用于偏頭痛的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療偏頭痛的藥物制劑和使用方法，所述藥物制劑具有在水溶液中的活性成分的組合，所述活性成分包括：僅尼古丁和色氨酸，或者尼古丁、色氨酸以及苯丙氨酸和/或酪氨酸和/或咖啡因。
【專利說(shuō)明】用于偏頭痛的治療
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]本申請(qǐng)包含與2011年I月26日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)61/436，3704相同或相似的主題，并要求其國(guó)際 優(yōu)先權(quán)日:。申請(qǐng)61/436，3704的主題以其整體援引加入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]本發(fā)明的制劑涉及疼痛的藥物治療領(lǐng)域，特別涉及如由偏頭痛發(fā)作引起的劇烈頭痛。本文使用的術(shù)語(yǔ)“偏頭痛”既指無(wú)先兆偏頭痛(common magraine headache)也指先兆偏頭痛(classic magraine headache),還指任何人類的劇烈頭痛病癥,盡管有些此類病癥在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域或被公眾以其它術(shù)語(yǔ)提及。
[0005]偏頭痛是一種痛苦的、有時(shí)使人虛弱的疾病，其往往與多種神經(jīng)性癥狀相關(guān)。它在人群中的患病率高于任何其它神經(jīng)性疾病，因此該疾病對(duì)社會(huì)的負(fù)擔(dān)是相當(dāng)大的。盡管在近二十年前曲坦類藥物(triptans)的引進(jìn)徹底改變了該疾病的治療，但是對(duì)更有效的藥理學(xué)作用仍然有強(qiáng)烈的需求。以前，偏頭痛的治療主要針對(duì)治療被認(rèn)為直接引發(fā)偏頭痛的腦膜血管的病理性改變?，F(xiàn)在，人們?cè)絹?lái)越深入地認(rèn)識(shí)到神經(jīng)功能異常可能是疾病產(chǎn)生以及引起發(fā)作中的一個(gè)更大原因。偏頭痛現(xiàn)在被認(rèn)為與神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)和皮層傳播抑制的發(fā)作有關(guān)。
[0006]偏頭痛可包括劇烈的搏動(dòng)痛、惡心以及對(duì)光敏感(先兆)和對(duì)聲音敏感。該病況在25歲至55歲的成人中比較常見，并多見于女性。曲坦類藥物已被用于治療偏頭痛的藥物中。色胺類藥包括:舒馬普坦?、利扎曲坦?、那拉曲坦?、佐米曲普坦?、依來(lái)曲坦?、阿莫曲坦?、夫羅曲坦?和阿維曲普坦?。雖然上述藥物在治療偏頭痛的發(fā)作時(shí)有效，但沒(méi)有證明它們對(duì)于預(yù)防性治療有效，并且不能提供長(zhǎng)期的緩解。它們通過(guò)暫時(shí)收縮大腦血管從而消腫來(lái)起效。雖然大量科學(xué)`研究表明在偏頭痛(包括有先兆和無(wú)先兆的偏頭痛)的病理生理學(xué)中反復(fù)發(fā)現(xiàn)某些生化機(jī)制，但尚未完全了解偏頭痛的病因。
[0007]順勢(shì)治療劑已經(jīng)包括含有鎂、生姜、銀杏、黑葉母菊和褪黑激素等的制劑。片劑或膠囊劑形式的氨基酸色氨酸是通常被接受的給藥色氨酸的方法，并且還是一種升高腦內(nèi)5-羥色胺水平的可行而有效的方式。還已知色氨酸治療應(yīng)激中的預(yù)防性用途。然而,在治療偏頭痛時(shí)，臨床證據(jù)表明它通常只是中度有效。試驗(yàn)表明，色氨酸的主要益處在于它可被日常用作預(yù)防性藥物。已發(fā)現(xiàn)色氨酸減少偏頭痛的頻率，并且在某些情況下還減小頭痛強(qiáng)度和縮短持續(xù)時(shí)間。然而，色氨酸多次被證明在中止或顯著緩解偏頭痛發(fā)作后的疼痛時(shí)無(wú)效。
[0008]因此，需要一種可口服的藥物，其使得能夠?qū)⑺幬锛铀龠f送到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而減少或消除與偏頭痛有關(guān)的疼痛。本文描述的有效治療(remedy)被發(fā)現(xiàn)在從發(fā)作到結(jié)束的偏頭痛的治療中有效。
[0009]概述和目的
[0010]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于治療偏頭痛的新型藥物及其遞送方法。另一個(gè)目的是提供一種能夠口服的藥物形式。另一個(gè)目的是提供當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)快速起效的治療。另一個(gè)目的是提供安全、一致和可重復(fù)的治療。[0011]這些概念的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在附圖和以下描述中有述。這從說(shuō)明書和附圖以及權(quán)利要求中會(huì)明確這些概念的其它特征、目的和優(yōu)點(diǎn)。
[0012]附圖簡(jiǎn)述
[0013]圖1和2是偏頭痛疼痛強(qiáng)度的主觀水平對(duì)時(shí)間(分鐘)所作的示例性線圖；和
[0014]圖3是本申請(qǐng)所依據(jù)的由研究主管Christine Mack博士簽署的臨床研究中受試者填寫的常用數(shù)據(jù)表。
[0015]發(fā)明詳述
[0016]本發(fā)明描述的治療包括用于治療偏頭痛的藥物制劑及其建議的遞送方法。所述制劑可包含摻入2液量盎司欲作為飲料使用的水溶液中的以下活性成分:尼古丁、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和咖啡因。也可加入諸如防腐劑和調(diào)味劑等其它成分。所述溶液的液體部分沒(méi)有活性，并且可以是水或幾乎任意其它液體。
[0017]加利福利亞奧克斯納德(Oxnard)的Nico World Wide, Inc.已開展了嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究。該研究目前仍在進(jìn)行。本申請(qǐng)是基于使用五名患有偏頭痛發(fā)作的受試者得到的初步結(jié)果。這些受試者在偏頭痛發(fā)作開始時(shí)喝下在本研究中制備的商標(biāo)為MiCTotine?的飲料。然后，受試者被要求對(duì)他們的疼痛水平以1-?ο的評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，其中10為他們?cè)谄^痛發(fā)作時(shí)經(jīng)歷過(guò)的最大程度的疼痛。在每次偏頭痛發(fā)作期間的兩小時(shí)測(cè)試期內(nèi)以15分鐘的間隔進(jìn)行該評(píng)價(jià)。圖1顯示了對(duì)時(shí)間作圖的偏頭痛疼痛強(qiáng)度，每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)表示五名受試者的平均值，并且還顯示了平均值的正/負(fù)標(biāo)準(zhǔn)誤差。在研究過(guò)程中，受試者沒(méi)有報(bào)告不良副作用。圖2再次顯示了對(duì)時(shí)間作圖的單個(gè)受試者的偏頭痛疼痛強(qiáng)度。圖中顯示了兩個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷的以15分鐘的間隔測(cè)得的11次偏頭痛發(fā)作的平均疼痛強(qiáng)度。
[0018]這些數(shù)據(jù)顯示，在120分鐘的測(cè)試期內(nèi)平均疼痛強(qiáng)度顯著降低。此外，在單個(gè)受試者中，已證明在重復(fù)暴露后未損失有效性。在偏頭痛發(fā)作時(shí)，發(fā)現(xiàn)攝入飲料前的平均疼痛強(qiáng)度為8.6。在攝入飲料后15分鐘 ，證明疼痛強(qiáng)度降低到4.3的平均水平，這是顯著的改善。對(duì)于剩余的每個(gè)所測(cè)試的發(fā)作，所述飲料均顯著降低了疼痛強(qiáng)度，在測(cè)試結(jié)束時(shí)的平均強(qiáng)度為1.8。這些數(shù)據(jù)證明了對(duì)于偏頭痛患者而言有意義的疼痛緩解，同時(shí)表明在重復(fù)暴露后未損失有效性并且所述飲料提供了快速緩解。
[0019]所述飲料中的活性成分可以下列重量百分比配制:
[0020]
尼古丁 0.11%
色氨酸 18.1%
苯丙氨酸 9.0%
酪氨酸 27.1%
咖啡因 38.4%
[0021]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這五種活性成分僅僅在活性成分的以下范圍內(nèi)組合是有效的:
[0022]尼古丁0.11-2.0%
色氨酸15.0-30.0%
苯丙氨酸5.0-15.0%
酪氨酸20.0-30.0%
咖啡因 35.0-50.0%
[0023]尼古丁在多種細(xì)胞類型中充當(dāng)抗炎劑，并且可能對(duì)與炎癥應(yīng)答相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如阿爾茨海默氏癥和帕金森癥)中有益。由于偏頭痛也被認(rèn)為是腦血管炎癥的結(jié)果，因此假定尼古丁可能通過(guò)抗炎機(jī)制減輕偏頭痛疼痛。
[0024]已知色氨酸治療應(yīng)激，應(yīng)激是偏頭痛的環(huán)境觸發(fā)因素，并且如上所述，低5-羥色胺水平可能是發(fā)生偏頭痛的因素。因此，尼古丁和色氨酸這兩種化學(xué)物質(zhì)的組合起到提供抗炎效應(yīng)和降低應(yīng)激(二者均為減輕偏頭痛的機(jī)制)的作用。
[0025]所述制劑中還可以包含非必需氨基酸，例如絲氨酸、天冬氨酸和谷氨酸，它們充當(dāng)向包括腦和脊髓在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。
[0026]理論上，所述制劑可通過(guò)吸入、攝入(ingest)、注射、經(jīng)皮給藥或通過(guò)其它任意遞送方式給藥。通過(guò)飲用所述飲料來(lái)攝入已被證明是有效的。
[0027]如上所述，用于治療偏頭痛的藥物制劑包含含有活性成分的水溶液，即飲料，所述活性成分包括有效量的尼古丁、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和咖啡因，其中所述尼古丁占不少于0.222mg。但是，已發(fā)現(xiàn)`僅含有效量尼古丁和色氨酸的制劑就可提供完整制劑的許多益處。添加有效量的苯丙氨酸改善了一些受試者的結(jié)果。進(jìn)一步添加有效量的酪氨酸改善了更多受試者的結(jié)果，并且進(jìn)一步添加有效量的咖啡因更加改善了某些受試者的結(jié)果。在所述制劑中，所述溶液可在2液量盎司水或等效液體中包含0.222mg尼古丁、40mg色氨酸、20mg苯丙氨酸、60mg酪氨酸和85mg咖啡因。此外，已發(fā)現(xiàn)非必需氨基酸例如絲氨酸、天冬氨酸和谷氨酸可以得到有益的結(jié)果。
[0028]本文已經(jīng)描述了所要求保護(hù)的裝置及方法的實(shí)施方案。但是，應(yīng)理解的是，可在不背離本發(fā)明的精神和理解的情況下進(jìn)行各種改變。因此，其它的實(shí)施方案和方法也在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.用于治療偏頭痛的藥物制劑，其包含含有活性成分的水溶液，所述活性成分包括有效量的尼古丁、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和咖啡因，其中所述尼古丁占不少于0.222mg。
2.用于治療偏頭痛的藥物制劑，其包含含有活性成分的水溶液，所述活性成分包括有效量的尼古丁和色氨酸，其中所述尼古丁占不少于0.222mg。
3.權(quán)利要求2的用于治療偏頭痛的藥物制劑，其還包含有效量的苯丙氨酸。
4.權(quán)利要求3的用于治療偏頭痛的藥物制劑，其還包含有效量的酪氨酸。
5.權(quán)利要求4的用于治療偏頭痛的藥物制劑，其還包含有效量的咖啡因。
6.權(quán)利要求1的用于治療偏頭痛的藥物制劑，其中所述溶液在2液量盎司的水中包含0.222mg尼古丁、40mg色氨酸、20mg苯丙氨酸、60mg酪氨酸和85mg咖啡因。
7.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述尼古丁占所述活性成分重量的約0.11%。
8.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述色氨酸占所述活性成分重量的15-30%。
9.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述苯丙氨酸占所述活性成分重量的5-15%。
10.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述酪氨酸占所述活性成分重量的20-30%。
11.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述咖啡因占所述活性成分重量的35-50%。
12.權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述活性成分是:約0.11重量％的尼古丁、約18.1重量％的色氨酸、約9.0重量％的苯丙氨酸、約27.1重量％的酪氨酸和約38.4重量％的咖啡因。
13.權(quán)利要求1的藥物制劑，其還包含至少一種非必需氨基酸。
14.權(quán)利要求13的藥物制劑，其中所述非必需氨基酸是絲氨酸、天冬氨酸和谷氨酸中的至少一種。
【文檔編號(hào)】A01N43/40GK103501609SQ201280010586
【公開日】2014年1月8日 申請(qǐng)日期:2012年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年1月26日
【發(fā)明者】J·R·奈特 申請(qǐng)人:尼科環(huán)球有限公司