專利名稱：包含茚蟲威的局部外用給藥制劑的制作方法
包含茚蟲威的局部外用給藥制劑本申請(qǐng)是2007年08月30日提交的發(fā)明名稱為“包含茚蟲威的局部外用給藥制齊U”的第200780036764. 4號(hào)中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)串請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2006年9月I日遞交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第60/841846號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其全文通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
動(dòng)物通常易于被外寄生蟲(例如，蠅和虱類)侵襲且易于被內(nèi)寄生蟲(例如，絲蟲和腸道蛔蟲)感染。馴養(yǎng)動(dòng)物，例如貓和狗常被一種或多種以下外寄生蟲侵襲貓和犬 蚤(貓?jiān)?Ctenocephalides felis)、犬蚤(Ctenocephalides canis)等)、蝶類(扇頭蝶(Rhipicephalus spp.)、硬蝶(Ixodes spp.)、革蝶(Dermacentor spp.)、花蝶(Amblyomaspp.)等)和螨類(螺形螨(Demodex spp.)、擠螨(Sarcoptes scabei.)、耳螨(Otodectescynotis.)等)。跳蚤是一個(gè)特別的問題，因?yàn)樗鼈儾粌H損害動(dòng)物或人類的健康，還造成嚴(yán)重的心理壓力。此外，跳蚤還是動(dòng)物(包括人類)的病原體(例如，犬絳蟲(Dipylidium caninum))的載體(vector)。類似地，蜱類同樣不利于動(dòng)物或人類的生理和心理健康。然而，與蜱類相關(guān)的最嚴(yán)重的問題是它們是導(dǎo)致人和動(dòng)物兩者的病原體的傳病媒介。由蜱類導(dǎo)致的主要疾病包括疏螺旋體病(由伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)導(dǎo)致的萊姆病(Lyme disease))、巴貝氏蟲病(或由焦蟲(Babesia sp.)導(dǎo)致的焦蟲病)和立克次體病(也稱作落基山斑疹熱(Rocky Mountain spotted fever))。蝶類還釋放導(dǎo)致宿主發(fā)炎或麻痹的毒素。有時(shí)這些毒素對(duì)宿主是致命的。此外，螨類特別難以對(duì)付，因?yàn)閷?duì)這些寄生蟲起作用的活性物質(zhì)很少，而且需要頻繁的治療。同樣，家畜(farm animal)也易于被寄生蟲侵襲。例如，?？杀欢喾N寄生蟲侵襲。在家畜中最為常見的寄生蟲為牛蜱屬(Boophilus)的蜱，特別是微小牛蜱(B.microplus，牛蝶)、消色牛蝶(B. decoloratus)和具環(huán)牛蝶(B. anulatus)。蝶類，例如微小牛蝶，特別難以控制，因?yàn)樗鼈儣⒂诜拍良倚蟮哪翀?chǎng)中。其他重要的牛寄生蟲包括導(dǎo)致蠅蛆病的蜆，例如人類膚蜆(Dermatobia hominis,在巴西被稱為“Berne”)和螺旋蜆(Cochlyomiahominivorax,即螺旋蜆幼蟲(screwworm)),其幼蟲寄生于宿主動(dòng)物的組織。此外，絲光綠蜆(Lucilia sericata,即叉葉綠蜆(greenbottle))、蛆癥銅綠蜆(Lucilia cuprina,在澳大利亞、新西蘭和南非，這種蒼蠅導(dǎo)致的疾病通常被稱為麗皮膚蠅疽病(blowfly strike))是羊蠅蛆病的重要病因。成蟲階段構(gòu)成寄生蟲的昆蟲包括角蠅(Haematobia irritans)；風(fēng)類，例如狐顎風(fēng)(Linognathus vituli)等；和螨類，例如擠螨和綿羊癢螨(Psoroptesovis)。上述列表并非完全的，并且本領(lǐng)域公知其他外寄生蟲也對(duì)動(dòng)物和人類有害。這些包括例如遷徙性雙翅目幼蟲，例如皮蜆(Hypoderma spp.)和羊狂蜆(Oestrus ovis)。人們?cè)噲D使用包含多種殺蟲劑的除蚤頸圈控制家養(yǎng)動(dòng)物(domestic animal)的外寄生蟲。然而，外寄生蟲仍出現(xiàn)在動(dòng)物的周邊區(qū)域，例如在寵物主人的寓所中。除非在動(dòng)物的環(huán)境中持久地覆蓋殺蟲物質(zhì)，否則難以根治動(dòng)物環(huán)境中的外寄生蟲，而在這種情況下存在毒性和再次侵襲的問題。因此，本領(lǐng)域需要持久而有效地根治家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲的試劑以降低抗外寄生蟲劑的周期和費(fèi)用，其中此類試劑必須易于貯存和應(yīng)用，并沒對(duì)家養(yǎng)動(dòng)物及其周邊環(huán)境沒有顯著的毒性風(fēng)險(xiǎn)。美國專利第5，462，938號(hào)公開了新型殺節(jié)肢動(dòng)物組合物和涉及具有抗家庭害蟲、葉面害蟲、以及農(nóng)業(yè)和非農(nóng)業(yè)土壤(soil-inhabiting)害蟲的活性的卩惡二嗪基羧酰替苯胺(carboxanilide)的方法。該文獻(xiàn)中公開的化合物7_氯_2，5_ 二氫_2_[[(甲氧基羰基)-[4_(三氟甲氧基)苯基]氨基]羰基]茚并[l，2-e][l，3，4]噁二嗪-4a(3H)_甲酸(S)-甲基酯；常用名茚蟲威，或DPX-KN128已經(jīng)被EPA登記為“低危險(xiǎn)性”殺蟲劑(化學(xué)品編號(hào) 067710 ;CAS 號(hào) 173584-44-6 ;美國 EPA PCO 67710 (S-異構(gòu)體))。BritishJournal of Pharmacology (2001) 132，587-595; doi : 10. 1038/s j. bjp. 0703853 在標(biāo)題為“Indoxacarb, an Oxadinzine Insecticide, Blocks Insect Neuronal Sodium Channels，， 一文中公開了關(guān)于卻蟲威在美洲大蠊(Periplaneta Americana)中作為神經(jīng)元鈉通道抑制劑的作用模式的研究。Research Disclosure, 1997年5月第39786號(hào)在標(biāo)題為“Mixturesof Arthropodicides and Fungicides”一文中公開了在施用于土壤或空氣的殺蟲劑制劑中組合使用茚蟲威與其他殺節(jié)肢動(dòng)物劑以保護(hù)植物免受節(jié)肢動(dòng)物的侵害。美國專利第6，395，765B1號(hào)涉及通過向家養(yǎng)動(dòng)物的身體的局部區(qū)域的外用施用從而治療并保護(hù)家養(yǎng)動(dòng)物免受寄生性害蟲侵害的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供了組合物和方法，所述組合物和方法用于控制家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲，包括根治家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲，減少家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲數(shù)量和/或預(yù)防家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲侵襲。所述方法包括將對(duì)外寄生蟲有效量的外用制劑外用施用到家養(yǎng)動(dòng)物的一個(gè)或多個(gè)局部區(qū)域，其中所述局部區(qū)域的累計(jì)表面積小于或等于所述家養(yǎng)動(dòng)物的總表面積的10%，所述外用制劑包含茚蟲威和獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體。本組合物也可任選地包括其他殺蟲劑。 在優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供了控制家養(yǎng)動(dòng)物中的外寄生蟲的侵襲的組合物和方法，其包括將對(duì)外寄生蟲有效量的局部外用制劑施用到家養(yǎng)動(dòng)物的一個(gè)或多個(gè)局部區(qū)域，其中所述局部區(qū)域的表面積小于或等于所述家養(yǎng)動(dòng)物總表面積的10%，所述外用制劑包含獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑中的茚蟲威并任選地還包含結(jié)晶抑制劑。本文公開了在此類制劑中優(yōu)選的溶劑、結(jié)晶抑制劑、施用模式和劑量。
具體實(shí)施例方式本申請(qǐng)人將本公開中所有引用的文獻(xiàn)的全文都明確地并入本文。此外，作為范圍、優(yōu)選的范圍或上限優(yōu)選值和下限優(yōu)選值的列表而給出的量、濃度或其他數(shù)值或參數(shù)應(yīng)被理解為明確地公開了由任意范圍上限或優(yōu)選值和任意范圍下限或優(yōu)選值中的任意一對(duì)形成的所有范圍，而無論所述范圍是否被單獨(dú)公開。除非另有標(biāo)明，否則本文敘述數(shù)值范圍時(shí)，所述范圍應(yīng)包括其端點(diǎn)，以及范圍內(nèi)所有的整數(shù)和分?jǐn)?shù)。在定義范圍時(shí)，本發(fā)明的范圍不受所述特定數(shù)值的限制。本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)使用特定類型的茚蟲威制劑能夠有效地控制家養(yǎng)動(dòng)物的外寄生蟲侵襲施用到小于或等于家養(yǎng)動(dòng)物總表面積10%的局部區(qū)域的外用制劑。在難以通過口服或注射治療所有動(dòng)物或花費(fèi)時(shí)間過多的情況下，該制劑和方法對(duì)于動(dòng)物特別有利。因此，本發(fā)明提供了可用于控制外寄生蟲的外用制劑，其包含茚蟲威和獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑。本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)某些茚蟲威局部外用制劑具有出人意料的功效和持久性。定義提供以下與本申請(qǐng)人的公開相關(guān)的定義。本文所用的術(shù)語“控制家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲”包括根治家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲，減少家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲數(shù)量，和/或預(yù)防家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲侵襲。本文所用術(shù)語“家養(yǎng)動(dòng)物”包括作為伴侶動(dòng)物、寵物、役用動(dòng)物或用于提供食品、毛皮、皮革、毛或其他動(dòng)物產(chǎn)品而被人類飼養(yǎng)的任何動(dòng)物；或發(fā)現(xiàn)與人類相關(guān)，因此需要控制此類動(dòng)物的外寄生蟲的動(dòng)物。本發(fā)明對(duì)于以下常見家養(yǎng)動(dòng)物特別有用，包括牛、馬、驢、豬、駱馬它、鳥、狗、貓、鹿、綿羊或山羊。本文所用術(shù)語“外寄生蟲”包括生活在動(dòng)物體外、處于任意生命階段(包括卵、幼蟲或成蟲形式)的寄生蟲。家養(yǎng)動(dòng)物上常見的成問題的外寄生蟲包括，例如蚤類、虱類、蜱類和螨類。通常特別關(guān)注哺乳動(dòng)物和鳥類的節(jié)肢動(dòng)物類外寄生蟲。示例性的節(jié)肢動(dòng)物包括在以下表A中總結(jié)的那些。表A權(quán)利要求
1.用于控制家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲的局部外用噴滴制劑，其包含i)對(duì)外寄生蟲有效量的茚蟲威和一種或多種其他殺蟲劑，以及ii)獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體；其中茚蟲威在所述制劑中的濃度為至少100g/L ;其中所述獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體包含結(jié)晶抑制劑和溶劑；并且其中所述溶劑選自二醇醚和乙酸烷基酯。
2.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中所述一種或多種其他殺蟲劑選自由昆蟲生長(zhǎng)調(diào)節(jié)齊U、有機(jī)磷殺蟲劑、氨基甲酸酯類殺蟲劑、有機(jī)氯殺蟲劑、除蟲菊酯類殺蟲劑、擬除蟲菊酯類殺蟲劑、煙堿類殺蟲劑、新煙堿類殺蟲劑、含銅殺蟲劑、驅(qū)蟲劑、苯并咪唑、N-水楊酰苯胺、取代的酚類殺蟲劑、嘧啶類殺蟲劑、咪唑并噻唑類殺蟲劑、蘇云金桿菌毒素、乙酯殺螨醇、氟氯氰菊酯、氯氰菊酯、三氯殺螨醇、硫丹、高氰戊菊酯、氰戊菊酯、高三氟氯氰菊酯、甲氧滴滴涕、硫、環(huán)戊二烯類、魚尼丁、KT-199和吡喹酮組成的組中。
3.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中所述一種或多種其他殺蟲劑為甲脒類(formadine)。
4.如權(quán)利要求3所述的制劑，其中所述甲脒類為雙甲脒。
5.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中所述一種或多種其他殺蟲劑為縮氨基脲。
6.如權(quán)利要求5所述的制劑，其中所述縮氨基脲為氰氟蟲腙。
7.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中所述一種或多種其他殺蟲劑為苯基吡唑。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所述苯基吡唑?yàn)榉x腈。
9.如權(quán)利要求I所述的制劑，其中所述一種或多種其他殺蟲劑為擬除蟲菊酯類殺蟲劑。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述擬除蟲菊酯類殺蟲劑是氯菊酯。
11.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 5-25%茚蟲威； 5-25%氟蟲腈；和 QS乙酰乙酸乙酯。
12.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 5-25%茚蟲威； 5-25%氟蟲腈；和 QS 二丙二醇單甲醚。
13.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 1-50%茚蟲威； 0.05-80%氯菊酯；和 乙酰乙酸乙酯。
14.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 5-25%茚蟲威； 30-75%氯菊酯；和 乙酰乙酸乙酯。
15.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 1-50%茚蟲威； . 0.05-80%氯菊酯；和 丙二醇單甲醚。
16.如權(quán)利要求I所述的局部外用制劑，以重量計(jì)，所述制劑包含 5-25%茚蟲威； 30-75%氯菊酯；和 丙二醇單甲醚。
17.如權(quán)利要求I所述的外用制劑，其基本由茚蟲威、氟蟲腈和獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑組成。
18.如權(quán)利要求I所述的外用制劑，其基本由茚蟲威、氯菊酯和獸醫(yī)學(xué)上可接受的溶劑組成。
19.用于控制家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲的方法，其包括將對(duì)外寄生蟲有效劑量的權(quán)利要求1-18中的任一項(xiàng)所述的制劑外用施用到局部區(qū)域，其中所述局部區(qū)域的表面積小于或等于所述家養(yǎng)動(dòng)物的總體表面積的10%。
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于控制家養(yǎng)動(dòng)物上的外寄生蟲的制劑和方法，其使用包含茚蟲威和獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體的制劑，所述制劑外用施用到家養(yǎng)動(dòng)物的總表面積的10%或以下。其他實(shí)施方案包括還包含一種或多種其他殺蟲劑例如氟蟲腈的那些制劑。
文檔編號(hào)A01N47/38GK102742587SQ20121024590
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2007年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月1日
發(fā)明者C-C·王, F·圭里諾, K·A·弗利霍夫, P·A·奧尼爾, R·D.·西蒙斯, R·M·薩爾讓 申請(qǐng)人:杜邦公司