作為mGluR2負變構調節(jié)劑的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、組合物、及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的化合物，其中環(huán)A、RQ、-L-、R1、n、R2、和R3如本文所定義。本發(fā)明的化合物用作非競爭性的mGluR2拮抗劑、或mGluR2的負變構調節(jié)劑(NAM)，并通過給患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療患者(優(yōu)選人類)的涉及mGluR2-NAM受體的疾病或病癥的方法中有用，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥和其他情緒障礙、疼痛障礙和睡眠障礙。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽、(任選地與一種或多種其他活性成分組合)、以及藥學上可接受的載體，且涉及本發(fā)明的化合物和藥物組合物在治療這類疾病中的用途。
【專利說明】作為mGluR2負變構調節(jié)劑的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、組合物、及其用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一些喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物、它們的鹽、包含它們的藥物組合物及其在治療人體中的用途。本發(fā)明的喹啉甲酰胺衍生物為促代謝型谷氨酸受體2(mGluR2)調節(jié)劑，因此有用于治療阿爾茨海默氏病和mGluR2受體介導的其它疾病。
【背景技術】
[0002]阿爾茨海默氏病是一種影響老年人的常見神經變性疾病，其導致漸進性記憶缺陷、語言和視覺空間技能喪失、和行為缺陷。促代謝型谷氨酸受體2 (其在在皮層和海馬中普遍存在并調節(jié)大腦的主要興奮性神經遞質谷氨酸在關鍵神經突觸釋放)的調節(jié)已被證明在認知加工中發(fā)揮主要作用。此外，mGluR2的調節(jié)在臨床前物種中提高了認知能力(Higgins, G.A.等,(2004) Pharmacological manipulation of mGlu2 receptorsinfluences cognitive performance in the rodent.Neuropharmacology 46, 907-917)。
[0003]已知促代謝型谷氨酸受體含有一種或多種變構位點，其可改變谷氨酸和其他mGluR配體結合主要結合位點或正位位點的親和力。由于正位結合位點在所有已知的促代謝型谷氨酸受體之間是高度保守的，故功能性選擇可以最好地通過受體的變構相互作用來實現。
[0004]某些取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈是本領域已知的。例如參見，美國專利申請?zhí)?008/0188521、W02007/038865、WO 1996/13500，各自公開的化合物為白細胞三烯抑制劑，以及加拿大專利申請?zhí)?169231，其公開的化合物為白細胞三烯和SRS-A抑制劑。在本領域中仍然需要新的作為非競爭性的mGluR2調節(jié)劑、和/或mGluR2負變構調節(jié)劑(NAM)有效的化合物。
[0005]發(fā)明概述
本發(fā)明提供一些新取代的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈衍生物，它們在本文中共同地或單獨地稱為如本文所述的“本發(fā)明的化合物”。本發(fā)明的化合物用作非競爭性的mGluR2拮抗劑、或mGluR2的負變構調節(jié)劑(NAM)，并通過給患者施用治療有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽，在治療患者(優(yōu)選人類)的涉及mGluR2-NAM受體的疾病或病癥的方法中有用，所述疾病或病癥例如阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥和其他情緒障礙、疼痛障礙和睡眠障礙。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括有效量的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體，且涉及本發(fā)明的化合物和藥物組合物在治療這類疾病中的用途。
[0006]發(fā)明詳述
在一種實施方案中，本發(fā)明的化合物具有結構式(I):
【權利要求】
1.式⑴的化合物:
2.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1選自雜環(huán)烷基和雜環(huán)烯基， 其中每個所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基含有1、2、或3個獨立選自N、S、S (O)、S (O) 2、和O的環(huán)雜原子， 且其中每個所述雜環(huán)烷基和每個所述雜環(huán)烯基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自氧代、-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6)烷基、-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N (H) (C1-C6 烷基)、-C (O) N (C1-C6 烷基)2、苯基、-(C3-C8)螺環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、和苯基。
3.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是雜芳基， 其中所述雜芳基是單環(huán)或雙環(huán)的并包含I至3個環(huán)氮原子， 且其中所述雜芳基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自氧R1-CNa-CSU-(C1-C6) ^Sa-O-(C1-C6) ^Sa-N(H)C(O)-(C1-C6)烷基、-C (O) NH2、-C (O) N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2，苯基、-(C3-C8)螺環(huán)烷基、-(C3-C8)環(huán)烷基、-(C1-C6)鹵代烷基、和苯基，其條件是R1不是未取代的或是取代的三唑基、取代的噁二唑基、取代的噻唑基、或取代的噻二唑基。
4.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是苯基， 其中所述苯基是未取代的或被I至5個基團取代，所述基團獨立選自鹵素、-O-(C1-C6)烷基、CN、-S (O)-苯基、-S (O) 2_ 苯基、-S (O) - (C1-C6)烷基-苯基、和-S (O) 2- (C1-C6)烷基-苯基。
5.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1選自H和-(C1-C6)烷基。
6.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是-CH2N(Rid) Rie，其中:
Rid 選自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih ;和 儼選自-O-(C1-C6)烷基、雜烷基、-(C1-C6)烷基-C(O)N(Rih)'和-C(O)ORih, 其中每個Rih獨立選自H和-(C1-C6)烷基。
7.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中R1是-CH2N(Rif)ORig,其中:
Rif 選自 H、- (C1-C6)烷基、和-C (O) ORih, 其中每個Rih獨立選自H和-(C1-C6)烷基；和 Rig選自H和-(C1-C6)烷基；
η 是 0、1、2 或 3。
8.權利要求1-7中任何的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中Rq是CN。
9.權利要求1-7中任何的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中Rq是_C(0)NH2。
10.權利要求1-7中任何的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中-L-選自:
-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH (CF3)-、-CH (CH3)-、-CH(CH3) CH2-, -CH2CH(CH3)-> -C (CH3) 2_、-CH (OH) -、-CH2CH (OH) -、-CH (OH) CH2-、-CH (F) -、-CF2-' -C (CH3) (OH) -、-CH (OCH3) _、
11.權利要求10的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其中η是O、1、2或3 ;和每個R2獨立選自F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、-och3、-och2ch3、-cfh2、-cf2h、-cf3、-ch2cfh2、-ch2cf2h、-ch2CF3> -NH2, -NH(C1-C6 烷基)、-N(C1-C6 烷基)2、和苯基。
12.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
13.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上
14.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
15.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
16.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
17.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
18.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
19.權利要求1的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，其選自:
20.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-7或12-19中任何的化合物或其立體異構體、或所述化合物或所述立體異構體的藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體。
21.治療mGluR2受體介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括施用有效量的式(V)的mGluR2 NAM 化合物:
22.權利要求21的方法，其中所述疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥、情緒障礙、疼痛、和睡眠障礙。
23.權利要求1-7或12-19中任何的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體用于治療mGluR2受體介導的疾病或病癥的用途，其中所述疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥、情緒障礙、疼痛、和睡眠障礙。
24.權利要求1-7或12-19中任何的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體用于制備治療mGluR2受體介導的疾病或病癥的藥物的用途，其中所述疾病或病癥選自阿爾茨海默氏病、認知損害、精神分裂癥、情緒障礙、疼痛、和睡眠障礙。
【文檔編號】A01N43/42GK104010504SQ201280065879
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2012年10月26日 優(yōu)先權日:2011年11月3日
【發(fā)明者】C.J.邦加爾德, A.康弗索, P.德萊翁, B.漢尼, T.J.哈廷格, J.J.馬尼科夫斯基, P.J.曼利, R.邁斯納, Z.蒙, J.J.珀金斯, M.T.魯德, Y.舒 申請人:默沙東公司