與Rb3，均為羥基； Rb4，獨立地選自氰基，或-C ( = O) NH2 ;且 Rb5和Rb6均為氫。
11.根據(jù)權利要求I所述的化合物，其特征在于 Y1 為 O ; Ji為N ;Rbl為-CH2-ORel,其中，Rcl為氫,一磷酸,二磷酸,或三磷酸； Rb2，獨立地選自氫或羥基； Rb3，獨立地選自氫，羥基或F ； Rb5為氫；且 Rb6為氫，F(xiàn),或Cl。
12.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于D包括
13.根據(jù)權利要求1-12所述的化合物，其特征在于=R1獨立地選自H，CV6烷基，C3_6支鏈烷基，或C3_6環(huán)烷基；且R2獨立地選自C^6烷基，C3_6支鏈烷基或C3_6環(huán)烷基。
14.根據(jù)權利要求1-12所述的化合物，其特征在于=R1為氫，且R2為異丁基，或R1和R2均為甲基。
15.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于(η)為28-341的整數(shù)，使得R的總平均分子量為5，000-60, 000道爾頓。
16.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于(η)為114-239的整數(shù)，使得R的總平均分子量為20，000-42, 000道爾頓。
17.根據(jù)權利要求5所述的化合物，該化合物選自
18.根據(jù)權利要求17所述的化合物，該化合物包括
19.根據(jù)權利要求17所述的化合物，該化合物選自
20.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其特征在于
21.菡鈽貧浬姻斜1駕練昆矣 蓉，窈矣 蓉擇皿“
22.—種權利要求I所述的化合物(I)的制備方法，其特征在于該方法包括， (a)使一當量的腺嘌呤核苷酸與一或多當量的含有可用羧酸基團或活化羧酸基團的雙功能間隔基在一定條件下反應，有效形成具有一個可用胺基的腺嘌呤核苷酸間隔酰胺中間體； (b)使一或多當量的步驟(a)所得的中間體的聚合臂末端與一當量的活化的聚合物在一定條件下反應，有效形成化合物(I)
23.一種使用權利要求I所述的化合物治療癌癥，抑制腫瘤細胞生長或增殖，治療病毒感染，治療動物體內VEGF的表達異常的疾病或病癥的方法，其特征包括給動物施用有效數(shù)量的權利要求I所述的化合物或其藥物鹽。
24.根據(jù)權利要求23所述的方法，其特征在于通過動物血流施用藥物。
25.一種將腺嘌呤核苷酸酸類似物輸送給哺乳動物的方法，該方法包括 (a)形成一種腺嘌呤核苷酸酸類似物的聚合共軛物；且 (b)給該哺乳動物施用有效數(shù)量的權利要求I所述的化合物。
26.一種提高豐加霉素在哺乳動物體內治療效果的方法，包括施用有效數(shù)量的權利要求I所述的化合物，其特征在于豐加霉素附著到每聚合臂末端況為氫，R2為異丁基；且10分鐘內，血液中釋放的豐加霉素的T1/2為10% -80%。
全文摘要
本發(fā)明涉及腺嘌呤核苷酸類似物聚合共軛物。特別是，腺嘌呤核苷酸多臂聚乙二醇共軛物及其使用。本發(fā)明更具體地提出了豐加霉素聚合共軛物及其衍生物。此外，本發(fā)明還提出了一種腺嘌呤核苷酸類似物聚合共軛物的制備方法，以及用于治療癌癥，抑制腫瘤細胞的生長或增殖，治療病毒感染，治療與VEGF(血管內皮生長因子)異常表達相關的疾病或狀態(tài)的方法。豐加霉素的大多數(shù)聚合共軛物在PBS中是穩(wěn)定的，但在體內釋放豐加霉素抑制癌細胞的生長。
文檔編號A01N43/04GK102869254SQ201180019123
公開日2013年1月9日 申請日期2011年4月15日 優(yōu)先權日2010年4月16日
發(fā)明者趙洪, 夏靜 申請人:安龍制藥公司