葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(GCS)的抑制劑，所述抑制劑可單獨(dú)或與酶代替療法一起用于治療代謝性疾病例如溶酶體貯積病并可用于治療癌癥。
【專利說明】葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶抑制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明大體涉及治療癌癥和代謝性疾病的領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(glucosylceramide synthase, GCS)的抑制劑,所述抑制劑可單獨(dú)或與酶代替療法一起用于治療代謝性疾病例如溶酶體忙積病(lysosomal storage disease)并可用于治療癌癥。
【背景技術(shù)】[0002]葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(GCS)是在以葡萄糖基神經(jīng)酰胺為基礎(chǔ)的糖鞘脂(GSL)的生物合成中催化初始糖基化步驟的關(guān)鍵酶，所述初始糖基化步驟即由UDP-葡萄糖(UDP-Glc)將葡萄糖轉(zhuǎn)移至神經(jīng)酰胺以形成葡萄糖基神經(jīng)酰胺的關(guān)鍵轉(zhuǎn)移(參見圖1)。GCS是位于高爾基體順面膜囊/中間膜囊中的跨膜III型整合蛋白。拒信糖鞘月旨(GSL)是多種細(xì)胞膜事件的動(dòng)力學(xué)所需要的，所述細(xì)胞膜事件包括細(xì)胞相互作用、信號(hào)傳導(dǎo)和運(yùn)輸。已顯不GSL結(jié)構(gòu)的合成(參見Yamashita等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA1999，96(16)，9142-9147)是胚胎發(fā)育和一些組織的分化所需要的。神經(jīng)酰胺在鞘脂代謝中發(fā)揮重要作用且已顯示GCS活性的下調(diào)對(duì)鞘脂模式具有顯著影響，其中糖鞘脂的表達(dá)是減少的。鞘脂(SL)在生理學(xué)及病理學(xué)心血管狀態(tài)中具有生物調(diào)節(jié)作用。具體地，鞘脂及其調(diào)節(jié)酶就在新生大鼠心臟中對(duì)慢性缺氧的適應(yīng)性響應(yīng)而言似乎發(fā)揮作用(參見El Alwanit等人，Prostaglandins&Other Lipid Mediators 2005，78 (1-4)，249-263)。
[0003]已提出將GCS抑制劑用于治療多種疾病(參見例如W02005068426)。所述治療包括治療糖脂貯積病(例如泰-薩克斯病、桑德霍夫病、GM2活化因子缺乏癥、GMl神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病和法布里病)、與糖脂蓄積相關(guān)的疾病(例如戈謝??；美格魯特(Zavesca)作為GCS抑制劑已被批準(zhǔn)用于治療I型戈謝病患者，參見Treiber等人，Xenobiotica2007，37(3)，298-314)、引起腎臟肥大或增生的疾病例如糖尿病性腎病、引起高血糖癥或高胰島素血癥的疾病、其中糖脂合成異常的癌癥、由使用細(xì)胞表面糖脂作為受體的生物體引起的感染性疾病、其中葡萄糖基神經(jīng)酰胺的合成是必要或重要的感染性疾病、其中葡萄糖基神經(jīng)酰胺的合成是必要或重要的疾病、其中發(fā)生過度糖脂合成的疾病(例如動(dòng)脈粥樣硬化、多囊性腎病和腎臟肥大)、神經(jīng)元障礙、神經(jīng)元損傷、與巨噬細(xì)胞募集和活化相關(guān)的炎性疾病或障礙(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、哮喘和膿毒癥)及糖尿病和肥胖癥(參見W02006053043)。
[0004]具體地，已顯示GCS的過度表達(dá)參與多重抗藥性并破壞由神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的凋亡。例如，Turzanski 等人，Experimental Hematology 2005，33 (I)，62-72 已顯不神經(jīng)酸胺在急性骨髓性白血病(AML)細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡且P-糖蛋白(p-gp)對(duì)由神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的凋亡具有抗性，其中對(duì)神經(jīng)酰胺-葡萄糖基神經(jīng)酰胺途徑的調(diào)節(jié)對(duì)TF-1細(xì)胞中的該抗藥性具有顯著貢獻(xiàn)。因此，GCS抑制劑可通過在患病細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡來用于治療增殖性障礙。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明涉及由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥用鹽或前藥:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥用鹽或前藥:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中η為l;t為0;y為1且z為1。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中η為l;t為l;y為1且z為1。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2;t為0;y為1且z為1。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2;t為l;y為1且z為1。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中η為3;t為0;y為1且z為1。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中η為l;t為2;y為1且z為1。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1;t為O ;y為1且z為O。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1;t為1 ;y為1且z為O。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2;t為0;y為1且z為O。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2;t為1 ;y為1且z為O。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中η為3;t為O ;y為1且z為O。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1;t為2 ;y為1且z為O。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1;t為1 ;y為2且z為O。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中η為2;t為O ;y為2且z為O。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1且X1為CR1。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中m為O且X1為N。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為O ;X2為O且X3為NH。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為O ;X2為NH且X3為NH。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為O ;X2為CH2且X3為NH。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為O ;X2為NH且X3為CH2。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為S ;X2為NH且X3為NH。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中m為O;E為O J1為NH且X3為NH。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;E為O ;X2為NH且X3為C0-NH。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1;p為O ;X2為NH-SO2且X3為NH。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5各自為(C1-C6)烷基或與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)。
27.權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5各自為甲基。
28.權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺環(huán)丙基環(huán)。
30.權(quán)利要求26的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為(C2-C6)炔基或(C6-C12)芳基。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為(C2-C9)雜芳基。
33.權(quán)利要求32的化合物，其中A1為噻吩、噻唑、異噻唑、呋喃、噁唑、異噁唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吲哚、苯并三唑、苯并異噁唑、苯并吡唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑或苯并異噁唑。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中A1為吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、批喃基、卩Jl喃基 、氣雜環(huán)丙烷基、氣雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丙烷基、亞甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、I, 3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫嗎啉基、I, 2-四氫噻嗪-2-基、I, 3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜草基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色滿基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、I, 4- 二噁烷基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3，8- 二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7_氧雜_1-氣雜_螺[4.4]壬基、7_氣雜二環(huán)[2.2.2]庚基或八氧-1H- Π引噪基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為苯并(C2-C9)雜環(huán)烷基。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中A1為2，3-二氫苯并[b][1，4] 二氧雜環(huán)己二烯或2，2- 二氟苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯。
38.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為H。
39.權(quán)利要求1的化合物，X5為直接鍵。
40.權(quán)利要求1的化合物，X5為CR4R5。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中R4和R5各自為甲基。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)。
43.權(quán)利要求42的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺環(huán)丙基環(huán)。
44.權(quán)利要求40的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)。
45.權(quán)利要求1的化合物，其中A2為(C6-C12)芳基。
46.權(quán)利要求1的化合物，其中A2為(C2-C9)雜芳基。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中A2為吡啶基。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
49.權(quán)利要求48的化合物，其中A2為吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、批喃基、卩Jl喃基、氣雜環(huán)丙烷基、氣雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丙烷基、亞甲基二氧基、色烯基、巴比妥基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1, 3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫嗎啉基、1, 2-四氫噻嗪-2-基、1, 3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫氮雜草基、哌嗪基、哌嗪-2-酮基、哌嗪-3-酮基、色滿基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、咪唑烷基、2-咪唑烷基、1, 4- 二噁烷基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、3，8- 二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基、2，5- 二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、八氫-2H-吡啶并[l，2-a]吡嗪基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚基、3-氮雜二環(huán)[3.1.0]己基、2-氮雜螺[4.4]壬基、7_氧雜_1-氣雜_螺[4.4]壬基、7_氣雜二環(huán)[2.2.2]庚基或八氧-1H- Π引噪基。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中A2為苯并(C2-C9)雜環(huán)烷基。
51.權(quán)利要求50的化合物，其中A2為2，3-二氫苯并[b][l，4]二氧雜環(huán)己二烯或2，2- 二氟苯并[d] [1, 3] 二氧雜環(huán)戊烯。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或甲基。
53.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ；X2為O ;X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
54.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或1;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為1 ;ρ為1 ;Ε為O ;Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ；X2為O ;X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
56.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或1;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為1 ;ρ為1 ;Ε為O ;Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ；X2為O ;X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基'A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
58.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或1;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為1 ;ρ為1 ;Ε為O ;Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
59.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或1;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
60.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
61.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
62.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
63.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
64.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
65.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
66.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
67.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
68.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
69.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
70.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或I;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為I ;Ε 為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
71.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
72.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
73.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
74.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
75.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
76.權(quán)利要求 1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或I;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
77.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
78.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或I;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-’A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
79.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或I;ζ為0、1或2;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
80.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-’A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
81.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
82.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-’A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
83.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
84.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
85.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
86.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
87.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
88.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
89.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
90.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
91.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
92.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
93.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
94.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
95.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
96.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
97.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
98.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基;X5為 直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
99.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
100.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
101.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;ρ為I ;Ε為O ；Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
102.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
103.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;ρ為I ;Ε為O ；Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
104.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
105.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
106.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
107.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
108.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
109.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
110.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
111.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
112.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
113.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
114.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
115.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
116.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
117.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
118.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
119.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
120.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
121.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
122.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
123.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
124.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
125.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
126.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或.2 J1為N;m為O ;E為0;X3為NH;R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基.Χ為(C6-C12)芳基；x5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
127.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2 為(C6-C12)芳基。
128.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
129.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
130.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
131.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或 CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
132.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
133.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
134.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
135.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ；X2為O ;X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
136.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
137.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
138.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
139.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
140.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
141.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
142.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
143.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
144.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
145.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
146.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
147.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
148.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
149.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
150.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
151.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
152.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2;y為O或1;ζ為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
153.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
154.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直 接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
155.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
156.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
157.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
158.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
159.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
160.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
161.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
162.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜環(huán)烷基。
163.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
164.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
165.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
166.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
167.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
168.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
169.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
170.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
171.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
172.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
173.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
174.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
175.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
176.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
177.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
178.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
179.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
180.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
181.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;ρ為I ;Ε為O ；Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
182.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-C10)環(huán)烷基。
183.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;ρ為1 ;Ε為O ；Χ2為O ;Χ3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cl0)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
184.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;p為1 ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C3-Cl0)環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
185.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
186.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
187.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
188.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或.2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
189.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
190.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
191.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
192.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ;X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
193.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ；Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
194.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
195.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
196.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為O ;Χ2為CH2 ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
197.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
198.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
199.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為S ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
200.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為1 ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
201.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
202.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cl0)環(huán)烷基。
203.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cl0)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cl0)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
204.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或1 ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為1 ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
205.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-C10)環(huán)烷基。
206.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 J1為N;m為O ;E為0;X3為NH;R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基.Χ為(C6-C12)芳基;Χ5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-C10)環(huán)烷基。
207.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
208.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
209.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C6-C12)芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
210.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C6-C12)芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-C10)環(huán)烷基。
211.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C6-C12)芳基。
212.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C6-C12)芳基。
213.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
214.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
215.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ；X2為O ;X3為NH ；RJ為H ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-Cltl)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
216.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;p為I ;E為O ;X2為O ；X3為NH ；RJ為H ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基A1為(C3-Cltl)環(huán)烷基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
217.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
218.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
219.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
220.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
221.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
222.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
223.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
224.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為NH ；X3為CH2 ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
225.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
226.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
227.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
228.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為O ;X2為CH2 ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
229.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
230.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
231.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
232.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為S ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
233.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
234.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為SO2 ；Χ2為NH ；Χ3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
235.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
236.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;E為SO2 ；X2為NH ；X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基-,A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
237.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
238.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-C10)環(huán)烷基。
239.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;2為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;E為O ;X3為NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基A1為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
240.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為N ;m為O ;Ε為O ;Χ3為NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基；R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
241.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C2-C9)雜芳基;X5為直接鍵、O或CR4R5 且 A2 為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
242.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C2-C9)雜芳基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
243.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;ζ為0、1或2 ;X1為CR1 ;m為I ;Ε為O ；Χ2為NH ；Χ3為CO-NH ；R4和R5與它們所連接的碳一起形成螺(C3-C10)環(huán)烷基環(huán)或螺(C3-Cltl)環(huán)烷氧基環(huán)；R6為氫或甲基W為(C3-Cltl)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
244.權(quán)利要求1的化合物，其中η為1、2或3;t為0、1或2 ;y為O或I ;z為0、1或2 ；XJ為CR1 ;m為I ;E為O ；X2為NH ；X3為C0-NH ;R4和R5各自獨(dú)立為甲基;R6為氫或甲基；A1為(C3-C10)環(huán)烷基；X5為直接鍵、O或CR4R5且A2為(C2-C9)雜芳基。
245.權(quán)利要求1的化合物，其中A1為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
246.權(quán)利要求1的化合物，其中A2為(C3-Cltl)環(huán)烷基。
247.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或前藥，所述化合物選自: [2-(2, 4’- 二氟聯(lián)苯-4-基)丙-2-基]氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯；{2-[4-(1，3_苯并噻唑-6-基)苯基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯； {1-[5-(4_氟苯基)吡啶-2-基]環(huán)丙基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-4-基酷； {1-[3_(4_氟苯氧基)苯基]環(huán)丙基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯； {1-[4-(1，3-苯并噻唑-5-基)苯基]環(huán)丙基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酷； [1_(4’_氟-3’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酷； [3-(4’_氟聯(lián)苯-4-基)氧雜環(huán)丁燒-3-基]氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯；{1-[6-(4-氟苯氧基)吡唳-2-基]環(huán)丙基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酷； [3-(4’ -氟聯(lián)苯-4-基)戍-3-基]氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯；{2-[2-(4_氟苯基)-2H-吲唑-6-基]丙-2-基}氨基甲酸1_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯； {2-[2-(1Η-吡咯-1-基)吡啶-4-基]丙-2-基}氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯； 1- (3-乙基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]羊-3-基)-3-[1- (4’-氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]服；N-(1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)_N’ -[1-(4’ -氟聯(lián)苯_4_基)環(huán)丙基]乙二胺；(1-{4-[(4，4_ 二氟環(huán)己基)氧基]苯基}環(huán)丙基)氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯； 1-(4-甲基-1-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-3-[1-(5_苯基吡啶-2-基)環(huán)丙基]脲； 1-[1_(4’ -氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲； 1-[1_(4’ -氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-1-甲基-3-(3-甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲； 1-{2-[4’-(2-甲氧基乙氧基)聯(lián)苯-4-基]丙-2-基}-3-(3_甲基_1_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)脲； 2-(1-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-4-基)-N-[1-(5-苯基吡啶-2-基)環(huán)丙基]乙酰胺；3-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬_4_基)丁酰胺； N-[2-(聯(lián)苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)硫酸二酰胺； N-[2-(4’-氟聯(lián)苯-4-基)丙-2-基]-N’-(3-甲基_1_氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)硫酸二酰胺； 1-(3-丁基-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-3-{2-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑 _4_ 基]丙-2-基}脲； [4-(4-氟苯基)-2-甲基丁-3-炔-2-基]氨基甲酸1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_基酷； 1- (3- 丁基-1-氣雜二環(huán)[2.2.2]羊-3-基)_3-[4-(4_ 氣苯基)_2_ 甲基丁 -3-炔-2-基]脲； N-[l-(4’ -氟聯(lián)苯-4-基)環(huán)丙基]-1，4-二氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-4-甲酰胺；1-(2-(4’ -氟-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜二環(huán)[3.2.2]壬-3-基)脲； 1-(2-(4’ -氟-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)-3-(4-甲基-1-氮雜二環(huán)[4.2.2]癸-4-基)脲； 1-(2-(4’ -氟-[1，I’ -聯(lián)苯]-4-基)丙-2-基)-3-(3-甲基-1-氮雜二環(huán)[4.2.2]癸-3-基)脲；及1-(2-(4’ -氟-[1，I’ -聯(lián)苯]-4_ 基)丙-2-基)-3-(5-甲基-1-氮雜二環(huán)[4.2.2]癸-5-基)脲。
248.—種藥物組合物，其用于在需要所述治療的受試者中治療由葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(GCS)介導(dǎo)的疾病或病癥或治療其中涉及GCS的疾病或病癥，所述治療包括向所述受試者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
249.用于在需要所述治療的受試者中治療由葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(GCS)介導(dǎo)的疾病或病癥或治療其中涉及GCS的疾病或病癥的方法,所述治療包括向所述受試者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
250.權(quán)利要求249的方法，其中所述疾病或病癥為癌癥。
251.權(quán)利要求249的方法，其中所述疾病或病癥為代謝障礙。
252.權(quán)利要求249的方法，其中所述疾病或病癥為神經(jīng)性疾病。
253.權(quán)利要求252的方法，其中所述神經(jīng)性疾病為阿爾茨海默病。
254.權(quán)利要求252的方法，其中所述神經(jīng)性疾病為帕金森病。
255.在體外使細(xì)胞葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶催化活性降低的方法，所述方法包括使所述細(xì)胞與有效量的權(quán)利要求1的化合物接觸。
256.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或前藥，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示:
257.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或前藥，所述化合物由以下結(jié)構(gòu)式表示:



258.治療被診斷患有溶酶體貯積病的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
259.權(quán)利要求258的方法，其中所述溶酶體貯積病是由糖鞘脂途徑缺陷引起的。
260.權(quán)利要求259的方法，其中所述溶酶體貯積病選自戈謝病、法布里病、Gmi神經(jīng)節(jié)苷脂貯積病、Gm2活化因子缺乏癥、泰-薩克斯病和桑德霍夫病。
261.權(quán)利要求260的方法，其中所述溶酶體貯積病為法布里病。
262.權(quán)利要求258的方法，其還包括以下步驟:向所述受試者給藥治療有效量的溶酶體酶。
263.權(quán)利要求262的方法，其中所述溶酶體酶選自葡萄糖腦苷脂酶、α-半乳糖苷酶A、己糖胺酶Α、己糖胺酶B和Gmi神經(jīng)節(jié)苷脂-β -半乳糖苷酶。
264.權(quán)利要求262的方法，其中所述溶酶體酶為α-半乳糖苷酶Α。
265.權(quán)利要求262的方法，其中所述受試者在治療前具有升高的溶酶體底物水平。
266.權(quán)利要求265的方法，其中接受治療的所述受試者與單獨(dú)用所述溶酶體酶或單獨(dú)用所述化合物治療的受試者相比具有尿和血漿中的較低的溶酶體底物組合量。
267.權(quán)利要求266的方法，其中所述底物選自神經(jīng)酰胺三己糖苷和溶血神經(jīng)酰胺三己糖苷及其組合。
268.權(quán)利要求258的方法，其中所述化合物為由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥用鹽或前藥:
269.權(quán)利要求258的方法，其中所述化合物為由以下結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥用鹽或前藥:
270.在被診斷患有溶酶體貯積病的受試者中降低葡萄糖基神經(jīng)酰胺合酶(GCS)活性的方法，所述方法包括單獨(dú)或以與酶代替療法的聯(lián)合療法形式向所述患者給藥有效量的權(quán)利要求I的化合物。
271.在被診斷患有溶酶體貯積病的受試者中減少GCS衍生物質(zhì)蓄積的方法，所述方法包括單獨(dú)或以與酶代替療法的聯(lián)合療法形式向所述患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
【文檔編號(hào)】A01N43/00GK103917094SQ201280024127
【公開日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2012年3月16日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月18日
【發(fā)明者】E.伯爾克, C.塞拉特卡, B.赫斯, M.梅茲, Z.趙, R.斯克爾杰, Y.相, K.詹希西克斯, J.馬歇爾, S.程, R.舒勒, M.卡布里拉-薩拉扎, A.古德 申請(qǐng)人:建新公司