專利名稱：非平衡增效型醛類抗微生物劑的制作方法
非平衡增效型醛類抗微生物劑
背景技術：
自1990年11月20日美國專利USA Patent 4，971，999公布以來，鄰苯二醛(OPA)成為一種值得注意的高水平化學消毒劑。從此，它被廣泛接受成為一種內窺鏡和可重復使用的金屬手術器械消毒用的有效器械消毒化學品。目前全世界都有現(xiàn)成的0.3%或者
0.5% w/w緩沖水溶液銷售。它用在全封閉的清洗-消毒機上占有優(yōu)勢，有幾種型號這樣的機器在市場上有售。OPA在市場上與基于同樣供內窺鏡消毒用的戊二醛或者過乙酸的化學殺菌劑形成競爭。關于在處理過程中要殺死(或者永久滅活)的微生物的有效范圍、化學有害因素、對于金屬和外科塑料制品的腐蝕性、作為包裝產品的化學穩(wěn)定性，以及最重要的使用成本，每一種化學類型的配方都有不同的特性。在這些可供選擇的化學殺菌劑中，過乙酸盡管腐蝕性最強、毒性最強、最貴，但它具有更廣的抗菌譜。OPA盡管在蒸氣濃度低時是沒有氣味的，但毒性還是相當大，它具有很廣的抗菌譜，但嚴重受制于殺孢子的活性差。戊二醛在使用中的問題是當用作一種雙組分堿活化溶液時具有強烈的、特殊的刺激氣味。美國專利N0.4，748，279所涵蓋的使用得更廣泛的戊二醛配方含有與乙二醇和非離子表面活性劑復合在一起的戊二醛。它散發(fā)出較少的氣味，抗菌譜更廣。像0ΡΑ，它具有非常廣的抗菌譜，是這組化學品中最經濟和適應性最強的。當用于封閉式的處理設備和采取所推薦的用法時，每組化學品沒有操作上的危害性。

OPA僅微溶于水，現(xiàn)生產出來用作化學消毒劑，包含一種市售的簡單水溶液，它含有0.3或0.5% w/w的活性物質。該溶液被緩沖至PH7-8，其中的OPA是最有效的抗微生物齊U，在15-30°C下可以保持化學穩(wěn)定性達數(shù)月之久。Johnson&Johnson公司的市售產品CIDEX的0.5 % OPA的一般抗微生物特性在Alfa M J等的文章中進行了深入的探討:“鄰苯二醛作為高水平內窺鏡消毒劑的醫(yī)院評估，，(In hospital evaluation oforthophthaldehyde as a high level disinfectant forendoscopes).J.HospitalInfection(1994)26,15-26。像其他的二醛類一樣，OPA在水中形成幾種水合物的平衡混合物，其性質受到PH值的強烈影響。Zhu P C等詳盡地描述了 OPA水溶液的化學(”親脂二醛(OPA)和兩性1，3_鄰苯二醇中的溶劑或基體介導的分子開關以及OPA消毒機理”，< 當代有機化學 >，2005,1155-1166)(Solvent or Matrix mediated Molecular Switchesin Lipophilic dialdehyde (OPA) and the Ampholytic 1,3-phthaladiol and OPADisinfectionMachanism.Current Organic Chemistry, 2005,1155-1166)。根據(jù)濃度、溫度和pH值的不同，羰基上的水合物接著解析形成OPA和1，3-鄰苯二醇的平衡混合物。該機理被闡述為OPA的0.3和0.5% w/w的稀水溶液的抗微生物局限性，抗微生物的作用是親脂的還是兩性的則取決于在限定PH值范圍內的平衡混合物。稀的(0.5% ) OPA水溶液的一項重要特性是其對于醫(yī)用洗滌劑中通常所存在的表面活性劑類型的敏感性。當與大多數(shù)類型的表面活性劑混合時，稀的(0.5% )OPA水溶液與1，3_鄰苯二醇平衡混合物的存在受到嚴重的影響，這是因為OPA分子(及其水性衍生物)被攝取到膠團中去的緣故。這限制了 OPA(及其衍生物)的可用性和與微生物潛在活性表面組分的反應性，當稀的OPA用于清洗器械消毒劑時，器械暴露在OPA之前預清洗洗滌劑去除不充分是在實際操作中經常遇到的一個嚴重問題。包裝的稀OPA在操作上的其他嚴重缺點是它對存儲環(huán)境的敏感性以及作為一種現(xiàn)成產品對于使用者的成本問題。最近的研究已經清楚地證實改進的OPA配方能夠克服這些后面的缺點，同時又能提供更廣的抗微生物譜，這對于內窺鏡和金屬手術器械的自動清洗和消毒是十分必要的需求。解決將OPA用作化學消毒劑時所遇到的大部分問題是R Kffhiteley等最近的國際專利申請公開文本WO 2008/116271A的基礎，該公開文本詳細描述了一些組合物，它們含有至少一種一元醛或二醛(包括0ΡΑ)、至少一種二元醇或多元醇或者它們的衍生物、一種非離子型第一表面活性劑、一種濁點范圍為30-50°C的第二表面活性劑，其中第二表面活性劑為四價化合物。眾所周知，醛可以與醇反應生成縮醛。就1，2_ 二醇和1，3-二醇而論，它們與醛反應時基本上會生成環(huán)狀縮醛，環(huán)狀縮醛會比非環(huán)狀縮醛更穩(wěn)定。由于這是一個平衡過程，當醇的摩爾數(shù)大量過剩時，有利于生成縮醛，而當有大摩爾量的水存在時，平衡將有利于游離醛的生成(見圖1)。當沒有酸存在時，該平衡過程會受到抑制。就諸如OPA那樣的二醛而論，在酸催化條件下可以建立一組更復雜的平衡關系，導致形成游離醛、單縮醛和縮酮衍生物的平衡混合物。該混合物也有可能含有半縮醛。前面已經描述了從醛基消毒劑溶液中生成縮醛，這已經被用作一個控制戊二醛基消毒劑氣味的手段。例如 ，澳大利亞專利N0.562017描述了抗微生物組合物，其中戊二醛與諸如聚乙二醇、二甘醇或者三甘醇之類多元醇反應形成氣味減淡的抗微生物組合物。根據(jù)澳大利亞專利AU 562017給出的資料，含有縮醛的組合物配方的活性與戊二醛本身類似。但是應該注意到，在澳大利亞專利AU 562017中描述的配方的pH值低于7，因此，推測所描述的產品是以平衡混合物形式存在的。已經描述了 OPA縮醛的應用，雖然是作為一種獲得游離OPA水溶液的方法，例如，美國專利N0.5，872，153描述了一種制備OPA-戊二醛消毒組合物的方法，其中包括將OPA縮醛加入到戊二醛的水溶液中，將混合物在減壓下蒸餾，去除從縮醛中釋放出來的醇。由于最終的抗微生物混合物是游離OPA與戊二醛的混合物，所以沒有資料能暗示任何抗微生物功效可以歸因于OPA縮醛。


圖1為醛與醇反應生成縮醛的示意圖。圖2圖示了 OPA與丙二醇反應生成單縮醛和縮酮的反應。圖3為從實施例1所獲得的高效液相色譜(HPLC)圖形。圖4為從實施例2所獲得的高效液相色譜(HPLC)圖形。圖5為從實施例3所獲得的高效液相色譜(HPLC)圖形。

發(fā)明內容
根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，本發(fā)明提供了一種高水平的消毒劑或者滅菌劑，它是基于二醛與該二醛的單縮醛和縮酮非平衡混合物的一種增效混合物。根據(jù)本發(fā)明的第二個方面，本發(fā)明提供了一種制備OPA與OPA單縮醛和縮酮衍生物的增效摻和物的方法，這些衍生物對于抗諸如土分枝桿菌那樣的分枝桿菌屬特別有效。基于OPA的消毒劑溶液在市場上有售，用于對柔性內窺鏡之類熱敏感醫(yī)療器械的高水平消毒和/或滅菌。為了能歸類到高水平的消毒劑，大多數(shù)管理機構，例如美國食品藥品管理局(FDA)和澳大利亞治療用品管理局(TGA)，要求其溶液能實現(xiàn)對于一組微生物最低限度減少6個數(shù)量級，這組微生物包括細菌、分枝桿菌、一批病毒、真菌和形成孢子的需氧及厭氧細菌，包括綠膿桿菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及土分枝桿菌之類分枝桿菌的細菌種類。對于消毒劑的測試是測試活性成分的最低有效濃度(MEC)。實現(xiàn)所要求的6個數(shù)量級的減少所需的時間被推薦用作消毒劑與待消毒的器械相接觸的最短時間。對于高水平的消毒劑而言，最具挑戰(zhàn)的生物通常是分枝桿菌屬，因為這些微生物外面包著一層蠟似的外衣，這使得細菌對于化學消毒劑不那么敏感。一種有市售的消毒劑Cidex OPA(Johnson and Johnson公司出品)的MEC為0.3%0ΡΑ，最短高水平消毒時間為20°C下人工消毒10分鐘，當用于自動內窺鏡處理機時為25°C下5分鐘。假定一件特定的器械在一天中需要使用數(shù)次，假定每次使用之前需要所述范圍的高水平消毒，顯然，在盡可能短的時間內完成安全可靠的消毒是絕對必要的。顯然，任何溶液能在較低的溫度下完成所需的消毒也占有明顯的市場優(yōu)勢，因為這樣避免了一定要加熱并且要將消毒劑維持在一個設定的溫度下。發(fā)明者們已經發(fā)現(xiàn)了包含醛`、多元醇以及醛與多元醇的相應單縮醛和縮酮反應產物的消毒劑水溶液，它與沒有縮醛類的消毒劑溶液相比，抗分枝桿菌屬的效力有著顯著的提聞。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，該醒是一種芳族醒，在一個特別優(yōu)選的實施方案中，該醛是一種芳族二醛。最優(yōu)選的是該醛為鄰苯二醛(OPA)。消毒溶液的最終醛含量范圍為 0.2% w/v 至 5% w/vo該多元醇可選自下面的非限制性列表，包含乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，
2-丁二醇、I，3- 丁二醇、I，4- 丁二醇、I，2-環(huán)丙二醇、I，2-環(huán)己二醇。在一個優(yōu)選的實施方案中，該多元醇應為1，2_ 二醇或者1，3_ 二醇，在一個高度優(yōu)選的實施方案中，該多元醇應為1，2-二醇。最優(yōu)選的是1，2-丙二醇(以下稱之為丙二醇，或者PG)。在最終的消毒劑溶液中的醛與多元醇的摩爾比以2-20為宜，更優(yōu)選的為10-20。消毒劑溶液最好還含有表面活性劑。這些表面活性劑可以是非離子型、陰離子型、陽離子型或兩性離子型。如申請人的待批申請W02008116271所披露的，表面活性劑優(yōu)選非尚子型的。在一個優(yōu)選的實施方案中，醛與微量的酸一起溶解在過量的多元醇中，緩慢加熱該混合物使其形成一個包含該醛、該多元醇及由該醛與該多元醇獲得的縮醛的混合物。然后將該混合物加入到含有緩沖鹽類、表面活性劑以及其他可任選成分(例如防腐劑、消泡齊U、著色劑等)的水溶液中去。消毒劑溶液的pH值最好維持在7.00至10.00之間，或者，更優(yōu)選地，7，00至8，00
之間。PH值由一種或者多種緩沖劑來控制，緩沖劑選自但不限于:磷酸、磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、硼酸、四硼酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉。業(yè)內有經驗的人士會認識到其他鹽類同樣適用。在一個更加優(yōu)選的實施例中，將醛溶解在多元醇中，用酸(例如磷酸)來處理該溶液，并將該溶液加熱至30-50°C。然后將所得到的含縮醛衍生物及少量游離醛混合物的溶液加入含有水、游離醛、緩沖鹽類和表面活性劑的溶液中去。該溶液還可以含有其他可選成分，諸如著色劑、消泡劑、防腐劑和螯合劑。還可以將第二種抗微生物劑摻入該配方中去。第二種抗微生物劑不受限制的例子包括諸如三氯生、鄰苯基苯酚等苯酚衍生物，諸如氯芐烷銨(潔爾滅)、聚六亞甲基雙胍(PHMB)等季銨鹽抗微生物劑。實施例1將46.0克丙二醇置于燒杯中，加熱至30_40°C，攪拌下加入5.75克0ΡΑ。在該溫度下攪拌該混合物直至所有的OPA都溶解。然后將溶液冷卻至室溫并靜置過夜。酸催化劑是由存在于丙二醇中的微量乙酸所提供的。同時，準備11.34克磷酸氫二鈉和0.96克磷酸二氫鈉在918.77克去離子水中的溶液。往該溶液中加入21.56克 Neodol 91-6和7.19克Pluronic PE 6200，將混合物攪拌至均勻。然后加入OPA在丙二醇中的溶液。分析所獲得的溶液，顯示OPA濃度為0.307%w/v。再加入另外3.35克0ΡΑ，將混合物攪拌至溶解。用滴定法分析之，顯示OPA濃度為
0.575% w/v0最終產物的pH值為7.80。實施例2將5.75 克 OPA 加入到 21.56 克 Neodol 91-6 和 7.19 克 Pluronic PE6200 的混合物中。室溫下將該混合物攪拌至OPA完全溶解(3小時)。同時，準備好11.34克磷酸氫二鈉、0.96克磷酸二氫鈉和46.0克丙二醇在918.77克去離子水中的溶液。往該溶液中加入表面活性劑-OPA的溶液。將混合物攪拌至均勻。分析所得到的溶液，顯示OPA濃度為0.575% w/v。最終產物的pH值為7.82。用滴定法檢定時發(fā)現(xiàn)兩個實施例的消毒劑樣品具有相同的OPA濃度。但是，當用氣液色譜法(GLC)檢定時，觀察到OPA濃度的明顯差異(見表I)。表1-批次分析的比較
權利要求
1.一種消毒劑溶液，包含: a.一種醛； b.一種多元醇； c.由所述醛與所述多元醇反應所生成的一種或多種縮醛衍生物； d.一種或多種表面活性劑，它們選自普通級別的陰離子、陽離子或者非離子表面活性劑； e.一種或多種pH緩沖劑，它們選自由磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、四硼酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、磷酸、硼酸和檸檬酸組成的一組PH緩沖劑。
2.如權利要求1所述的消毒劑溶液，其中所述醛是一種二醛。
3.如權利要求2所述的消毒劑溶液，其中所述二醛是一種芳族二醛。
4.如權利要求3所述的消毒劑溶液，其中所述二醛是鄰苯二醛。
5.如權利要求1-4的任意一項所述的消毒劑溶液，其中所述多元醇是一種二醇。
6.如權利要求5所述的消毒劑溶液，其中所述二醇是1，2_二醇。
7.如權利要求5所述的消毒劑溶液，其中所述二醇是1，3_二醇。
8.如權利要求1所述的消毒劑溶液，其中所述多元醇選自由乙二醇、丙二醇、丁二醇和環(huán)己二醇組成的一組多元醇。
9.如權利要求1所述的消毒劑溶液，其中所述多元醇選自由丙二醇、丁二醇和環(huán)己二醇組成的一組多元醇。
10.如權利要求5-7的任意一項所述的消毒劑溶液，其中所述縮醛是由所述醛與所述二醇的酸催化反應所生成的。
11.如權利要求5-7的任意一項所述的消毒劑溶液，其中所述單縮醛和縮酮均由所述二醛與所述二醇的酸催化反應所生成。
12.如權利要求11所述的消毒劑溶液，其中所述溶液的pH值保持在pH7.0與pH 10.0之間。
13.如權利要求11所述的消毒劑溶液，其中所述游離醛與縮醛衍生物的比例保持在非平衡比例上。
14.如前述權利要求任意一項所述的消毒劑溶液，其中，在pH3條件下用滴定法所得到的醛測定值大于中性條件下用氣-液色譜法所得到的醛測定值。
15.如權利要求12所述的消毒劑溶液，它比無縮醛衍生物的消毒劑溶液證明有更高數(shù)量級的分枝桿菌減少作用。
16.如權利要求12所述的消毒劑溶液，它比一種消毒劑溶液證明有更高數(shù)量級的分枝桿菌減少作用，那種消毒劑溶液在PH 3條件下用滴定法所得到的醛測定值等于中性條件下用氣-液色譜法所得到的醛測定值。
17.如前述權利要求任意一項所述的消毒劑溶液，它含有一種或者多種可任選的成分，它們選自由著色劑、消泡劑、防腐劑、第二種抗微生物劑和螯合劑組成的一組成分。
18.權利要求1-17任意一項所述消毒劑的制備方法，其特征在于，使所述醛與所述多元醇反應后再加入剩下的成分。
19.權利要求1-18任意一項所述消毒劑的制備方法，其特征在于，向所述醛與所述多元醇的混合物中加入酸。
20.如權利要求18所述的方法，其中所述醛與所述多元醇之間反應進行的程度通過調整多元醇與醛的摩爾比至2-20之間來控制。
21.如權利要求20所述的方法，其中調整多元醇與醛的摩爾比至2-5之間。
22.權利要求1-17任意一項所述消毒劑的制備方法，其特征在于，向所述醛的水溶液中加入所述多元醇與所述醛的酸性溶液。
23.對熱敏感醫(yī)療器械進行消毒和/或滅菌的方法， 該方法包含用權利要求1-17任意一項所述的消毒劑溶液處理所述的醫(yī)療器械。
全文摘要
一種消毒劑溶液，它包含醛；多元醇；由所述醛與所述多元醇反應生成的一種或多種縮醛衍生物；選自普通類別的陽離子、陰離子或非離子表面活性劑的一種或多種表面活性劑；選自磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、四硼酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、磷酸、硼酸和檸檬酸的一種或多種pH緩沖劑。本發(fā)明還涉及制造該消毒劑溶液的方法，以及對于熱敏性醫(yī)療裝置進行消毒和/或滅菌的方法，包含用本發(fā)明的消毒劑溶液來處理醫(yī)療設備。
文檔編號A01N25/30GK103079600SQ201180028484
公開日2013年5月1日 申請日期2011年4月27日 優(yōu)先權日2010年4月27日
發(fā)明者T·O·格拉斯貝, G·D·普羅伯特, G·S·懷特利, R·K·懷特利 申請人:懷特利集團控股有限公司