化學(xué)和代謝穩(wěn)定的具有強(qiáng)效鈉通道阻滯劑活性的二肽的制作方法
【專利摘要】下式所示的非常穩(wěn)定的、選擇性的并且對(duì)腎安全的鈉通道阻滯劑：本發(fā)明還包括使用本發(fā)明的鈉通道阻滯劑的多種組合物、組合和治療方法。
【專利說(shuō)明】化學(xué)和代謝穩(wěn)定的具有強(qiáng)效鈉通道阻滯劑活性的二肽
[0001]發(fā)明背景
[0002]本申請(qǐng)要求于2011年6月27日提交的美國(guó)序列號(hào)61/501，524的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。
【技術(shù)領(lǐng)域】[0003]本發(fā)明涉及上皮鈉通道阻滯劑3，5- 二氨基-6-氯-N- (N- (4_ (4_ (⑶_3_ ( 二甲氨基)-4_((S)-l-( 二甲氨基)-6-胍基-1-氧代己-2-基氨基)-4-氧代丁基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺(I)。本發(fā)明還包括使用本發(fā)明鈉通道阻滯劑的多種治療方法。本發(fā)明還涉及用于治療干眼的新化合物(特別地包括可用作鈉通道阻滯劑的3，5-二氨基-6-氯-N- (N- (4- (4-(⑶-3- ( 二甲氨基)-4-(⑶-1- ( 二甲氨基)_6_胍基-1-氧代己-2-基氨基)-4-氧代丁基)苯基)丁基)甲脒基)吡嗪-2-甲酰胺(I)及其可藥用鹽形式)、包含所述化合物的組合物、所述化合物的治療方法和用途以及用于制備所述化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]在環(huán)境和身體之間交界面的黏膜表面進(jìn)化出了多種“先天防御”，即保護(hù)機(jī)制。這些先天防御的主要形式是用液體清潔這些表面。通常，黏膜表面上液體層的量反映上皮液體分泌和上皮液體吸收之間的平衡，上皮液體分泌通常反映與水(和陽(yáng)離子反離子(cation counter-1on))偶聯(lián)的陰離子(Cl_和/或HC03_)分泌,上皮液體吸收通常反映與水和反陰離子(Cl_和/或HC03_)偶聯(lián)的Na+吸收。黏膜表面的許多疾病是由這些黏膜表面上保護(hù)性液體太少造成的，而后者由分泌(太少)與吸收(相對(duì)太多)之間失衡造成。表征這些黏膜功能障礙的缺陷的鹽運(yùn)輸過(guò)程存在于黏膜表面的上皮層中。
[0005]補(bǔ)充黏膜表面上的保護(hù)性液體層的一種方法是通過(guò)阻滯Na+通道和液體吸收來(lái)使系統(tǒng)“再平衡”。介導(dǎo)Na+和液體吸收的限速步驟的上皮蛋白質(zhì)是上皮Na+通道(ENaC)。ENaC位于上皮組織的頂面上，即黏膜表面環(huán)境交界面。因此，為了抑制ENaC介導(dǎo)的Na+和液體吸收，必須將阿米洛利(amiloride)類(其從ENaC的胞外結(jié)構(gòu)域阻滯)ENaC阻滯劑遞送至黏膜表面，并且重要的是保持在該部位以實(shí)現(xiàn)治療效用。本發(fā)明描述了以黏膜表面上液體太少為特征的疾病以及治療這些疾病所需的設(shè)計(jì)成顯示出提高的效力、降低的黏膜吸收、以及從ENaC緩慢解離(“解脫”或分離)的“局部用”鈉通道阻滯劑。
[0006]慢性阻塞性肺病以氣道表面脫水和使黏液分泌物在肺中滯留為特征。這樣的疾病的實(shí)例包括囊性纖維化、慢性支氣管炎、以及原發(fā)性或繼發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(ciliarydyskinesia)。這樣的疾病影響約1500萬(wàn)美國(guó)患者，并且是第六大死亡原因。其他以滯留的黏液分泌物的積累為特征的氣道或肺疾病包括鼻竇炎(與上呼吸道感染相關(guān)的鼻芳竇的炎癥)和肺炎。
[0007]慢性支氣管炎(chronic bronchitis, CB)(包括最常見(jiàn)的致死的遺傳形式慢性支氣管炎)、囊性纖維化(cystic fibrosis, CF)是反映身體無(wú)法正常從肺清除黏液的疾病，其最終產(chǎn)生慢性氣道感染。在正常肺中，針對(duì)慢性肺內(nèi)氣道感染(慢性支氣管炎)的主要防御通過(guò)不斷從支氣管氣道表面清除黏液來(lái)介導(dǎo)。在健康上該功能有效地從肺除去潛在的有害毒素和病原體。最近的數(shù)據(jù)表明，對(duì)于CB和CF 二者初始的問(wèn)題(即，基本缺陷)是無(wú)法從氣道表面清除黏液。無(wú)法清除黏液反映了氣道表面上液體與黏蛋白的量之間的失衡。該“氣道表面液體”(airway surface liquid, ASL)主要由與血衆(zhòng)類似比例(即，等張)的鹽和水組成。黏蛋白大分子組成成界限清楚的“黏液層”，其通常捕獲吸入的細(xì)菌并通過(guò)打入被稱為“纖毛周圍液體”(periciliary liquid, PCL)的水性低黏度溶液的纖毛運(yùn)動(dòng)從肺中運(yùn)出。在疾病狀態(tài)下，氣道表面作為ASL的黏蛋白的量失衡。這導(dǎo)致ASL相對(duì)減少，導(dǎo)致黏液濃縮、PCL的潤(rùn)滑活性降低、以及無(wú)法通過(guò)纖毛作用將黏液清除到口腔。這降低了黏液從肺的機(jī)械清除，導(dǎo)致黏附于氣道表面的黏液的長(zhǎng)期細(xì)菌定植。細(xì)菌的長(zhǎng)期滯留、在長(zhǎng)期的基礎(chǔ)上局部抗微生物物質(zhì)無(wú)法殺死陷入黏液的細(xì)菌、以及隨后身體對(duì)于這種表面感染的慢性炎性應(yīng)答導(dǎo)致了 CB和CF的綜合征。
[0008]當(dāng)前，美國(guó)受影響的人群為，12，000，000具有獲得性(主要來(lái)自于香煙煙霧暴露)形式慢性支氣管炎的患者和約30，000具有遺傳形式的囊性纖維化的患者。約等于歐洲存在的這兩種人群的數(shù)目。在亞洲，CF較少，但是CB的發(fā)病率高，并且像世界其他地區(qū)一樣在提聞。
[0009]對(duì)于在導(dǎo)致這些疾病的基礎(chǔ)缺陷水平上特異性治療CB和CF的產(chǎn)品，目前有巨大的未滿足的醫(yī)學(xué)需要。目前對(duì)于慢性支氣管炎和囊性纖維化的治療集中于治療這些疾病的癥狀和/或晚期作用。因此，對(duì)于慢性支氣管炎，β_激動(dòng)劑、吸入式類固醇、抗膽堿能劑、以及口服茶堿和磷酸二酯酶抑制劑均在開(kāi)發(fā)中。但是，這些藥物中沒(méi)有有效地治療無(wú)法從肺清除黏液之根本問(wèn)題的藥物。類似地，在囊性纖維化中，使用相同范圍的藥理學(xué)劑。這些策略已經(jīng)由旨在通過(guò)無(wú)法嘗試殺傷生長(zhǎng)在黏附的黏液塊中的細(xì)菌的中性粒細(xì)胞來(lái)從CF肺中清除沉積在肺中的DNA( “Pulmozyme”;Genentech)以及通過(guò)使用旨在提高肺自身的殺傷機(jī)制的吸入性抗生素(“Τ0ΒΙ”)來(lái)擺脫黏附黏液細(xì)菌斑塊的較新策略進(jìn)行了補(bǔ)充。身體的一般原則是如果初始的損傷未治療，在這種情況下，黏液保留/阻礙，細(xì)菌感染就成為長(zhǎng)期的并提高了針對(duì)抗菌劑治療的治療難度。因此，CB和CF肺病二者主要的未滿足的治療需要是使氣道黏液再水化(即， 恢復(fù)/擴(kuò)大ASL的體積)和促進(jìn)其(含細(xì)菌)從肺的有效方法。
[0010]R.C.Boucher在U.S.6，264，975中描述了使用吡嗪酰胍鈉通道阻滯劑使黏膜表面水化。以公知的利尿劑阿米洛利、苯扎米爾(benzamil)和非那米爾(phenamil)為代表的這些化合物是有效的。但是，這些化合物具有很大的缺點(diǎn)，(I)相對(duì)無(wú)效，這一點(diǎn)很重要，這是因?yàn)榭梢酝ㄟ^(guò)肺吸入的藥物的質(zhì)量有限；(2)迅速吸收，其限制了藥物在黏膜表面上的半衰期；以及⑶從ENaC自由解離。體現(xiàn)在這些公知的利尿劑中的這些缺點(diǎn)的總和產(chǎn)生對(duì)具有使黏膜表面水化的治療益處而言在黏膜表面具有不足的效力和/或有效半衰期的化合物。
[0011]R.C.Boucher在美國(guó)專利N0.6，926，911中建議使用相對(duì)弱效的鈉通道阻滯劑(例如阿米洛利)與滲壓劑(osmolyte)用于治療氣道疾病。這種組合不具有超過(guò)任一種單獨(dú)治療的實(shí)際優(yōu)勢(shì)，并且在臨床上沒(méi)有用處，見(jiàn)Donaldson等，N Eng J Med., 2006 ；353:241-250。阿米洛利被發(fā)現(xiàn)阻滯氣道的透水性并消除同時(shí)使用高張鹽水(hypertonicsaline)和阿米洛利的潛在益處。
[0012]Anderson的美國(guó)專利N0.5，817，028描述了通過(guò)吸入甘露醇來(lái)在對(duì)象中刺激氣道變窄(用于評(píng)價(jià)對(duì)哮喘的易感性)和/或誘導(dǎo)痰的方法。建議可以使用同一技術(shù)來(lái)誘導(dǎo)痰和促進(jìn)黏液纖毛清除。建議的物質(zhì)包括氯化鈉、氯化鉀、甘露醇和右旋糖。
[0013]明顯地，需要在恢復(fù)從CB/CF患者的肺部清除黏液上更有效的藥物。這些新治療的價(jià)值將反映在CF和CB 二者的人群的生活質(zhì)量和生命持續(xù)時(shí)間的改善上。
[0014]身體內(nèi)和身體上的其他黏膜表面在其表面的保護(hù)性表面液體的正常生理學(xué)上顯示出細(xì)微的差異，但是疾病的病理生理學(xué)反映了共同主題，即保護(hù)性表面液體太少。例如，在口干燥癥(口干)中，口腔缺少液體是因?yàn)槿?、舌下腺和頜下腺無(wú)法分泌液體，而持續(xù)的Na+(ENaC)運(yùn)輸介導(dǎo)從口腔吸收液體。
[0015]類似地，干性角膜結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sira)(干眼)由在結(jié)膜表面上連續(xù)Na+依賴的液體吸收的情況下淚腺無(wú)法分泌液體導(dǎo)致。干燥性角膜結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sicca,KCS)或慢性干眼病(dry eye disease,DED)是最頻繁診斷的眼病之一，導(dǎo)致疼痛刺激、眼表面上的炎癥和視力下降。KCS/DED由眼上缺少水性淚液造成。干眼是最頻繁診斷的眼病之一，僅在美國(guó)就影響超過(guò)5百萬(wàn)人。干眼是多因素疾病，由淚膜不足的常見(jiàn)病因造成，導(dǎo)致眼表面損傷和眼不適癥狀。目前較少的可用治療方法(其包括免疫抑制劑和非處方的眼淚替代品)對(duì)于許多使用者沒(méi)有足夠的有效性或僅暫時(shí)減輕干眼癥狀。因此，開(kāi)發(fā)治療干眼的新藥劑對(duì)于治療環(huán)境(therapeutic milieu)將具有極大益處。眼表面上淚膜的體積代表了淚液產(chǎn)出與通過(guò)排出、蒸發(fā)或上皮吸收的液體損失之間的平衡。與其他上皮組織類似，結(jié)膜和角膜的上皮組織能夠通過(guò)主動(dòng)的鹽和水運(yùn)輸調(diào)節(jié)黏膜表面的水化狀態(tài)。上皮鈉通道(ENaC)是包括眼在內(nèi)的多種組織中鈉(和水)吸收的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物。預(yù)測(cè)抑制眼中的ENaC將保持淚腺分泌并維持眼表面的水化。
[0016]在鼻竇炎中，與CB—樣,具有黏蛋白分泌和相對(duì)ASL消耗之間的失衡。最后,在胃腸道中，在近端的小腸中無(wú)法分泌Cl`—(和液體)，在末端回腸中Na+(和液體)的吸收提高，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征(distal intestinal obstruction syndrome,D10S)。在老年患者中，在降結(jié)腸中過(guò)量的Na+(和體積)吸收產(chǎn)生便秘和憩室炎(diverticulitis)。
[0017]公開(kāi)的文獻(xiàn)包括帕瑞科技公司(Parion Sciences Inc.)針對(duì)吡嗪酰胍類似物作為鈉通道阻滯劑的若干專利申請(qǐng)和授權(quán)專利。這些出版物的實(shí)例包括PCT公開(kāi)N0.W02003/070182、W02003/070184, W02004/073629、W02005/025496, W02005/016879、W02005/018644, W02006/022935, W02006/023573, W02006/023617, W02007/018640、W02007/146869、W02008/031028、W02008/031048,以及美國(guó)專利 N0.6858614、6858615、6903105、7064129、7186833、7189719、7192958、7192959、7192960、7241766、7247636、7247637、7317013、7332496、7368447、7368450、7368451、7375102、7388013、7399766、7410968、7807834、7842697、以及 7868010。
[0018]依然需要在黏膜組織上具有增強(qiáng)的效力和有效性的新的鈉通道阻滯化合物。依然還需要提供治療作用但是使接受者中高鉀血癥之發(fā)生或發(fā)展盡可能小或使其消除的新的鈉通道阻滯化合物。
[0019]發(fā)明概述
[0020]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供在適于局部施用的液體制劑中穩(wěn)定的化合物。[0021]本發(fā)明的一個(gè)目的是提供與已知化合物如阿米洛利、苯扎米爾和非那米爾相比在體內(nèi)更有效和/或從黏膜表面吸收得更慢和/或更不可逆的化合物。
[0022]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供這樣的化合物，其:(1)與已知化合物相比從黏膜表面尤其是氣道表面吸收得較慢，以及(2)在施用到黏膜表面之后，當(dāng)從黏膜表面吸收時(shí)，主要是非腎吸收，從而防止了腎的副作用，例如高鉀血癥。
[0023]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供利用上述化合物的藥理學(xué)性質(zhì)的治療方法。
[0024]特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供依靠黏膜表面的再水化的治療方法。
[0025]特別地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供治療干眼和相關(guān)眼病的方法。
[0026]本發(fā)明的目的可以通過(guò)式(I)化合物所示吡嗪酰胍來(lái)實(shí)現(xiàn):
[0027]
【權(quán)利要求】
1.式(I)所示化合物及其外消旋體、對(duì)映體、非對(duì)映體、互變異構(gòu)體、多晶型物、假多晶型物和可藥用鹽:
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其是無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸選自:鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、鞣酸、棕櫚酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、乙醇酸、2-羥基-3-萘甲酸、雙羥萘酸、水楊酸、硬脂酸、鄰苯二甲酸、扁桃酸和乳酸。
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用載體。
4.組合物，其包含: 權(quán)利要求1所述的化合物；和 P2Y2受體激動(dòng)劑。
5.組合物，其包含: 權(quán)利要求1所述的化合物；和 支氣管擴(kuò)張劑。
6.促進(jìn)黏膜表面水化的方法，其包括: 向?qū)ο蟮酿つけ砻媸┯糜行Я康臋?quán)利要求1所述的化合物。
7.阻滯鈉通道的方法，其包括: 使鈉通道與有效量的權(quán)利要求1所述的化合物相接觸。
8.治療慢性支氣管炎、治療支氣管擴(kuò)張、治療囊性纖維化、治療竇炎、治療陰道干燥、治療干眼、促進(jìn)眼水化、促進(jìn)角膜水化、促進(jìn)黏膜表面中的黏液清除、治療舍格倫病、治療遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征、治療皮膚干燥、治療食管炎、治療口干、治療鼻脫水、治療呼吸機(jī)誘導(dǎo)的肺炎、治療哮喘、治療原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、治療中耳炎、誘導(dǎo)用于診斷目的痰、治療慢性阻塞性肺病、治療肺氣腫、治療肺炎、治療便秘、治療慢性憩室炎、治療鼻竇炎的方法，其包括: 向有此需要的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
9.治療通過(guò)提高黏膜纖毛清除和黏膜水化而好轉(zhuǎn)之疾病的方法，其包括向需要提高黏膜纖毛清除和黏膜水化的對(duì)象施用有效量的滲壓劑和權(quán)利要求1所述的化合物。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疾病是選自以下的一種或更多種病癥:慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化、竇炎、陰道干燥、干眼、舍格倫病、遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征、皮膚干燥、食管炎、口干(口干燥癥)、鼻脫水、哮喘、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙、中耳炎、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、肺炎、憩室炎、鼻竇炎、以及空氣傳染。
11.權(quán)利要求9所述的方法，其中在施用所述滲壓劑之前施用所述化合物。
12.權(quán)利要求9所述的方法，其中在施用所述滲壓劑的同時(shí)施用所述化合物。
13.權(quán)利要求9所述的方法，其中在施用所述滲壓劑之后施用所述化合物。
14.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述滲壓劑是高張鹽水或甘露醇。
15.權(quán)利要求9所述的方法，其中所述滲壓劑是作為可吸入尺寸之微粉化顆粒遞送的氯化鈉。
16.權(quán)利要求9所述的方法，其中使用能夠向鼻道或肺氣道遞送制劑的裝置通過(guò)氣溶膠化來(lái)施用所述有效量的滲壓劑和鈉通道阻滯劑，其中所述氣溶膠為可吸入尺寸。
17.組合物，其包含: (a)權(quán)利要求1所述的化合物和(b)滲透活性化合物。
18.誘導(dǎo)痰的方法，其包括向需要提高黏膜纖毛清除和黏膜水化的對(duì)象施用有效量的滲壓劑和權(quán)利要求1所述的化合物。
19.預(yù)防、暴露后預(yù)防、預(yù)防性或治療性治療由病原體引起之疾病或病癥的方法，其包括向需要提高黏膜纖毛清除和黏膜水化的對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中所述病原體是炭疽或鼠疫。
21.預(yù)防、暴露后預(yù)防、預(yù)防性或治療性治療由病原體引起之疾病或病癥的方法，其包括向需要提高黏膜纖毛清除和黏膜水化的對(duì)象施用有效量的滲壓劑和權(quán)利要求1所述的化合物。
22.權(quán)利要求22`所述的方法，其中所述病原體是炭疽或鼠疫。
23.用于制備上文中所限定之化合物I的方法，其包括本文中所描述的步驟:
【文檔編號(hào)】A01N47/28GK103687488SQ201280031699
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月27日
【發(fā)明者】邁克爾·羅斯·約翰遜 申請(qǐng)人:帕里昂科學(xué)公司