專利名稱:新吡咯烷衍生的β3腎上腺素能受體激動劑的制作方法
新吡咯烷衍生的P 3腎上腺素能受體激動劑
背景技術:
下尿路的功能是儲存和定期釋放尿。這需要涉及多種傳入和傳出神經通路的儲存和排尿反射的編配,其導致中樞和外圍神經效應器機制的調整,以及由此產生的自主神經系統(tǒng)以及軀體運動通路的交感神經和副交感神經組件的協(xié)同調節(jié)。這些近端地調節(jié)膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括約肌橫紋肌的收縮狀態(tài)。^腎上腺素能受體(PAR)在各種物種的逼尿肌平滑肌中存在,所述物種包括人、大鼠、豚鼠、兔子、雪貂、狗、貓、豬和非人靈長類。然而,藥理學研究表明在介導離體逼尿肌的松弛的受體亞型中有顯著物種差異;PlAR在貓和豚鼠中占主導地位、P2AR在兔子中占主導地位并且P3AR在狗、大鼠、雪貂、豬、獼猴和人逼尿肌中起作用或占主導地位。已經通過多種技術檢驗3 AR亞型在人和大鼠逼尿肌中的表達,并且使用原位雜交和/或逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)證實P3AR的存在。來自經歷根治性膀胱切除術患者的膀胱組織中的P1AR、P2AR和P3AR mRNAs的實時定量PCR分析顯示占優(yōu)勢的P 3AR mRNA(97%,比較P IAR mRNA的1.5%和P 2AR mRNA的1.4%)。此夕卜,^ 3AR mRNA表達在對照和梗阻的人膀胱中是等同的。這些數(shù)據(jù)表明膀胱出口梗阻不導致P 3AR的下調,或P 3AR-介導的逼尿肌松弛的改變。還已經在來自判斷具有正常膀胱功能的患者和來自患有逼尿肌反射減退或反射亢進的患者的膀胱切除術或腸膀胱成形術過程中獲得的膀胱條中比較P 3AR反應性。觀察到P3AR激動劑介導的松弛的程度或效能方面沒有差異,與P3AR激活是正常和發(fā)病狀態(tài)中使逼尿肌松弛的有效途徑的觀念一致。支持P 3AR在尿液儲存中的重要作用的功能性證據(jù)出自體內研究。在向大鼠靜脈內給藥后,嚙齒目動物選擇性P3AR激動劑CL316243降低膀胱壓カ并且在膀胱測壓(cystomeric)研究中增加膀胱容量,導致排尿間隔延長而不增加剩余尿液體積。膀胱過度活動癥的特征在于尿急癥狀,其具有或不具有急迫性尿失禁,通常與頻率和夜尿癥有夫。據(jù)估計在美國和歐洲中OAB的患病率在18歲以上的女性和男性中已經為16%至17%。最通常將膀胱過度活動癥歸類為自發(fā)性的,但也能繼發(fā)于神經疾病狀態(tài)、膀胱出口梗阻和其它病因。從病理生理學角度出發(fā),膀胱過度活動癥癥狀復雜,特別當與尿失禁有關時是逼尿肌過度活動癥的提示。具有或不具有尿失禁的尿急已經顯示出不利地影響社會和醫(yī)療福利并且代表年度直接和間接醫(yī)療保健支出的沉重負擔。重要地,目前對尿急的醫(yī)學治療(具有或不具有失禁)不是最理想的,因為許多患者對目前的治療未顯示出適當反應,和/或不能耐受目前的治療(例如,與抗膽堿能治療有關的ロ干)。因此,亟需以單ー療法或結合可利用療法的形式有效治療尿頻、尿急和尿失禁的新的、耐受良好的療法。期望松弛膀胱平滑肌的藥劑例如3 3AR激動劑對治療這類泌尿病癥有效。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新的式I化合物或其藥物可接受的鹽:
權利要求
1.式Ia化合物或其藥物可接受的鹽,或其立體異構體,或其立體異構體的藥物可接受的鹽:
2.如權利要求1所述的化合物,其中m為0,n為0、1、2或3且p為0并且其中R3的每次出現(xiàn)均獨立地選自: (1)鹵素,(2)-0H, (3)氧代, (4)-CO2H, (5)被I至3個選自鹵素、羥基和Z的基團任選取代的甲基, (6)被I至3個選自鹵素、羥基和Z的基團任選取代的こ基,以及 (7)被1-3個獨立地選自羥基、鹵素、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、こ基和-CO2H的基團任選取代的Z。
3.如權利要求2所述的化合物,其中Z選自苯基、噁唑基、吡啶基、ニ氫吡啶基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、哌啶基、嘧啶基、ニ氫嘧啶基、四氫嘧啶基、吡嗪基、ニ氫吡嗪基、噠嗪基、ニ氫噠嗪基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-噁ニ唑基、I, 3,4-噁ニ唑基、I, 2,5-噁ニ唑基、
4.如權利要求1所述的化合物,其具有式(Ib)或其藥物可接受的鹽:
5.如權利要求4所述的化合物,其中 n 為 0、1、2 或 3 ; q為I ; X選自: (1)鍵, (2)被I至2個鹵素原子任選取代的亞甲基,以及 (3)被I至3個鹵素原子任選取代的亞こ基; V為-NH-且W為羰基; 或V為羰基且W為-NH-; 或V為羰基且W為
6.如權利要求5所述的化合物,其中V為-NH-, W為羰基,以及 X選自: (1)鍵, (2)亞甲基,以及 (3)亞こ基。
7.如權利要求5所述的化合物,其中V為羰基, W為-NH-,以及 X選自: (1)鍵, (2)亞甲基,以及 (3)亞こ基。
8.如權利要求5所述的化合物,其中 V為羰基, W選自
9.如權利要求4所述的化合物,其中 n 為 0、1、2 或 3 ; q為O ; X不存在; V為羰基, W為
10.如權利要求9所述的化合物,其中 W為
11.化合物,其選自: (4/ )tV-[5-{((2& 5め-5-
吡咯烷-2-基)甲基)吡啶-2-基]_5,6- ニ氫-AH-環(huán)戊ニ烯并[J] [I, 3]噻唑-4-甲酰胺; #-[5-({(2^, 57 )-5-[(/ )-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)吡啶-2-基]-4-氧代-4,6,7,8-四氫吡咯并[1,2- a]嘧啶-6-甲酰胺; #-[5-({(2^, 57 )-5-[(/ )-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)吡啶-2-基]-2- (6-氧代噠嗪-1 (6功-基)こ酰胺; #-[5-({(2^, 57 )-5-[(/ )-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)吡啶-2-基]-2- (5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)こ酰胺; (め-苯基-((27 ,5幻-5-{[6-({4-[ト(2,2,2-三氟こ基)-LY-四唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)吡啶-3-基]甲基}吡咯烷-2-基)甲醇; (め-苯基[(2/ ,5S) -5- [ (6- {[ {IR, bS, &s) -6-(LY-四唑-ト基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3基]羰基}吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-基]甲醇; (め-苯基[(27 ,55) -5- [ (6- {[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-基]甲醇; 8- {[5- ({(2^, 57 ) -5- [ 0 )-羥基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)吡啶-2-基]羰基} -2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-1-酮; 0 )-{(27 ,5^)-5-[(6-{[6-(1-甲基-XH-四唑-5-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]擬基}卩比唳-3-基)甲基]卩比咯燒~2~基)(苯基)甲醇; {R)~{{2R, 55)-5-[(6-{[6 -(2,2,2-三氟こ基)-LY-四唑-5-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]羰基}吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-基)(苯基)甲醇; 0 )-{(27 ,55)-5-[(6-{[6-(1,3,4_ 噁ニ唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]羰基}吡啶-3-基)甲基]吡咯烷-2-基)(苯基)甲醇; {R)~{{2R, 5^)-5-[(6-{[6-(5-こ基-1,3,4-噁ニ唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]擬基}卩比唳-3-基)甲基]卩比咯燒~2~基)(苯基)甲醇; (め-苯基{(27 , 55)-5-[(6-{[6-(5-吡嗪-2-基-1,3,4-噁ニ唑-2-基)-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]擬基}卩比唳-3-基)甲基]卩比咯燒~2~基)甲醇;以及 (め-苯基[(2/ ,5幻-5-({6-[(4-{[2-(2,2,2-三氟こ基)-姐-四唑-5-基]甲基}哌嗪-1-基)羰基]吡啶-3-基}甲基)吡咯烷-2-基]甲醇; 或其藥物可接受的鹽。
12.藥物組合物,其包含權利要求1所述的化合物和藥物可接受的載體。
13.如權利要求12所述的藥物組合物,其還包含抗毒蕈堿劑。
14.治療或預防由P3-腎上腺素能受體的激活介導的疾病或病癥的方法,其中所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1所述的化合物。
15.治療或預防由P3-腎上腺素能受體的激活介導的疾病或病癥的方法,其中所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權利要求1所述的化合物和抗毒蕈堿劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物、其藥物組合物以及使用其治療或預防由β3-腎上腺素能受體的激活介導的疾病的方法 (I)。
文檔編號A01N43/36GK103140134SQ201180036045
公開日2013年6月5日 申請日期2011年7月18日 優(yōu)先權日2010年7月23日
發(fā)明者G.J.莫里洛, H.R.溫德特, S.D.埃蒙森 申請人:默沙東公司