用于改善認(rèn)知功能的方法和組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法和組合物。具體地，涉及單獨(dú)的或與丙戊酸組合的突觸小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制劑在治療受試者中伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)中的用途，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中，包括但不限于，患有與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知缺損(MCI)、遺忘型MCI(aMCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺損(AAMI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)、癡呆、阿爾茨海默病(AD)、有前驅(qū)癥狀的AD、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化以及與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于患有前述疾病風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。
【專利說明】用于改善認(rèn)知功能的方法和組合物
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求享有來自美國臨時(shí)專利申請61/441,251 (提交于2011年2月9日)的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，其內(nèi)容和公開內(nèi)容通過引用完整地并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明涉及用于治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法和組合物。具體地，涉及單獨(dú)的或與丙戊酸組合的突觸小泡糖蛋白2A(SV2A)抑制劑在治療受試者中伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(CNS)中的用途，所述受試者是有需要的或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中，包括但不限于，患有與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知缺損(MCI)、遺忘型MCI (aMCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺損(AAMI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)、癡呆、阿爾茨海默病(AD)、有前驅(qū)癥狀的AD、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化以及與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損或處于患有前述疾病風(fēng)險(xiǎn)中的受試者。
【背景技術(shù)】
[0004]作為衰老的正常后果或作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病的后果，認(rèn)知能力可能減退。
[0005]大部分中老年人經(jīng)歷了超過在正常衰老中典型的認(rèn)知能力的減退。認(rèn)知功能的這類與年齡相關(guān)的喪失臨床表征為進(jìn)行性的記憶、認(rèn)知、推理和判斷的喪失。輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)的記憶缺損(AAMI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)或類似的臨床分組是與這類與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能喪失相關(guān)的病癥之一。根據(jù)某些估計(jì)，僅美國就有多于
I,600萬人患有AAMI (Barker等人，1995)，而MCI估計(jì)會(huì)影響到美國550-700萬65歲以上的人(Plassman 等人，2008)。
[0006]例如癡呆、阿爾茨海默病(AD)、有前驅(qū)癥狀的AD、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙也與認(rèn)知缺損相關(guān)。
[0007]因此，存在對(duì)有效治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙和改善診斷為患有與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損、MC1、遺忘型此1、4410、41^1)、癡呆、40、有前驅(qū)癥狀的40、？了50、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損和伴認(rèn)知缺損的類似中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙或處于它們發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)中的患者的認(rèn)知功能的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]依照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了用于在患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙或處于患有其風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療或改善認(rèn)知功能、延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，該方法包括將治療有效量的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明的這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中改善或治療認(rèn)知功能。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法預(yù)防或減緩在所述受試者中伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法減輕、改善或減緩在所述受試者中與伴認(rèn)知缺損的CNS障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。
[0009]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損，例如輕度認(rèn)知缺損(MCI)、與年齡相關(guān)記憶缺損(AAMI)、與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述MCI是遺忘型MCI。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆、阿爾茨海默病(AD)、有前驅(qū)癥狀的AD、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，患有CNS障礙或這類認(rèn)知缺損的受試者是人患者。
[0010]適用于本發(fā)明這個(gè)方面的方法和組合物的所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，包括公開于以下中的那些:例如，美國(美國)專利申請12/580，464、國際專利申請PCT/US2009/005647、美國專利申請61/105，847、美國專利申請61/152，631和美國專利申請61/175，536。但是，任何SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型都可用于本發(fā)明這個(gè)方面的方法和組合物。在其它實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請W02010/144712 ;W02010/002869 ;W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726;美國專利 7，465，549 ；7,244，747 ；5，334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號(hào)；和英國專利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 號(hào)中提及的 SV2A抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑是布立西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑是塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
[0011]在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以以如公開于以下中的劑量施用:例如，美國專利申請12/580, 464，國際專利申請PCT/US2009/005647，美國專利申請61/105，847，美國專利申請61/152，631，美國專利申請61/175，536和美國專利專利申請61/441，251。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以約0.1至0.2mg/kg、或約0.01至2.5mg/kg、或約0.1至2.5mg/kg、或約 0.4 至 2.5mg/kg、或約 0.6 至 1.8mg/kg、或約 0.04 至 2.5mg/kg、或約 0.06 至 1.8mg/kg、或約 2.0 至 4.0mg/kg、或約 2.0 至 3.0mg/kg、或約 3.0 至 4.0mg/kg、或約 0.2 至 0.4mg/kg、或約 0.2 至 0.3mg/kg、或約 0.3 至 0.4mg/kg、或約 0.001_5mg/kg、或約 0.001-0.5mg/kg、或約0.01-0.5mg/kg的每日劑量施用。
[0012]依照本發(fā)明的第二方面，提供的是用于在患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療或改善認(rèn)知功能、延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的治療有效量的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中改善或治療認(rèn)知功能。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中預(yù)防或減緩所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，方法在所述受試者中減輕、改善、或減緩與所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。
[0013]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑和/或丙戊酸以亞治療劑量施用，所述劑量與當(dāng)不存在另一種而施用時(shí)是治療有效的劑量相比是亞治療劑量。
[0014]在本發(fā)明這個(gè)方面的其它某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損，例如輕度認(rèn)知缺損(MCI),與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI),與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，MCI是遺忘型MCI(amnestiCMCI)。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆，阿爾茨海默病(AD)，有ill驅(qū)癥狀的AD,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),精神分裂癥或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。在一個(gè)實(shí)施方案中，患有這類認(rèn)知缺損的受試者是人類患者。
[0015]本發(fā)明這個(gè)方面的方法和組合物的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型包括那些在如下文獻(xiàn)中公開的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型:例如，美國(美國)專利申請12/580，464，國際專利申請PCT/US2009/005647,美國專利申請61/105，847，美國專利申請61/152，631，美國專利申請61/175，536，和美國專利申請61/441，251。但是，任何SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以用于本發(fā)明這個(gè)方面的方法和組合物。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑選自在如下文獻(xiàn)中提及的SV2A抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多 晶型:國際專利申請W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7,244，747 ；5，334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號(hào)；和 UK 專利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 號(hào)。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑選自左乙拉西坦，布立西坦，和塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在某些其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑是布立西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、溶劑化物或多晶型。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑是塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
[0016]在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合給予的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以以如以下文獻(xiàn)公開的劑量施用:例如，美國專利申請12/580,464，國際專利申請PCT/US2009/005647，美國專利申請61/105，847，美國專利申請61/152，631，美國專利申請61/175，536，和美國專利申請61/441，251。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合給予的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以約0.01至lmg/kg，或約0.001至lmg/kg，或約0.lmg/kg至5mg/kg,或約0.05mg/kg至0.5mg/kg的每日劑量施用。
[0017]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，與SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型組合給予的丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽以使受試者保持0.5至5μ g/ml血漿的血中總丙戊酸水平的每日劑量施用。
[0018]在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽被同時(shí)、或依次、或以單一制劑的形式或以包裝在一起的分開的制劑的形式施用。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽是通過不同途徑施用的。如本文使用的“組合”包括通過這些制劑或施用途徑中的任何一個(gè)進(jìn)行的施用。
[0019]依照本發(fā)明的第3方面，提供的是包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑以0.07-60mg,0.07-350mg,25_60mg, 25_125mg, 50_250mg, 5_140mg, 0.7_180mg, 125_240mg, 3_50mg,或 3_60mg 的量存在。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑以0.05-35mg的量存在。
[0020]依照本發(fā)明的第4方面，提供的是包含SV2A抑制劑或藥學(xué)上可接受的鹽與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的藥物組合物。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽以0.05-35mg,0.07_60mg，0.07-350mg,25_60mg，25_125mg，50_250mg，5_15mg，5_30mg，5_140mg，0.7_180mg，125_240mg，3_50mg，或0.07-50mg，或3-60mg的量存在。在其它實(shí)施方案中，SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的量小于350mg，小于250mg，小于200mg，小于150mg，小于IOOmg,小于50mg,小于35mg,小于IOmg,小于5mg,小于Img,小于0.5mg,小于0.1mg,小于0.07mg,或小于 0.05mg。
[0021]依照本發(fā)明的第5方面，提供的是用于在患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療或改善認(rèn)知功能、延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中改善或治療認(rèn)知功能。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中預(yù)防或減緩所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，方法在所述受試者中減輕、改善、或減緩與所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。
[0022]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損，例如輕度認(rèn)知缺損(MCI)，與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，MCI是遺忘型MCI。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆，阿爾茨海默病(AD)，有前驅(qū)癥狀的AD，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),精神分裂癥或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。在Iv實(shí)施方案中，患有這類認(rèn)知缺損的受試者是人類患者。
[0023]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以約I至2mg/kg，或約0.1至2.5mg/kg,或約0.4至
2.5mg/kg,或約 0.6 至 1.8mg/kg,或約 2.0 至 3.0mg/kg,或約 3.0 至 4.0.mg/kg,或約 2.0 至
4.0mg/kg,或約 0.l-5mg/kg,或約 70 至 140mg,或約 7 至 180mg,或約 25_180mg,或約 40 至130mg,或約140至300mg,或約200至300mg,或約140至200mg,或約7_350mg的每日劑量施用。
[0024]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以根據(jù)在表1或表2中列舉的以“ + ”指明的每日劑
量范圍之一的每日劑量施用。
[0025]依照本發(fā)明的第6方面，提供的是在患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中 用于治療、或改善認(rèn)知功能、延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中改善或治療認(rèn)知功能。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中預(yù)防或減緩所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，方法在所述受試者中減輕、改善、或減緩與所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。
[0026]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損，例如輕度認(rèn)知缺損(MCI)，與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，MCI是遺忘型MCI。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆，阿爾茨海默病(AD)，有前驅(qū)癥狀的AD，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),精神分裂癥或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。在Iv實(shí)施方案中，患有這類認(rèn)知缺損的受試者是人類患者。
[0027]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以約0.1至0.2mg/kg,或約0.01至2.5mg/kg,或約0.04至 2.5mg/kg,或約 0.06 至 1.8mg/kg,或約 0.2 至 0.4mg/kg,或約 7 至 15mg,或約 0.7 至180mg,或約2.5至180mg,或約4.0至130mg,或約14至30mg的每日劑量施用。
[0028]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以至少0.1mg, 0.5mg,0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日劑量；但不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或35mg的每日劑量施用。在其它實(shí)施方案中，布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg 的每日劑量；但不多于 0.5mg/kg, 0.4mg/kg, 0.3mg/kg, 0.2mg/kg, 0.15mg/kg, 0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日劑量施用。[0029]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以根據(jù)在表3或表4中列舉的以“ + ”指明的每日劑量范圍之一的每日劑量施用。例如，布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以每 12 或 24 小時(shí)以 0.l-35mg，0.5_35mg，0.75_35mg, 1.0_35mg，1.5_35mg，2.0_35mg，0.l_30mg，0.l_25mg，0.l_20mg，0.l_15mg，0.l_10mg，0.l_5mg，0.1-2.5mg，0.0015-0.5mg/kg，0.0075-0.5mg/kg，0.01-0.5mg/kg，0.015-0.5mg/kg，0.02-0.5mg/kg，0.03-0.5mg/kg，0.0015-0.4mg/kg，0.0015-0.3mg/kg，0.0015-0.2mg/kg，0.0015-0.15mg/kg，0.0015-0.lmg/kg, 0.0015-0.05mg/kg，或 0.0015-0.04mg/kg 的每日劑量施用。
[0030]依照本發(fā)明的第7個(gè)方面，提供的是用于在患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、或處于患有所述障礙的風(fēng)險(xiǎn)中的受試者中治療或改善認(rèn)知功能、延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于所述受試者的步驟。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中改善或治療認(rèn)知功能。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法在所述受試者中預(yù)防或減緩所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的發(fā)展。在本發(fā)明這個(gè)方面的其它實(shí)施方案中，方法在所述受試者中減輕、改善、或減緩與所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。
[0031]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損，例如輕度認(rèn)知缺損(MCI)，與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)，與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。在本發(fā)明這個(gè)方面的一個(gè)實(shí)施方案中，MCI是遺忘型MCI。在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆，阿爾茨海默病(AD)，有前驅(qū)癥狀的AD，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD),精神分裂癥或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。在Iv實(shí)施方案中，患有這類認(rèn)知缺損的受試者是人類患者。
[0032]在本發(fā)明這個(gè)方面 的某些實(shí)施方案中，塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以至少0.1mg,0.5mg,0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日劑量；但不多于2.5mg, 5mg, I Omg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或35mg的每日劑量施用。在某些其它實(shí)施方案中，塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12 或 24 小時(shí)以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或0.03mg/kg 的每日劑量;但不多于 0.5mg/kg, 0.4mg/kg, 0.3mg/kg, 0.2mg/kg, 0.15mg/kg,0.lmg/kg, 0.05mg/kg,或 0.04mg/kg 的每日劑量給予。
[0033]在本發(fā)明這個(gè)方面的某些實(shí)施方案中，塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型每12或24小時(shí)以根據(jù)在表5或表6中列舉的以“ + ”指明的每日劑量范圍之一的每日劑量施用。例如，塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型可以每 12 或 24 小時(shí)以 0.l-35mg，0.5_35mg，0.75_35mg, 1.0_35mg，1.5_35mg，2.0_35mg，0.l_30mg，0.l_25mg，0.l_20mg，0.l_15mg，0.l_10mg，0.l_5mg，0.1-2.5mg，0.0015-0.5mg/kg，0.0075-0.5mg/kg，0.01-0.5mg/kg，0.015-0.5mg/kg，0.02-0.5mg/kg，0.03-0.5mg/kg，0.0015-0.4mg/kg，0.0015-0.3mg/kg，0.0015-0.2mg/kg，0.0015-0.15mg/kg，0.0015-0.lmg/kg, 0.0015-0.05mg/kg，或 0.0015-0.04mg/kg 的每日劑量施用?！緦＠綀D】

【附圖說明】
[0034]圖1描述了，與年輕大鼠⑴和老齡未受損大鼠(AU)相比，老齡受損大鼠(Al)的海馬齒狀回中的基因編碼SV2A的mRNA表達(dá)增加。標(biāo)準(zhǔn)化Affymetrix基因芯片(GeneChip)探針設(shè)定信號(hào)值(Y-軸)(作為mRNA表達(dá)的測量)針對(duì)不同大鼠的學(xué)習(xí)指數(shù)(作為認(rèn)知缺損的測量)作圖。
[0035]圖2描述了，給予左乙拉西坦在莫里斯水迷宮(MWM)測試中針對(duì)6只老齡受損大鼠(Al)的空間記憶保留的效果。采用3個(gè)治療條件:賦形劑對(duì)照，左乙拉西坦(5mg/kg/天)和左乙拉西坦(10mg/kg/天)。訓(xùn)練Al大鼠連續(xù)兩天，在訓(xùn)練試驗(yàn)之前每天進(jìn)行一次治療。24小時(shí)之后，測試Al大鼠。在采用不同條件治療和2天的訓(xùn)練之后24小時(shí)，Al大鼠在記憶保留試驗(yàn)中在靶標(biāo)象限或靶標(biāo)環(huán)狀部中游泳花費(fèi)的時(shí)間被用作空間記憶保留的測量。靶標(biāo)象限意指迷宮(其是環(huán)狀水池)的象限，其中在訓(xùn)練試驗(yàn)期間設(shè)置有逃避平臺(tái)。靶標(biāo)環(huán)狀部意指逃避平臺(tái)在訓(xùn)練試驗(yàn)期間的準(zhǔn)確位置。
[0036]圖3描述在八臂迷宮(RAM)測試中施用左乙拉西坦對(duì)10只老齡受損大鼠(Al)空間記憶保留的效果。使用六種治療條件:賦形劑對(duì)照、左乙拉西坦(1.25mg/kg)、左乙拉西坦(2.5mg/kg)、左乙拉西坦(5mg/kg)、左乙拉西坦(10mg/kg)和左乙拉西坦(20mg/kg)。在所用的RAM任務(wù)中，小組臂(5個(gè)可利用的臂和3個(gè)隔斷的臂)的呈現(xiàn)(presentation)與八-臂獲得轉(zhuǎn)移(win-shift)任務(wù)(8個(gè)可利用的臂)的完成之間存在I小時(shí)延遲。在每日試驗(yàn)之前30-40分鐘，使用一次藥物/對(duì)照品治療對(duì)大鼠進(jìn)行預(yù)治療。在延遲后大鼠形成的錯(cuò)誤數(shù)用作空間記憶保留的量度。將錯(cuò)誤定義為當(dāng)大鼠進(jìn)入已經(jīng)在試驗(yàn)的延遲部分前從中取回食物的臂時(shí)或大鼠在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂時(shí)的情況。配對(duì)t檢驗(yàn)用于比較左乙拉西坦與賦形劑對(duì)照的不同劑量之間的錯(cuò)誤數(shù)。
[0037]圖4描述了，在八臂迷宮(RAM)測試中，單獨(dú)地給予左乙拉西坦或丙戊酸對(duì)10只老齡受損大鼠(Al)的空間記憶保留的效果。
[0038]圖5描述了，在八臂迷宮(RAM)測試中，組合給予左乙拉西坦或丙戊酸對(duì)10只老齡受損大鼠(Al)的空間記憶保留的效果。
[0039]圖6顯示針對(duì)左乙拉西坦劑量相對(duì)于丙戊酸劑量繪圖的等效線圖解法。對(duì)角線直線是由當(dāng)單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí)丙戊酸和左乙拉西坦的最低有效劑量固定在各軸的相加性的線。
[0040]圖7描述對(duì)于左乙拉西坦治療的人試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。
[0041]圖8A描述在受試者正確識(shí)別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療的aMCI受試者和用安慰劑治療的年齡匹配對(duì)照受試者的左側(cè)CA3中的平均活動(dòng)。
[0042]圖SB描述在受試者正確識(shí)別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療或左乙拉西坦治療(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)的aMCI受試者的左側(cè)CA3中的平均活動(dòng)。
[0043]圖8C是圖8A和8B中所示數(shù)據(jù)的表。
[0044]圖9A描述在受試者正確識(shí)別為“類似”的誘餌刺激物呈現(xiàn)期間用安慰劑治療的年齡匹配對(duì)照受試者和用安慰劑治療的aMCI受試者的左側(cè)內(nèi)嗅皮層中的平均活動(dòng)。
[0045]圖9B描述在受試者正確識(shí)別為“類似”的誘餌刺激呈現(xiàn)期間用安慰劑治療或左乙拉西坦治療(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)的相同aMCI受試者的左側(cè)內(nèi)嗅皮層中的平均活動(dòng)。[0046]圖9C是圖9A和9B中所示數(shù)據(jù)的表。
[0047]圖1OA描述了在實(shí)施例2中所述的外顯3選項(xiàng)強(qiáng)迫選擇任務(wù)中對(duì)受試者所示圖像序列的實(shí)例。
[0048]圖1OB顯示類似(“誘餌”)圖像的樣品對(duì)。
[0049]圖11顯示在實(shí)施例2中所述的外顯3選項(xiàng)強(qiáng)迫選擇任務(wù)的表現(xiàn)上，aMCI(安慰劑)受試者和年齡匹配對(duì)照(安慰劑)受試者之間的不同。每個(gè)柱表示當(dāng)呈現(xiàn)誘餌圖像時(shí)受試者響應(yīng)(舊的、類似的或新的)的比率。
[0050]圖12顯示在實(shí)施例2中所述的外顯3選項(xiàng)強(qiáng)迫選擇任務(wù)的表現(xiàn)上，用安慰劑治療或用左乙拉西坦治療(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)的相同aMCI受試者之間的不同。每個(gè)柱表示當(dāng)呈現(xiàn)誘餌圖像時(shí)受試者響應(yīng)(舊的、類似的或新的)的比率。
[0051]圖13是圖11和12中所示數(shù)據(jù)的表。
[0052]圖14A顯示在Bushke選擇性提醒測試-延遲回憶的表現(xiàn)上，年齡匹配對(duì)照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。
[0053]圖14B是圖14A中所示數(shù)據(jù)的表。
[0054]圖15A顯示在Benton視覺保持測試的表現(xiàn)上，對(duì)照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。
[0055]圖15B是圖15A中所示數(shù)據(jù)的表。
[0056]圖16A顯示在口頭配對(duì) 相關(guān)測試-識(shí)別的表現(xiàn)上，對(duì)照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。
[0057]圖16B是圖16A中所示數(shù)據(jù)的表。
[0058]圖17A顯示在口頭配對(duì)相關(guān)測試-延遲回憶的表現(xiàn)上，對(duì)照(安慰劑)受試者和用安慰劑或用左乙拉西坦(一天兩次125mg，持續(xù)兩周)治療的aMCI受試者之間的不同。
[0059]圖17B是圖17A中所示數(shù)據(jù)的表。
[0060]圖18A是顯示用于實(shí)施例2中所示的人左乙拉西坦試驗(yàn)的受試者選擇過程的表。
[0061]圖18B是顯示用于實(shí)施例2中所示的人左乙拉西坦試驗(yàn)的所選受試者的特征的表。
【具體實(shí)施方式】
[0062]除非本文另有定義，否則本申請中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義。一般而言，本文所述的用于與細(xì)胞和組織培養(yǎng)物、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、神經(jīng)化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)、遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)的技術(shù)和與之關(guān)聯(lián)的命名法是本領(lǐng)域眾所周知和常用的。
[0063]除非另外指明，否則本發(fā)明的方法和技術(shù)根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法和如本說明書上下文中引述和討論的各種一般和更具體的參考文獻(xiàn)中所述進(jìn)行。例如，參見 “Principles of Neural Science，，，McGraw-Hill Medical, New York, N.Y.(2000)；Motulsky, “Intuitive Biostatistics，，，Oxford University Press, Inc.(1995) ；Lodish等人，“Molecular Cell Biology,第 4 版”，W.H.Freeman&C0.，New York(2000) !Griffiths等人，“ Introduction to GenetiCAnalysis,第 7 版”，W.H.Freeman&C0.，N.Y.(1999)；Gilbert 等人，“Developmental Biology,第 6 版，，，Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000)。
[0064]根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)應(yīng)用使用本文所用的化學(xué)術(shù)語，以“The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms，，，Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A.(1985)中為典型。
[0065]特別將本申請中涉及的所有上述和任意其它公開文獻(xiàn)、專利和公布的專利申請引入本文參考。如果出現(xiàn)矛盾的情況，則以本說明書包括其具體定義為準(zhǔn)。
[0066]在本說明書上下文中，措詞“包含”或變化形式例如“包括”或“含有”將被理解為意指包含所述整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組，但不排除任何其它整數(shù)(或成分)或整數(shù)(或成分)組。
[0067]除非上下文中另有明確指明，否則單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式。
[0068]術(shù)語“包括”用于指“包括但不限于”?！鞍ā焙汀鞍ǖ幌抻凇笨苫Q使用。
[0069]本文所用的術(shù)語“活性劑”表示化學(xué)化合物(例如有機(jī)或無機(jī)化合物、化合物混合物)、生物大分子(例如核酸、抗體包括其部分和人源化、嵌合和人抗體和單克隆抗體、蛋白質(zhì)或其部分、例如肽、脂質(zhì)、碳水化合物)或由生物材料、例如細(xì)菌、植物、真菌或動(dòng)物(特別是哺乳動(dòng)物)細(xì)胞或組織制備的提取物?；钚詣┌ǎ缇徒Y(jié)構(gòu)而言已知和就結(jié)構(gòu)而言未知的活性劑。這種活性劑的SV2A抑制活性使它們適合于作為本發(fā)明方法和組合物中的“治療劑”。
[0070]“患者”、“受試者”或“個(gè)體”可互換使用并且意指人或非人動(dòng)物。這些術(shù)語包括哺乳動(dòng)物，例如人、靈長類、家畜類動(dòng)物(包括牛、豬等)、陪伴動(dòng)物(例如犬、貓等)和嚙齒動(dòng)物(例如小鼠和大鼠)。
[0071]“認(rèn)知功能”或“認(rèn)知狀態(tài)”意指相應(yīng)地涉及學(xué)習(xí)和/或記憶的任何高級(jí)智力腦過程或腦狀態(tài)，包括但不限于注意、信息采集、信息加工、工作記憶、短期記憶、長期記憶、順應(yīng)性記憶、逆行性記憶、記憶恢復(fù)、辨別學(xué)習(xí)、決策制定、抑制響應(yīng)控制、注意設(shè)定-移位、延遲強(qiáng)化學(xué)習(xí)、逆向?qū)W習(xí)、自發(fā)行為的瞬時(shí)整合和對(duì)某環(huán)境和自我護(hù)理表示關(guān)注。
[0072]在人中，可測定認(rèn)知功能,例如、但不限于臨床總體印象的變化量表(clinicalglobal impression of change scale) (CIBIC-plus scale);簡短精神狀態(tài)檢查(theMini Mental State Exam) (MMSE);神經(jīng)精神調(diào)查(the NeuropsychiatriCInventory)(NPI);臨床癡呆等級(jí)量表(the Clinical Dementia Rating Scale) (CDR);劍橋心理測試自動(dòng)成套測試(the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)(CANTAB);老年醫(yī)學(xué)的桑多臨床評(píng)價(jià)(the Sandoz Clinical Assessment-Geriatric)(SCAG), Buschke 選擇性提醒測試(the Buschke Selective Reminding Test) (Buschke和 Fuld, 1974) ; 口頭配對(duì)相關(guān)分測試(the Verbal Paired Associates subtest);邏輯記憶分測試(the Logical Memory subtest);修訂的韋克斯勒記憶量表(the WechslerMemory Scale-Revised) (WMS-R)的視覺復(fù)現(xiàn)分測試(the Visual Reproduction subtest)(ffechsler, 1997) ;Benton 視覺保持測試(the Benton Visual Retention Test),或外顯 3選項(xiàng)強(qiáng)迫選擇任務(wù)(the explicit3-alternative forced choice task)。參見 Folstein等人，J PsychiatriCResl2:189-98, (1975) ;Robbins 等人，Dementia5:266-81, (1994)；Rey, L1 examen clinique en psychologie, (1964) ;Kluger 等人，J Geriatr PsychiatryNeurol 12:168-79, (1999) ；Marquis 等人，2002 以及 Masur 等人，1994。
[0073]在動(dòng)物模型系統(tǒng)中，可按照本領(lǐng)域已知的各種常規(guī)方式測定認(rèn)知功能，包括使用其中動(dòng)物使用空間信息的莫里斯水迷宮(MWM)、巴恩斯環(huán)形迷宮、高架放射臂迷宮、T形迷宮或任何其它迷宮。本領(lǐng)域已知的其它試驗(yàn)也可用于評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，例如新目標(biāo)識(shí)別和氣味識(shí)別任務(wù)。
[0074]還可使用成像技術(shù)測定認(rèn)知功能，例如正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)、功能性磁共振成像(fMRI)、單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影(SPECT)或任何其它能夠測定腦功能的成像技術(shù)。在動(dòng)物中，還可使用電生理技術(shù)測定認(rèn)知功能。
[0075]“促進(jìn)”認(rèn)知功能意指影響受損的認(rèn)知功能，使得它更接近類似于正常、未受損的受試者的功能?？蓪⒄J(rèn)知功能促進(jìn)至任何可檢測的程度，但在人中，優(yōu)選將其促進(jìn)至足以允許受損受試者以與正常未受損的受試者相同的熟練水平(level of proficiency)進(jìn)行每日正常生活的活動(dòng)。
[0076]在某些情況下，“促進(jìn)”在受與年齡相關(guān)認(rèn)知影響的受試者中的認(rèn)知功能意指影響受損的認(rèn)知功能，使得它更接近類似于老齡匹配的正常、未受損的受試者的功能或年輕成年受試者的功能?？蓪⒃撌茉囌叩恼J(rèn)知功能促進(jìn)至任何可檢測的程度，但在人中，優(yōu)選將其促進(jìn)至足以允許受損受試者以與老齡匹配的正常未受損受試者或年輕成年受試者相同的熟練水平進(jìn)行每日正常生活的活動(dòng)。
[0077]“保護(hù)”認(rèn)知功能意指影響正?；蚴軗p認(rèn)知功能，使得它不減退或不降至低于在首次呈現(xiàn)或診斷時(shí)在受試者中觀察到的水平或延遲這種減退。
[0078]“改善”認(rèn)知功能包括促進(jìn)受試者認(rèn)知功能和/或保護(hù)其認(rèn)知功能。
[0079]“認(rèn)知缺損”意指在受試者中的認(rèn)知功能并不象在正常、未受損受試者中所預(yù)期的一樣強(qiáng)。在某些情況下，認(rèn)知功能與在正常、未受損受試者中所預(yù)期的認(rèn)知功能相比減少約5%、約10%、約30%、或更多。在某些情況下，在受與年齡相關(guān)認(rèn)知缺損影響的受試者中的“認(rèn)知缺損”意指在受試者中的認(rèn)知功能并不象在老齡匹配的正常、未受損受試者中所預(yù)期的或年輕成年受試者(即，在認(rèn)知測定中對(duì)于給定年齡具有平均得分的受試者)中所預(yù)期的功能一樣強(qiáng)。
[0080]“與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損”意指在老齡受試者中的認(rèn)知缺損，其中它們的認(rèn)知功能并不像在年齡匹配的正常的受試者中所預(yù)期的或在年輕成年受試者中所預(yù)期的一樣強(qiáng)。在某些情況下，認(rèn)知功能與在年齡匹配的正常受試者中所預(yù)期的認(rèn)知功能相比減少約5%、約10%、約30%、或更多。在某些情況下，認(rèn)知功能是如在年齡匹配的正常受試者中所預(yù)期的，但與在年輕成年受試者中所預(yù)期的認(rèn)知功能相比減少約5%、約10%、約30%、約50%、或更多。與年齡相關(guān)受損的認(rèn)知功能可能與輕度認(rèn)知缺損(MCI)(包括遺忘型MCI和非遺忘型MCI)、與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)相關(guān)。
[0081]與AD相關(guān)的或涉及AD或在AD中的“認(rèn)知缺損”意指在受試者中的認(rèn)知功能并不像在使用常規(guī)方法和標(biāo)準(zhǔn)未診斷出AD的受試者中所預(yù)期的一樣強(qiáng)。
[0082]“輕度認(rèn)知缺損”或“MCI”意指特征在于未伴隨其它認(rèn)知異常和相對(duì)正常功能的能力的單獨(dú)的記憶缺陷的病癥。MCI的臨床表征的一組標(biāo)準(zhǔn)指定了如下特征:(I)記憶抱怨(如患者、填報(bào)人或醫(yī)師報(bào)道的)；(2)正常日常生活活動(dòng)(ADLs) ；(3)正?？傮w認(rèn)知功能；
(4)年齡記憶異常(定義為低于指定年齡平均值多于1.5標(biāo)準(zhǔn)偏差的得分);和(5)不存在癡呆指示(如根據(jù) DSM-1V 指導(dǎo)原則定義)。Petersen 等人，Srch.Neurol.56:303-308(1999)；Petersen, “Mild cognitive impairment:Aging to Alzheimer ' s Disease.，，OxfordUniversity Press, N.Y.(2003)。
[0083]MCI診斷通常要求客觀評(píng)價(jià)認(rèn)知缺損，可通過使用充分確立的神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)獲取，包括簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE)、劍橋心理測試自動(dòng)成套測試(CANTAB)和個(gè)體測試?yán)鏡ey聽覺言語學(xué)習(xí)測試(AVLT)、修訂的韋克斯勒記憶量表的邏輯記憶分測試(WMS-R)和紐約大學(xué)(NYU)段落回憶測試(Paragraph Recall Test)。參見Folstein等人，JPsychiatriCRes 12: 189-98 (1975) ;Robbins 等人，Dementia5:266-81 (1994) ;Kluger 等人，J GeriatriCPsychiatry Neurol12:168-79 (1999)。
[0084]“與年齡相關(guān)的記憶缺陷(AAMI) ”意指因老齡化導(dǎo)致的記憶減退。如果他或她至少為50歲且滿足如下全部標(biāo)準(zhǔn)，則可將患者視為具有AAMI:a)患者注意到記憶表現(xiàn)減退；b)與年輕成年人相比患者在記憶標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)更差；c)除正常老齡化以外的記憶減退的所有其它明顯原因被排除(換句話說，記憶減退不能歸因于其它原因，例如近期心臟病發(fā)作或頭部損傷、抑郁癥、對(duì)藥物的不良反應(yīng)、阿爾茨海默病等)。
[0085]“與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD) ”意指人老齡化正常結(jié)果的記憶和認(rèn)知能力減退(例如Craik&Salthouse，1992)。這種情況實(shí)際上在所有哺乳動(dòng)物種類中也是真實(shí)的。與年齡相關(guān)的記憶缺陷意指相對(duì)于其年輕時(shí)代而言具有客觀記憶減退，但認(rèn)知功能相對(duì)于其同齡人而言是正常的的老年人(Crook等人，1986)。年齡一致性記憶減退是強(qiáng)調(diào)這些是正常發(fā)育改變的較輕的惡化標(biāo)記(Crook, 1993 ；Larrabee, 1996)、是非病理生理性的(Smith等人，1991)和罕有發(fā)展成明顯的癡呆(Youngjohn&Crook，1993)。DSM-1V(1994)已經(jīng)整理成ARCD診斷分類。
[0086]阿爾茨海默病(AD)表征為在其早期階段中的記憶缺陷。遲發(fā)癥狀包括受損的判斷、定向障礙、意識(shí)錯(cuò)亂、行為變化、說話困難和運(yùn)動(dòng)缺陷。組織學(xué)上，AD表征為β_淀粉樣斑塊和纏結(jié)的tau蛋白。
[0087]血管性癡呆由中風(fēng)引起。癥狀與AD的那些癥狀重疊，但是并沒有多見于記憶缺損。
[0088]癡呆伴列維小體(Dementia with Lewy bodies)表征為在腦中神經(jīng)元內(nèi)形成的α -突觸核蛋白的異常沉著物。認(rèn)知缺損可能類似于AD，包括記憶和判斷以及行為變化的缺損。
[0089]額顳癡呆表征為在額皮層和/或前顳葉和皮克小體中神經(jīng)膠質(zhì)增生、神經(jīng)元喪失、淺表海綿狀變性。癥狀包括性格和行為的變化，其包括社會(huì)技能和語言表達(dá)/理解力的減退。
[0090]“創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) ”意指表征為對(duì)突變事件立即或延遲反應(yīng)的焦慮障礙、表征為再次經(jīng)歷創(chuàng)傷、心理麻痹或避免與創(chuàng)傷相關(guān)的刺激和增加的覺醒。再次經(jīng)歷現(xiàn)象包括對(duì)創(chuàng)傷提醒有侵入性記憶、幻覺重現(xiàn)、夢魘和心理或生理困擾的反應(yīng)。這類反應(yīng)產(chǎn)生焦慮，并可對(duì)患者的生活質(zhì)量及身體和情感健康具有慢性和急性的顯著影響。PTSD也與受損的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)，并且患PTSD的老年個(gè)體相對(duì)于對(duì)照患者認(rèn)知表現(xiàn)有更大的減退。
[0091]“精神分裂癥”意指慢性虛弱障礙，表征為精神病理學(xué)譜，包括例如異?；蛲崆男睦肀碚?例如，幻覺、妄想)的陽性癥狀，表征為動(dòng)機(jī)和適當(dāng)?shù)挠幸鈩?dòng)作減少(例如，興趣缺失、情感冷淡、無動(dòng)機(jī))和認(rèn)知缺損的陰性癥狀。盡管建議將腦的異常作為在精神分裂癥中精神病理學(xué)的全譜基礎(chǔ)，但目前可利用的抗精神病藥大多對(duì)治療患者認(rèn)知缺損無效。
[0092]“肌萎縮性側(cè)索硬化”也稱為ALS，意指表征為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元(該神經(jīng)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中控制隨意肌運(yùn)動(dòng))變性的進(jìn)行性、致死性、神經(jīng)變性疾病。ALS也表征為在內(nèi)嗅皮層和海馬中神經(jīng)元變性、記憶缺陷以及在例如皮層的不同腦區(qū)中神經(jīng)元興奮性過高。
[0093]“與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損”意指在用例如化學(xué)治療和福射的癌癥治療治療的受試者中發(fā)展的認(rèn)知缺損。癌癥治療對(duì)腦的的細(xì)胞毒性和其它不良副作用導(dǎo)致如記憶、學(xué)習(xí)和注意力的這類功能的認(rèn)知缺損。
[0094]“治療”病癥或患者意指采取措施以得到有益的或所需的結(jié)果，包括臨床結(jié)果。有益的或所需的臨床結(jié)果包括但不限于，改善認(rèn)知功能，延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展，降低認(rèn)知功能減退的速度，預(yù)防或減緩疾病或障礙的發(fā)展，或減輕、改善或減緩與伴認(rèn)知缺損的CNS障礙(例如與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損、輕度認(rèn)知缺損(MCI)、遺忘型MC1、癡呆、阿爾茨海默病(AD)、有前驅(qū)癥狀的AD、PTSD、精神分裂癥、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)或與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損)相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。治療與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損還包括減緩與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損(包括，但不限于MC1、ARCD和AAMI)轉(zhuǎn)化為癡呆(例如，AD)。
[0095]“治療認(rèn)知缺損”意指采取措施以改善在患認(rèn)知缺損的受試者中的認(rèn)知功能，以使一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知測試中受試者的表現(xiàn)改善至任何可檢測的程度，或預(yù)防進(jìn)一步減退。優(yōu)選地，在治療認(rèn)知缺損之后，受試者的認(rèn)知功能更接近類似于正常、未受損的受試者的功能。治療在人中的認(rèn)知缺損可將認(rèn)知功能改善至任何可檢測的程度，但是優(yōu)選改善至足以允許受損受試者以與正常未受損的受試者相同的熟練水平進(jìn)行每日正常生活的活動(dòng)。在某些情況下，“治療認(rèn)知缺損”意指采取措施以改善在患認(rèn)知缺損的受試者中的認(rèn)知功能，以使一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知測試中受試者的表現(xiàn)改善至任何可檢測的程度，或預(yù)防進(jìn)一步減退。優(yōu)選地，在治療認(rèn)知缺損之后，受試者的認(rèn)知功能更接近類似于正常、未受損的受試者的功能。在某些情況下，在受到與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損影響的受試者中“治療認(rèn)知缺損”意指采取措施以改善該受試者中的認(rèn)知功能，以 使在治療認(rèn)知缺損之后受試者的認(rèn)知功能更接近類似于年齡匹配的正常、未受損受試者的功能，或年輕成年受試者的功能。在某些情況下，在受試者中“治療認(rèn)知缺損”意指采取措施以在患有認(rèn)知缺損的受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展。在某些情況下，在受試者中“治療認(rèn)知缺損”意指采取措施以在患有認(rèn)知缺損的受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度。
[0096]物質(zhì)、化合物或活性劑對(duì)受試者的“施用(Administering) ”或“施用(administration) ”可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法進(jìn)行。例如，可通過靜脈內(nèi)、動(dòng)脈、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、眼部、舌下、口服(通過攝入(ingestion))、鼻內(nèi)(通過吸入)、脊柱內(nèi)、腦內(nèi)和透皮(通過吸收，例如通過皮膚輸送管)施用化合物或活性劑。還可通過可再加入或可生物降解的聚合物裝置或其它裝置例如貼劑和泵或制劑適當(dāng)導(dǎo)入化合物或活性劑，這提供延長、減緩或受控的化合物或活性劑釋放。施用還可進(jìn)行例如一次、多次和/或在一個(gè)或多個(gè)延長期限內(nèi)進(jìn)行。在一些方面中，施用包括直接施用，包括自身施用；和間接施用，包括為藥物開處方行為。例如，作為本文使用的，指導(dǎo)患者自身施用或由另一個(gè)人施用藥物和/或給患者提供藥物處方的臨床醫(yī)師對(duì)患者施用藥物。
[0097]物質(zhì)、化合物或活性劑對(duì)受試者的適合的施用方法還取決于例如受試者年齡，無論該受試者在施用時(shí)是活動(dòng)的還是不活動(dòng)的，無論受試者在施用時(shí)是否是認(rèn)識(shí)受損的；缺損程度和化合物或活性劑的化學(xué)和生物特性(例如溶解性、可消化性、生物利用度、穩(wěn)定性和毒性)。在某些實(shí)施方案中，通過口服(例如通過攝入)或靜脈內(nèi)(例如，通過注射)對(duì)受試者施用化合物或活性劑。在某些實(shí)施方案中，口服施用的化合物或活性劑是延長釋放或減緩釋放制劑的形式或使用用于這種減緩或延長釋放的裝置施用。
[0098]如本文使用的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或晶型物與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽的“組合”或“一起”施用，包括同時(shí)施用和/或在不同時(shí)間施用，例如依次施用。它也包括以單一制劑或以包裝在一起的分開的制劑施用。
[0099]如本文使用的術(shù)語“同時(shí)施用”意指將SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽以不多于約15分鐘、和在某些實(shí)施方案中不多于約10分鐘的時(shí)間間隔施用。當(dāng)同時(shí)施用藥物時(shí)，可將SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽包含在相同劑量中(例如，包含SV2A抑制劑和丙戊酸的單位劑型)或離散的劑量(discrete dosages)中(例如,將SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型包含在一個(gè)劑型中，而將丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽包含在另一個(gè)劑型中)。
[0100]如本文使用的術(shù)語“依次施用”意指將SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽以多于約15分鐘、和在某些實(shí)施方案中多于約I小時(shí)、或至多12小時(shí)的時(shí)間間隔施用?？蓪V2A抑制劑或丙戊酸首先施用。對(duì)于依次施用，SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽可包含在離散的劑型中，任選地包含在相同的容器或包裝中。
[0101]藥物或活性劑的“治療有效量”是在對(duì)受試者施用時(shí)具有指定治療效果(例如在受試者中改善認(rèn)知功能，或延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展，或降低認(rèn)知功能減退的速度)的藥物或活性劑用量，所述受試者例如為患有伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的患者。完全的治療效果不一定通過施用一次劑量出現(xiàn)且可能在施用一系列劑量之后出現(xiàn)。因此，可以以一次或多次施用來施用治療有效量。受試者所需的精確有效量將取決于例如受試者體型、健康狀況和年齡、認(rèn)知缺損的性質(zhì)和程度以及為施用和施用方式選擇的治療劑或治療劑組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定用于指定情況的有效量。
[0102]“亞治療量”意指本發(fā)明的活性劑或化合物施用的量小于治療量，即，小于當(dāng)所述活性劑或化合物單獨(dú)施用時(shí)(即，單獨(dú)和在不存在其它治療劑或化合物的情況下)以治療涉及認(rèn)知功能障礙的障礙通常使用的量。
[0103]本文所用的“類似物”意指功能上類似于另一個(gè)化學(xué)實(shí)體，但是并沒有共有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物。例如，類似物十分類似于基礎(chǔ)或母體化合物，以至于盡管結(jié)構(gòu)上稍有不同，它也可在治療應(yīng)用中替代基礎(chǔ)化合物。
[0104]本文所用的“衍生物”意指化合物的化學(xué)修飾?；衔锏幕瘜W(xué)修飾可包括，例如，用烷基、?；虬被〈鷼洹ＴS多其它修飾也是可能的。
[0105]術(shù)語“前藥”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，并意欲包括在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化為SV2A抑制劑或丙戊酸的化合物或活性劑。用于制備前藥的常見方法是選擇在生理?xiàng)l件下被水解或代謝的部分以提供所需的化合物或活性劑。在其它實(shí)施方案中，將該前藥通過宿主動(dòng)物的酶活性轉(zhuǎn)化為SV2A的抑制劑或丙戊酸。
[0106]本文所用的“藥學(xué)上可接受的鹽”意指化合物的治療活性的、非毒性堿和酸鹽形式的本發(fā)明的的活性劑或化合物。作為堿的以其游離形式存在的化合物的酸加成鹽形式可以通過采用適當(dāng)?shù)乃崽幚硭鲇坞x堿形式而得到，所述酸例如為無機(jī)酸，例如，氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或有機(jī)酸，例如，乙酸，羥基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，馬來酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，環(huán)酸(cyclic)，水楊酸，對(duì)氨基水楊酸，雙羥萘酸等。參見，例如，W001/062726。
[0107]本發(fā)明方法的說明
[0108]本發(fā)明方法包括施用SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明方法還包括組合施用SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。所述SV2A抑制劑或所述丙戊酸和它們的藥學(xué)上可接受的鹽的活性劑或化合物還包括這些活性劑、化合物和鹽的水合物、溶劑化物、多晶型和前藥。
[0109]評(píng)價(jià)認(rèn)知缺損的方法
[0110]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)伴認(rèn)知缺損的CNS障礙的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征認(rèn)知缺損的特征通常擴(kuò)展至人中的認(rèn)知缺損。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。用于CNS障礙的動(dòng)物模型中認(rèn)知缺損的程度和用于所述CNS障礙治療方法的功效可用多種認(rèn)知試驗(yàn)進(jìn)行測試并證實(shí)。
[0111]放射臂迷宮(RAM)行為任務(wù)是認(rèn)知測定(具體的是測試空間記憶)的一個(gè)實(shí)例(Chappell 等人.Neuropharmacology37:481-487,1998)。RAM 設(shè)備由例如 8 個(gè)等距隔開的臂組成。迷宮臂從中心平臺(tái) 每個(gè)面伸出。食槽位于每個(gè)臂末端。食物用作獎(jiǎng)賞。放置隔斷以阻止進(jìn)入任何臂中。也可提供環(huán)繞該設(shè)備的很多特別的迷宮線索。在熟習(xí)和訓(xùn)練階段之后，在對(duì)照或受試化合物治療的條件下可在RAM中測試受試者的空間記憶。作為該測試的一部分，在試驗(yàn)之前將受試者用賦形劑對(duì)照或一系列劑量之一的受試化合物進(jìn)行預(yù)治療。在每個(gè)試驗(yàn)開始時(shí)，將八臂迷宮的一小組臂隔斷。在該試驗(yàn)的最初“信息階段”期間，允許受試者在允許進(jìn)入的未隔斷的臂上得到食物。隨后在信息階段和接下來的“保留測試”之間的延遲期(例如，60秒延遲、15分鐘延遲，I小時(shí)延遲、2小時(shí)延遲、6小時(shí)延遲、24小時(shí)延遲、或更長)將受試者從該迷宮移除，在此期間移除該迷宮上的屏障，因此允許進(jìn)入所有八個(gè)臂。在延遲期之后，在該試驗(yàn)的保留測試階段期間將受試者放回中心平臺(tái)上(移除先前隔斷臂的屏障)并允許得到剩下的食物獎(jiǎng)賞。隔斷臂的特性和配置在試驗(yàn)中變化。跟蹤受試者在保留測試階段形成的“錯(cuò)誤”數(shù)。如果受試者進(jìn)入已經(jīng)在試驗(yàn)的延遲部分前從中取回食物的臂，或如果它在延遲期后再探訪已經(jīng)探訪過的臂，那么錯(cuò)誤就在試驗(yàn)中出現(xiàn)。錯(cuò)誤數(shù)越少表明空間記憶越好。在各種受試化合物治療方案下，可將由受試者形成的錯(cuò)誤數(shù)隨后用于比較受試化合物在治療伴認(rèn)知缺損的CNS障礙中的功效。
[0112]可用于評(píng)價(jià)受試化合物對(duì)CNS障礙模型動(dòng)物的認(rèn)知缺損效果的另一個(gè)認(rèn)知測試是莫里斯水迷宮。水迷宮是環(huán)繞著相對(duì)于迷宮的一組新奇圖案的水池。用于水迷宮的訓(xùn)練方案可基于已顯示是海馬-依賴性的改良水迷宮任務(wù)(de Hoz等人,Eur.J.NeuroscL ,22:745-54,2005 ；Steele 和 Morris,Hippocampus9:118-36，1999)。訓(xùn)練受試者找到隱藏在水池表面下在水中的逃避平臺(tái)的位置。在訓(xùn)練試驗(yàn)期間，將受試者從該水池周界周圍的隨機(jī)起點(diǎn)放入迷宮(水池)中。起點(diǎn)在每次試驗(yàn)中都有所變化。如果受試者在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)未找到逃避平臺(tái)的位置，那么試驗(yàn)者就將受試者引導(dǎo)至并放在平臺(tái)上以“教導(dǎo)”它們找到平臺(tái)的位置。在最后一次訓(xùn)練試驗(yàn)后的延遲期之后，不存在逃避平臺(tái)的保留測試用于評(píng)價(jià)空間記憶。如通過例如由小鼠做出的在該位置花費(fèi)的時(shí)間或穿過該位置的次數(shù)所測量的，受試者對(duì)(現(xiàn)在不存在的)逃避平臺(tái)位置優(yōu)選的水平表明空間記憶較好，即，認(rèn)知缺損的治療。然后可將在不同治療條件下對(duì)逃避平臺(tái)位置的優(yōu)選用于比較受試化合物在治療伴認(rèn)知缺損的CNS障礙中的功效。
[0113]有用于評(píng)價(jià)在人中的認(rèn)知功能的本領(lǐng)域已知的多種測試，例如但不限于，臨床總體印象的變化量表(CIBIC-plus scale);簡短精神狀態(tài)檢查(MMSE);神經(jīng)精神調(diào)查(NPI)；臨床癡呆等級(jí)量表(CDR);劍橋心理測試自動(dòng)成套測試(CANTAB);老年醫(yī)學(xué)的桑多臨床評(píng)價(jià)(SCAG), Buschke選擇性提醒測試(Buschke和Fuld, 1974) ； 口頭配對(duì)相關(guān)分測試；邏輯記憶分測試；修訂的韋克斯勒記憶量表的視覺復(fù)現(xiàn)分測試(WMS-R) (ffechsler, 1997);或Benton視覺保持測試。參見Folstein等人,J PsychiatriCResl2:189-98, (1975) ；Robbins等人，Dementia 5:266-81，(1994) ；Rey, L1 examen clinique en psychologie, (1964)；Kluger 等人,J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999) ;Marquis 等人，2002 以及Masur等人，1994。在人中認(rèn)知測試的另一 個(gè)實(shí)例是外顯3選項(xiàng)強(qiáng)迫選擇任務(wù)。在該測試中，向受試者呈現(xiàn)常見物體的彩色照片，該照片由以下3種類型的圖像對(duì)的混合物組成--類似對(duì)、相同對(duì)和無關(guān)襯托(foils)。類似物體對(duì)的第二個(gè)稱為“誘餌”。這些圖像對(duì)是完全隨機(jī)的，并作為系列圖像單獨(dú)呈現(xiàn)。受試者被指示做出關(guān)于所看到的物體是否是新的、舊的或類似的判斷。對(duì)呈現(xiàn)誘餌刺激物的“類似”反應(yīng)表明受試者記憶提取成功。相比之下，稱誘餌刺激物為“舊的”或“新的”則表明正確的記憶提取未出現(xiàn)。
[0114]除了評(píng)價(jià)認(rèn)知表現(xiàn)外，還可將與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損和癡呆的發(fā)展以及與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損向癡呆的轉(zhuǎn)化通過評(píng)價(jià)替代物在受試者腦中的變化來監(jiān)測。替代物變化包括但不限于，局部腦容量的變化、穿通通路退化和通過靜息態(tài)fMRI (R-fMRI)和氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(FDG-PET)所見的腦功能變化。局部腦容量適用于監(jiān)測與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損和癡呆的發(fā)展的實(shí)例包括海馬體積的減少和內(nèi)嗅皮層的體積或厚度的減少。這些體積可在受試者中通過例如MRI來測量。Aisen等人，Alzheimer’ s&Dementia6:239-246(2010)。已經(jīng)顯示穿通通路退化與年齡和降低的認(rèn)知功能相關(guān)。例如，穿通通路越退化的老年成人在海馬-依賴性記憶測試中傾向于表現(xiàn)越差?？赏ㄟ^超高分辨率彌散張量成像(DTI)監(jiān)測在受試者中穿通通路退化。Yassa等人，PNAS107:12687-12691 (2010)。靜息態(tài)fMRI (R-fMRI)涉及在靜息期間成像腦，并記錄在跨越功能上相關(guān)區(qū)域的暫時(shí)相關(guān)的fMRI信號(hào)中大振幅自發(fā)的低頻率(〈0.1Hz)波動(dòng)。將基于種子(Seed-based)的功能連接性、獨(dú)立成分分析和/或信號(hào)的頻域分析用于揭示在腦區(qū)之間的功能連接性，具體的是其連接性隨年齡以及認(rèn)知缺損和/或癡呆的程度增加或減少的那些區(qū)域。FDG-PET使用FDG的攝取作為在腦中局部代謝活性的測量值。在例如后扣帶皮層、顳頂皮層和前額葉聯(lián)絡(luò)皮層的區(qū)域中FDG攝取的減退已經(jīng)顯示涉及認(rèn)知減退和癡呆的程度。Aisen等人，Alzheimer，s&Dementia 6:239-246 (2010), Herholz 等人，NeuroImagel7:302-316 (2002)。
[0115]與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損[0116]使用單獨(dú)的與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明提供了用于治療與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損或其風(fēng)險(xiǎn)的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有年齡-相關(guān)的認(rèn)知缺損的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低認(rèn)知功能減退的速度，所述認(rèn)知功能減退與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損相關(guān)。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的治療包括減緩與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損(包括，但不限于MC1、ARCD和AAMI)轉(zhuǎn)化為癡呆(例如，AD)。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療在例如MC1、ARCD和AAMI的病癥中的與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損或用于處于患有所述疾病風(fēng)險(xiǎn)中的患者。如本文所述的用于所述方法的組合物的劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0117]在某些實(shí)施方案中，待通過本發(fā)明的方法和組合物治療的受試者顯示與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損或處于患有這類缺損的風(fēng)險(xiǎn)中。在某些實(shí)施方案中，所述與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損包括但不限于，與年齡相關(guān)的記憶損傷(AAMI)、輕度認(rèn)知缺損(MCI)和與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退(ARCD)。
[0118]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)這類與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的特征通常擴(kuò)展至人中的與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。
[0119]與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的多種動(dòng)物模型為本領(lǐng)域已知。例如，大量的行為特征已鑒定了在遠(yuǎn)交系老齡Long-Evans大鼠中認(rèn)知損害的自然發(fā)生形式(Charles RiverLaboratories ;GalIagher 等人，Behav.Neurosc1.107:618-626, (1993))。在用莫里斯水迷宮(MWM)進(jìn)行的行為評(píng)價(jià)中，大鼠學(xué)習(xí)和記憶由該迷宮周圍的空間線索配置引導(dǎo)的逃避平臺(tái)的位置。使用動(dòng)物在搜尋所述逃避平臺(tái)的位置中空間偏好的測量值，在探查試驗(yàn)中測試表現(xiàn)的認(rèn)知基礎(chǔ)。在該研究群體中老齡大鼠游至可見的平臺(tái)并無困難，但是當(dāng)將該平臺(tái)偽裝，需要利用空間信息時(shí)，就檢測到了年齡依賴性缺損。在遠(yuǎn)交Long-Evans系中的個(gè)別老齡大鼠的表現(xiàn)有很大不同。例如，部分那些大鼠與年輕成年大鼠有同樣表現(xiàn)。但是，約40-50%超出了年輕大鼠表現(xiàn)的范圍。在老齡大鼠中的這種可變性反映了可靠的個(gè)體差異。因此，在老齡群體中某些動(dòng)物是認(rèn)知受損的，并稱為老齡受損(Al)，而其它動(dòng)物是未受損的，并稱為老齡未受損(AU) ο參見，例如，Colombo等人,Proc.Natl.Acad.Sc1.94:14195-14199，(1997) ；Gallagher 和 Burwell, Neurobiol.AginglO =691-708, (1989)；Gallagher 等人.Behav.Neurosc1.107:618-626, (1993) ；Rapp 和 Gallagher, Proc.Natl.Acad.Sc1.93:9926-9930, (1996) ；Nicolle 等人,Neuroscience74:741-756, (1996)；Nicolle 等人，J.Neurosc1.19:9604-9610, (1999);國際專利公開文本W(wǎng)02007/019312 和國際專利公開文本W(wǎng)O 2004/048551。與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損的這類動(dòng)物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損中的有效性。
[0120]本發(fā)明的方法和組合物在治療與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損中的的功效可使用多種認(rèn)知測試，包括如上所討論的莫里斯水迷宮和放射臂迷宮進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0121]癡呆[0122]使用單獨(dú)的或與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明還提供了用于治療癡呆的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有癡呆的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲癡呆的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低與癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能減退的速度。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩癡呆的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與癡呆相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，待治療的癥狀是認(rèn)知缺損。在某些實(shí)施方案中，所述癡呆是阿爾茨海默病(AD)、血管癡呆、癡呆伴列維小體或額顳癡呆。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療癡呆。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0123]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)癡呆的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征癡呆的特征通常擴(kuò)展至人中的癡呆。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。癡呆的各種動(dòng)物模型為本領(lǐng)域已知，例如PDAPP、Tg2576、APP23、TgCRND8、J20、hPS2Tg和APP+PS1轉(zhuǎn)基因小鼠。Sankaranarayanan, Curr.Top.Medicinal Chem.6:609-627, 2006 ；Kobayashi等人 Genes Brain Behav.4:173-196.2005 ;Ashe 和 Zahns, Neuron.66:631-45, 2010。癡呆的這類動(dòng)物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療癡呆中的有效性。
[0124]本發(fā)明的方法和組合物在治療癡呆或與癡呆相關(guān)的認(rèn)知缺損中的功效可使用如上所討論的本領(lǐng)域已知的多種認(rèn)知測試，在癡呆的動(dòng)物模型以及患癡呆的人受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0125]創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙
[0126]使用單獨(dú)的或與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明還提供了用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)的方法和 組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有PTSD的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲PTSD的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低與PTSD相關(guān)的認(rèn)知功能減退的速度。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩PTSD的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與PTSD相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，待治療的癥狀是認(rèn)知缺損。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療PTSD。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0127]患PTSD的患者(和暴露于較小程度創(chuàng)傷、未患PTSD的患者)有更小的海馬體積(Woon 等人，Prog.Neuro-Psychopharm.&Biological Psych.34, 1181-1188 ；ffang 等人，Arch.Gen.Psychiatry67:296-303, 2010)。PTSD也是與受損認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)的。患PTSD的老年個(gè)體相對(duì)于對(duì)照患者，認(rèn)知表現(xiàn)有更大減退(Yehuda等人，Bi0.Psych.60:714-721，2006)并具有發(fā)展癡呆的更大可能性(Yaffe等人，Arch.Gen.Psych.678:608-613，2010)。
[0128]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)PTSD的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征PTSD的特征通常擴(kuò)展至人中的PTSD。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。PTSD的各種動(dòng)物模型為本領(lǐng)域已知。
[0129]PTSD的一個(gè)大鼠模型是時(shí)間依賴性致敏作用(time-dependent sensitization)(TDS)模型。TDS涉及使動(dòng)物暴露于強(qiáng)烈應(yīng)激事件，之后進(jìn)行先前應(yīng)激的處境提醒。下列是TDS的實(shí)例。將大鼠置于制動(dòng)器中，然后置于泳池中并使其游泳一段時(shí)間，例如，20分鐘。隨后，立即將每個(gè)大鼠暴露于氣態(tài)麻醉劑中直到意識(shí)喪失，并最終干燥。使動(dòng)物不受打擾持續(xù)許多天，例如，一周。然后將大鼠暴露于包括初始應(yīng)激源的“再次應(yīng)激”期，例如，在泳池中游泳期(Liberzon 等人，Psychoneuroendocrinology22:443-453, 1997 ;Harvery 等人，Psychopharmacologyl75:494 502, 2004)。TDS引起大鼠增強(qiáng)的聽覺驚恐反應(yīng)(ASR)，其可與夸張的聽覺驚恐(為PTSD的顯著癥狀)相比(Khan和Liberzon, Psychopharmacologyl72:225-229，2004)。PTSD的這類動(dòng)物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療PTSD中的有效性。
[0130]本發(fā)明的方法和組合物在治療PTSD或與PTSD相關(guān)的認(rèn)知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領(lǐng)域已知的多種認(rèn)知測試,在PTSD的動(dòng)物模型以及患PTSD的人受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0131]精神分裂癥
[0132]使用單獨(dú)的或與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明還提供了用于治療精神分裂癥的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有精神分裂癥的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲精神分裂癥的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能減退的速度。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩精神分裂癥的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與精神分裂癥相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，待治療的癥狀是認(rèn)知缺損。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療精神分裂癥。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0133]認(rèn)知缺損也與精神分裂癥相關(guān)。它們先于精神病的發(fā)作，并且在未受影響的親屬(relatives)中存在。與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損構(gòu)成功能后果的良好預(yù)報(bào)器，并且是該障礙的核心特征。精神分裂癥中的認(rèn)知特征反映在額皮層和海馬回路中的功能障礙?；季穹至寻Y的患者也存在例如海馬體積減少、神經(jīng)元尺寸減少和功能障礙性活動(dòng)過強(qiáng)的海馬病狀。也已在精神分裂癥的患者中記錄到這些腦區(qū)中興奮和抑制的失衡，其暗示藥物革巴向抑制的機(jī)制可能是有療效的。參見，例如，Guidotti等人，Psychopharmacology 180:191-205, 2005 ；Zierhut, Psych.Res.Neuroimag.183: 187-194, 2010 ；ffood 等人，NeuroImage52:62-63,2010 ;Vinkers 等人，Expert Opin.1nvestig.Drugsl9:1217-1233，2009 ;Young 等人，Pharmacol.Ther.122:150-202, 2009。
[0134]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)精神分裂癥的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征精神分裂癥的特征通常擴(kuò)展至人中的精神分裂癥。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。精神分裂癥的各種動(dòng)物模型為本領(lǐng)域已知。
[0135]精神分裂癥的一個(gè)動(dòng)物模型是用蛋氨酸長久治療。蛋氨酸治療的小鼠顯示在額皮層和海馬中缺乏GAD67的表達(dá)，類似于在精神分裂癥患者死后腦中所報(bào)道的情況。它們也顯示驚恐和社交缺陷的前沖動(dòng)抑制(Tremonlizzo等人，PNAS, 99:17095 17100, 2002)。精神分裂癥的另一個(gè)動(dòng)物模型為在大鼠中用甲基氧化偶氮甲醇乙酸鹽(MAM)治療。在妊娠第17天向懷孕雌性大鼠施用MAM (20mg/kg，腹膜內(nèi))。MAM-治療概括了在后代中精神分裂癥-樣表型的病理發(fā)展過程，包括解剖學(xué)變化、行為缺陷和改變的神經(jīng)元信息處理。更具體的是，MAM治療的大鼠顯示小白蛋白-陽性GABA能中間神經(jīng)元在前額皮層和海馬部分中密度降低。在行為測試中，MAM治療的大鼠顯示減小的潛伏抑制。潛伏抑制是一種行為現(xiàn)象，其中減少了對(duì)刺激物的學(xué)習(xí)，對(duì)于該刺激物存在具有任何結(jié)果的先前暴露。忽視先前良性刺激和減少與這類刺激相關(guān)的信息的傾向被認(rèn)為防止了感覺超負(fù)荷。潛伏抑制低表明精神病。潛伏抑制可在大鼠中以下列方式測試。將大鼠分成兩組。將一組在多次試驗(yàn)中預(yù)暴露于一個(gè)聲調(diào)下。另一組不呈現(xiàn)聲調(diào)。然后將兩組暴露于聽覺恐懼條件反射程序中，其中相同的聲調(diào)與傷害性刺激，例如電擊足同時(shí)呈現(xiàn)。隨后，向兩組呈現(xiàn)該聲調(diào)，并在聲調(diào)呈現(xiàn)期間監(jiān)測大鼠運(yùn)動(dòng)行為的變化。在恐懼條件反射之后，大鼠通過極力減少運(yùn)動(dòng)行為對(duì)聲調(diào)呈現(xiàn)做出反應(yīng)。但是，在條件反射期之前已暴露于該聲調(diào)中的組顯示強(qiáng)烈的潛伏抑制:響應(yīng)聲調(diào)呈現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)行為抑制減少了。MAM治療的大鼠，相比之下顯示受損潛伏抑制。也就是，在恐懼條件反射程序之前暴露于該聲調(diào)，在抑制恐懼條件反射中并不具有顯著作用。(參見Lodge等人，J.Neurosc1.，29 =2344-2354, 2009)。精神分裂癥的這類動(dòng)物模型可用于測試本發(fā)明的方法和組合物在治療精神分裂癥中的有效性。
[0136]本發(fā)明的方法和組合物在治療精神分裂癥或與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領(lǐng)域已知的多種認(rèn)知測試，在精神分裂癥的動(dòng)物模型以及患精神分裂癥的人受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0137]肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)
[0138]使用單獨(dú)的或與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明還提供了用于治療ALS的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有ALS的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲ALS的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低與ALS相關(guān)的認(rèn)知功能減退的速度。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩ALS的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與ALS相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，待治療的癥狀是認(rèn)知缺損 。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療ALS。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0139]除了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性外，ALS表征為在內(nèi)嗅皮層和海馬中神經(jīng)元變性、記憶缺陷以及在例如皮層的不同腦區(qū)中神經(jīng)元興奮性過高。
[0140]本發(fā)明的方法和組合物在治療ALS或與ALS相關(guān)的認(rèn)知缺損中的功效也可使用如上所討論的本領(lǐng)域已知的多種認(rèn)知測試，在ALS的動(dòng)物模型以及患ALS的人受試者中進(jìn)行評(píng)價(jià)。
[0141]與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損
[0142]使用單獨(dú)的或與丙戊酸或其類似物、衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽組合的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，本發(fā)明還提供了用于治療與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，治療包括在患有與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的患者中改善認(rèn)知功能。在某些實(shí)施方案中，治療包括減緩或延遲與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括降低與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損相關(guān)的認(rèn)知功能減退的速度。在某些實(shí)施方案中，治療包括預(yù)防或減緩與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的發(fā)展。在某些實(shí)施方案中，治療包括減輕、改善或減緩與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損相關(guān)的一個(gè)或多個(gè)癥狀的發(fā)展。該方法和組合物可在臨床應(yīng)用中用于人患者以治療與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。如本文所述的用于所述方法的組合物劑量和劑量間隔，在那些應(yīng)用中是安全的和有效的。
[0143]用于癌癥治療(包括化學(xué)治療、輻射，或其組合)的治療可引起患者在如記憶、學(xué)習(xí)和注意力的這類功能中的認(rèn)知缺損。對(duì)癌癥治療的腦的細(xì)胞毒性和其它不良副作用以這種形式的認(rèn)知缺損為基礎(chǔ)，該認(rèn)知缺損可持續(xù)十年。(Dietrich等人，0ncologistl3:1285-95，2008 ；Soussain 等人，Lancet374:1639-51, 2009)。
[0144]癌癥治療之后的認(rèn)知缺損反映了正常認(rèn)知所必需的額皮層和海馬回路功能障礙。在動(dòng)物模型中，暴露于化學(xué)治療或輻射對(duì)認(rèn)知特異性依賴于這些腦系統(tǒng)特別是海馬的測試表現(xiàn)有不利的影響(Kim 等人，J.Radiat.Res.49:517-526, 2008 ;Yang 等人，Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494, 2010)。因此，靶向這些皮層和海馬系統(tǒng)的藥物在接受癌癥治療患者中可以是神經(jīng)保護(hù)的，并且在治療認(rèn)知缺損的癥狀中是有效的，可持續(xù)超過用作癌癥治療的干預(yù)。
[0145]動(dòng)物模型用作發(fā)展和評(píng)價(jià)與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的治療的重要資源。在動(dòng)物模型中表征與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的特征通常擴(kuò)展至人中的與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損。因此，在這類動(dòng)物模型中的功效期望預(yù)測在人中的功效。與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的各種動(dòng)物模型為本領(lǐng)域已知。
[0146]與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的動(dòng)物模型的實(shí)例包括用例如環(huán)磷酰胺(CYP)的抗腫瘤劑或用輻射，例如，6°Co Y射線治療動(dòng)物。(Kim等人，J.Radiat.Res.49 =517-526, 2008 ；Yang 等人,Neurobiol.Learning and Mem.93:487-494, 2010)。然后可用認(rèn)知測試來測試與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的動(dòng)物模型的認(rèn)知功能，以測試本發(fā)明的方法和組合物在治療與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損中的有效性。本發(fā)明的方法和組合物在治療與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損以及患與癌癥治療相關(guān)的認(rèn)知缺損的人受試者中的功效，使用了如上所討論的本領(lǐng)域已知的多種認(rèn)知測試。
[0147]SV2A 抑制劑
[0148]“突觸小泡蛋白-2(SV2) ”是突觸小泡蛋白家族，其由三個(gè)成員組成，命名為SV2A、SV2B和SV2C。SV2A是最廣泛分布的家族成員，其遍在腦內(nèi)表達(dá)。這些蛋白質(zhì)是結(jié)合膜蛋白質(zhì)類并且與轉(zhuǎn)運(yùn)糖、檸檬酸和異生物質(zhì)的細(xì)菌和真菌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的12個(gè)跨膜家族具有低水平同源性(20-30%) (Bajjalieh 等人，Science.257:1271-1273.(1992))。SV2 家族蛋白存在于腦和內(nèi)分泌細(xì)胞中并且進(jìn)一步存在于所有突觸和內(nèi)分泌小泡中。據(jù)報(bào)道SV2蛋白在正常突觸功能中起作用并且在將小泡轉(zhuǎn)化成Ca(2+)_和突觸結(jié)合蛋白-響應(yīng)狀態(tài)的已接觸抗原的小泡成熟步驟中起作用(Sudhof等人，2009)。在功能上，據(jù)報(bào)道SV2蛋白加強(qiáng)突觸電流和通過維持易于釋放的小泡群(pool)的大小增加遞質(zhì)釋放的可能性(Custer等人，2006)。
[0149]“SV2A抑制劑”意指結(jié)合SV2A和通過減少突觸前小泡釋放而降低突觸功能的任何的活性劑、物質(zhì)或化合物(例如，參見Noyer等人1995 ；Fuks等人2003 ；Lynch等人 2004 ；Gillard 等人 2006 ；Custer 等人，2006 ；Smedt 等人，2007 ；Yang 等人，2007 ；Meehan, “Levetiracetam has an activity-dependent effect on inhibitory transmission, ^Epilepsia, 2012Jan31和W02001/62726的實(shí)施例8，特別將所有這些文獻(xiàn)引入本文參考)。盡管物質(zhì)或化合物或活性劑不結(jié)合SV2A，只要所述物質(zhì)或化合物或活性劑產(chǎn)生或影響另一種化合物或活性劑結(jié)合SV2A或通過減少突觸前小泡釋放降低突觸功能的能力，那么所述物質(zhì)或化合物或活性劑是SV2A抑制劑。本文所用的SV2A抑制劑包括其抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽。它們也包括這些抑制劑的水合物、多晶型，前藥、鹽和溶劑化物。
[0150]適用于本發(fā)明的方法和組合物的所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型，包括例如，美國(美國)專利申請12/580，464、國際專利申請PCT/US2009/005647、美國專利申請61/105，847、美國專利申請61/152，631和美國專利申請61/175，536公開的那些。但是，任何SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型都可用于本發(fā)明的方法和組合物。在某些實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑選自在國際專利申請 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ；美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號(hào)；和英國專利第1，039，113 ;和1，309，692號(hào)中提及的SV2A抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。其它SV2A抑制劑也可用于本發(fā)明。 申請人:也意指制備上文引用的文件中找到的這些化合物的方法。其它合成方法也可使用。這些方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。
[0151 ] 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑選自左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦或其衍生物或類似物或藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、多晶型或前藥。
[0152]在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述SV2A抑制劑是左乙拉西坦或其鹽、溶劑化物、水合物、多晶型或前藥。左乙拉西坦意指化合物(2S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸胺的國際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(the International Union of Pure and AppliedChemistry) (IUPAC)命。左乙拉西坦為廣泛使用的抗癲癇藥。左乙拉西坦與CNS中特異位點(diǎn):突觸小泡蛋白2A(SV2A)結(jié)合(參見，例如，Noyer等人.1995 ;Fuks等人.2003 ;Lynch等人.2004 ；Gillard等人.2006) 并進(jìn)一步顯示通過抑制突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放直接抑制突觸活性和神經(jīng)傳遞(Yang等人，2007)。
[0153]用于本發(fā)明方法和組合物的SV2A抑制劑包括如下:
[0154]i)國際專利申請 TO2001/062726:
[0155]式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，
[0156]
R4a
【權(quán)利要求】
1.用于在有需要的受試者或處于患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者中治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的突觸小泡蛋白2A(SV2A)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105，847 ；61/152, 631 ；和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號(hào)；和英國專利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 號(hào)中提及的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
5.權(quán)利要求2的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
6.權(quán)利要求2的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
7.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.lmg/kg至5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
8.權(quán)利要求7的方法，其中每日劑量是0.1-0.2mg/kg。
9.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.0 lmg/kg至2.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
10.權(quán)利要求9的方法，其中每日劑量是0.1-2.5mg/kg。
11.權(quán)利要求9的方法，其中每日劑量是0.4-2.5mg/kg。
12.權(quán)利要求9的方法，其中每日劑量是0.6-1.8mg/kg。
13.權(quán)利要求9的方法，其中每日劑量是0.04-2.5mg/kg。
14.權(quán)利要求9的方法，其中每日劑量是0.06-1.8mg/kg。
15.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以2mg/kg至4mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
16.權(quán)利要求15的方法，其中每日劑量是2-3mg/kg。
17.權(quán)利要求15的方法，其中每日劑量是3-4mg/kg。
18.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.2mg/kg至0.4mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
19.權(quán)利要求18的方法，其中每日劑量是0.2-0.3mg/kg。
20.權(quán)利要求18的方法，其中每日劑量是0.3-0.4mg/kg。
21.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.001-5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
22.權(quán)利要求21的方法，其中每日劑量是0.001-0.5mg/kg。
23.權(quán)利要求21的方法，其中每日劑量是0.01-0.5mg/kg。
24.用于在有需要的受試者或處于患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者中治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型與丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽組合施用于所述受試者的步驟。
25.權(quán)利要求24的方法，其中丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以使受試者保持0.5至5μ g/ml血漿的血中總丙戊酸水平的每日劑量施用，和其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.01至lmg/kg的每日劑量施用。
26.權(quán)利要求24的方法，其中丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以使受試者保持0.5至5 μ g/ml血漿的血中總丙戊酸水平的每日劑量施用，和其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.001至lmg/kg的每日劑量施用。
27.權(quán)利要求24的方法，其中丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以使受試者保持0.5至5 μ g/ml血漿的血中總丙戊酸水平的每日劑量施用，和其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或 多晶型以0.1至5mg/kg的每日劑量施用。
28.權(quán)利要求24的方法，其中丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以使受試者保持0.5至5 μ g/ml血漿的血中總丙戊酸水平的每日劑量施用，和其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.05至0.5mg/kg的每日劑量施用。
29.權(quán)利要求24~28任一項(xiàng)的方法，其中所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型選自在國際專利申請PCT/US2009/005647 ;國際專利申請公開文本 W02010/144712 ；W02010/002869 ；W02008/132139 ；W02007/065595 ；W02006/128693 ；W02006/128692 ；W02005/054188 ；W02004/087658 ；W02002/094787 ；W02001/062726 ;美國專利 7，465，549 ；7, 244，747 ；5, 334，720 ；4, 696，943 ；4, 696，942 ;美國專利申請 12/580，464 ；61/105，847 ；61/152, 631 ；和 61/175，536 ;美國專利申請公開文本第 20090312333 ；20090018148 ；20080081832 ；2006258704 號(hào)；和英國專利第 I, 039，113 ;和 I, 309，692 號(hào)中提及的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
30.權(quán)利要求24~28任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型選自左乙拉西坦、塞曲西坦和布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
31.權(quán)利要求30的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
32.權(quán)利要求30的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
33.權(quán)利要求30的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型是塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型。
34.權(quán)利要求24~33任一項(xiàng)的方法，其中同時(shí)施用SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.權(quán)利要求24~33任一項(xiàng)的方法，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽在單一制劑中施用。
36.權(quán)利要求24~33任一項(xiàng)的方法，其中依次施用SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
37.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是5-140mgo
38.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.7-180mg。
39.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.07-350mg。
40.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是50-250mg。
41.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是3-50mgo
42.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.05-35mgo
43.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是3-50mg。
44.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.07-50mg。
45.藥物組合物，包含SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型和丙戊酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
46.權(quán)利要求45的組合物，其中組合物中的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.05-35mg。
47.權(quán)利要求45的組合物，其中組合物中的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是0.07-350mg。
48.權(quán)利要求45的組合物，其中組合物中的SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是50-250mg。
49.權(quán)利要求45的組合物，其中SV2A抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型的存在量是小于350mg，小于250mg，小于200mg，小于150mg，小于lOOmg，小于50mg,小于35mg,小于IOmg,小于5mg,小于Img,小于0.5mg,小于0.1mg,小于0.07mg,或小于 0.05mgo
50.用于在有需要的受試者或處于患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者中治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。
51.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以l_2mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
52.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以70-140mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
53.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.1-2.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
54.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以7-180mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
55.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.4-2.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
56.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以25-180mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
57.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.6-1.8mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
58.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以40-130mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
59.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以2.0-4.0mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
60.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以140-300mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
61.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以3.0-4.0mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
62.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以200-300mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
63.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以2.0-3.0mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
64.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以140-200mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
65.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.l-5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
66.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以7-350mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
67.權(quán)利要求50的方法，其中左乙拉西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以根據(jù)表1或表2的每日劑量每12或24小時(shí)施用.
68.用于在有需要的受試者或處于患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者中治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。
69.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.1-0.2mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
70.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以7-15mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
71.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.01-2.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
72.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.7-180mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
73.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.04-2.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
74.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以2.5-180mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
75.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.06-1.8mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
76.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以4.0-130mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
77.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.2-0.4mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
78.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以14-30mg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
79.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.l-35mg或0.0015-0.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
80.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以至少0.1mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日劑量；且以不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或 35mg 的每日劑量每 12 或 24 小時(shí)施用。
81.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg的每日劑量；且以不多于 0.5mg/kg,0.4mg/kg,0.3mg/kg,0.2mg/kg,0.15mg/kg,0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
82.權(quán)利要求68的方法，其中布立西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以根據(jù)表3或表4的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
83.用于在有需要的受試者或處于患有伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙風(fēng)險(xiǎn)的受試者中治療伴認(rèn)知缺損的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙、在所述受試者中延遲或減緩認(rèn)知缺損的發(fā)展、或在所述受試者中降低認(rèn)知功能減退的速度的方法，所述方法包括將治療有效量的塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型施用于所述受試者的步驟。
84.權(quán)利要求83的方法，其中塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以0.l-35mg或0.0015-0.5mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
85.權(quán)利要求83的方法，其中塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以至少0.1mg, 0.5mg, 0.75mg, 1.0mg, 1.5mg,或2.0mg的每日劑量；且以不多于2.5mg,5mg, IOmg, 15mg, 20mg, 25mg, 30mg,或 35mg 的每日劑量每 12 或 24 小時(shí)施用。
86.權(quán)利要求83的方法，其中塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以至少 0.0015mg/kg, 0.0075mg/kg, 0.01mg/kg, 0.015mg/kg, 0.02mg/kg,或 0.03mg/kg的每日劑量；且以不多于 0.5mg/kg,0.4mg/kg,0.3mg/kg,0.2mg/kg,0.15mg/kg,0.lmg/kg,0.05mg/kg,或0.04mg/kg的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
87.權(quán)利要求83的方法，其中塞曲西坦或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或多晶型以根據(jù)表5或表6的每日劑量每12或24小時(shí)施用。
88.權(quán)利要求1，24，50，68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損。
89.權(quán)利要求88的方法，其中所述與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺損是輕度認(rèn)知缺損。
90.權(quán)利要求89的方法，其中所述輕度認(rèn)知缺損是遺忘型輕度認(rèn)知缺損。
91.權(quán)利要求1、24、50、68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是癡呆。
92.權(quán)利要求91所述的方法，其中所述癡呆是阿爾茨海默病。
93.權(quán)利要求1、24、50、68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是精神分裂癥。
94.權(quán)利要求1、24、50、68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是肌萎縮性側(cè)索硬化。
95.權(quán)利要求1、24、50、68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
96.權(quán)利要求1、24、50、68和83中任一項(xiàng)的方法，其中所述伴認(rèn)知缺損的CNS障礙與癌癥治療相關(guān)。
【文檔編號(hào)】A01N43/36GK103476255SQ201280014797
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日:2011年2月9日
【發(fā)明者】M·加拉格爾, R·哈伯曼, M·T·寇 申請人:約翰斯霍普金斯大學(xué)