尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物、制備方法及使用方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種防霉抗菌藥物尼泊金甲酯與羥丙基-β-環(huán)糊精的超分子包合(結)物及其制備方法和使用方法，包括按重量比的尼泊金甲酯:羥丙基-β-環(huán)糊精≤1:10；尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物克服了尼泊金甲酯水中難溶，難于在水性溶液中應用的問題；克服了在用于水性溶液過程中需添加有機溶劑并受加入方法等操作過程影響的問題；克服了在操作過程中及低溫情況下容易析出失效的問題；克服了尼泊金甲酯易降解及可能發(fā)生的配伍問題而失去抗菌抑菌作用。由此，尼泊金甲酯獲得了很好的水溶性，水中溶解度由難溶變?yōu)橐兹?，解決了尼泊金甲酯水性溶液中難以應用與操作問題，并可在較高濃度情況下應用。
【專利說明】
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種防霉抗菌領域，尤其涉及一種尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精 超分子包合物、制備方法及使用方法。 尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物、制備方法 及使用方法

【背景技術】
[0002] 尼泊金甲酯又稱對羥基安息香甲酯、4-羥基苯甲酸甲酯，本品為白色針狀結晶或 無色結晶，在乙醇、乙醚、丙酮等有機溶劑中易溶解，在水中極微溶，沸點270-280°C，是國際 上公認的廣譜、高效、低毒的防腐劑，美國、歐洲、日本、加拿大、韓國、俄羅斯等國都允許尼 泊金甲酯在食品、化妝品、醫(yī)藥及飼料等領域的應用，我國的GB2760中也規(guī)定尼泊金甲酯 鈉鹽可以作為食品防腐劑。
[0003] 尼泊金甲酯由于具有酚羥基結構，所以抗細菌性能比苯甲酸、山梨酸都強，其作用 機制是：破壞微生物的細胞膜，使細胞內的蛋白質變性，并可抑制微生物細胞的呼吸酶系與 電子傳遞酶系的活性。尼泊金甲酯的抑菌活性主要是分子態(tài)起作用，且其分子內的羥基已 經(jīng)酯化，不再電離，所以它在PH3?8的范圍內均有很好的抑菌效果。但本品水中極微溶， 用于水性溶液進行防腐時需要利用乙醇等有機溶劑進行助溶以提高其水中溶解度，而有機 溶劑不易從水溶液中去除，且隨有機溶劑的揮發(fā)或溫度的降低，尼泊金甲酯從溶液中逐漸 析出而失去防腐作用，影響了尼泊金甲酯在水性溶液中的使用與抗菌抑菌效能，影響了使 用與操作的方便性、安全性。
[0004] 因此，需要采用既保持尼泊金甲酯廣譜、高效、低毒防腐抑菌的作用又能較大的提 高尼泊金甲酯在水中溶解度、穩(wěn)定性的措施，在提高尼泊金甲酯使用方便性、穩(wěn)定性的情況 下，且進一步拓寬尼泊金甲酯的配伍與應用范圍，滿足產(chǎn)品的需求。


【發(fā)明內容】

[0005] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種尼泊金甲酯的羥丙基-環(huán)糊精超分子 包合物、制備方法及使用方法，既能保持尼泊金甲酯廣譜、高效、低毒防腐抑菌的作用，又能 較大的提高尼泊金甲酯在水中溶解度與穩(wěn)定性，從而能夠更加方便的使用尼泊金甲酯，進 一步拓寬尼泊金甲酯的應用范圍。
[0006] 本發(fā)明的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下述 原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精< 1:10;
[0007] 進一步，包括按重量比的下述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:20;
[0008] 進一步，包括按重量比的下述原料：羥丙基環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:15;
[0009] 進一步，包括按重量比的下述原料：羥丙基環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:30;
[0010] 進一步，所述羥丙基-β -環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精、3-羥丙基-β -環(huán)糊精 中的一種或兩種。
[0011] 本發(fā)明還公開一種尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物的制備方法， 按重量比將水：羥丙基-β-環(huán)糊精以羥丙基-β-環(huán)糊精彡1溶于水后加入設定重量比的 尼泊金甲酯并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包 合物。
[0012] 進一步，制備方法中，包括按重量比：羥丙基-β-環(huán)糊精：水=0.5,在水溫高于 60°C情況下溶解羥丙基-β -環(huán)糊精；
[0013] 進一步，先將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于80°C水，再加入尼泊金甲酯，保溫下不斷攪 拌至尼泊金甲酯完全溶解，噴霧干燥或冷凍干燥后即得。
[0014] 本發(fā)明還公開一種尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物的使用方法， 在食品和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度0. 03%?0. 05%計量使用；在 化妝品、乳膏半固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 1%?〇. 2%計量使 用。
[0015] 本發(fā)明的有益效果：尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，克服了尼 泊金甲酯水中難溶，難于在水性溶液中應用的問題；克服了在用于水性溶液過程中需添加 有機溶劑并受加入方法等操作過程影響的問題；克服了在操作過程中及低溫情況下容易析 出失效的問題；克服了尼泊金甲酯易降解及可能發(fā)生的配伍問題而失去抗菌抑菌作用；尼 泊金甲酯獲得了很好的水溶性，水中溶解度由難溶變?yōu)橐兹?，解決了尼泊金甲酯水性溶液 中難以應用與操作問題，并可在較高濃度情況下應用；獲得了良好的易用性，可直接加入水 性溶液中或與其他組分一道用水直接溶解使用；獲得了良好的穩(wěn)定性，由于羥丙基-β -環(huán) 糊精的保護克服了與溶液中其它組分可能發(fā)生的化學配伍及降解失效；尼泊金甲酯與羥丙 基-β -環(huán)糊精的超分子包合(結)物保持其抗菌抑菌的作用與范圍不變。羥丙基-β -環(huán)糊 精在水中具有極大的溶解度，該包含物以尼泊金甲酯計的水中溶解度由0. 25% (20°C)以下 提高至7. 5%以上；尼泊金甲酯以非共價鍵作用力包入羥丙基-β-環(huán)糊精環(huán)狀結構中，使其 獲得極大的水中溶解度及化學穩(wěn)定性，且保持其廣譜、高效、低毒的抗菌抑菌作用，可以以 較大的濃度范圍應用于水性溶液中，擴大了與其它物料的配伍，增加并簡化了應用方法，如 溶解后使用、直接與干物料混合使用等。本品可用于食品、化妝品、醫(yī)藥、飼料及建筑材料等 的防霉抗菌，延長物料的使用期、保質期。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖1為尼泊金甲酯與羥丙基-環(huán)糊精超分子包合物的紅外光譜圖；
[0017] 圖2為羥丙基-β -環(huán)糊精紅外光譜圖；
[0018] 圖3為尼泊金甲酯紅外光譜圖。

【具體實施方式】
[0019] 本發(fā)明的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下述 原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精< 1:10。
[0020] 優(yōu)選為，包括按重量比的下述原料：羥丙基-β-環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:20。
[0021] 優(yōu)選為，包括按重量比的下述原料：羥丙基環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:15。
[0022] 優(yōu)選為，包括按重量比的下述原料：羥丙基環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:30。
[0023] 本實施例中，所述羥丙基-β -環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精、3-羥丙基-β -環(huán) 糊精中的一種或兩種。
[0024] 本發(fā)明還公開一種尼泊金甲酯的羥丙基_β -環(huán)糊精超分子包合物的制備方法， 按重量比將羥丙基-β-環(huán)糊精以羥丙基-β-環(huán)糊精：水< 1溶于水后，加入設定重量比 的尼泊金甲酯并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-環(huán)糊精超分子 包合物。
[0025] 本實施例中，在水溫高于60°C情況下溶解羥丙基-環(huán)糊精后加入尼泊金甲酯， 然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解；
[0026] 本實施例中，按重量比將羥丙基環(huán)糊精以羥丙基環(huán)糊精：水=0.5溶于 80°C 水。
[0027] 本發(fā)明還公開一種尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的使用方法， 在食品和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 03%?0. 05%計量使用；在 化妝品、乳膏半固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 1%?〇. 2%計量使 用。
[0028] 以下通過具體實施了對本發(fā)明做進一步的闡述。
[0029] 實施例一
[0030] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：羥丙基-β-環(huán)糊精：尼泊金甲酯=1:20。
[0031 ] 本實施例中，羥丙基-β -環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（3-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替2-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0032] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β -環(huán)糊精以羥丙基-β -環(huán)糊精：水=〇. 5溶于溫度為80°C的水后加入設定 重量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃度 并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物。
[0033] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 04%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 15%計量使用。
[0034] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，該包含物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0035] 實施例二
[0036] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:10。
[0037] 本實施例中，羥丙基-環(huán)糊精為3-羥丙基_β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（2-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替3-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0038] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β -環(huán)糊精以羥丙基-β -環(huán)糊精：水=〇. 3溶于溫度為70°C的水后加入設定 重量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃度 并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物。
[0039] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基-β_環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 03%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 1%計量使用。
[0040] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，該包合物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0041] 實施例三
[0042] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:30。
[0043] 本實施例中，羥丙基-環(huán)糊精為3-羥丙基_β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（2-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替3-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0044] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β -環(huán)糊精以羥丙基-β -環(huán)糊精：水=1，溶于溫度為65°C的水后加入設定重 量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃度并 進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-環(huán)糊精超分子包合物。
[0045] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 05%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 2%計量使用。
[0046] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，該包含物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0047] 實施例四
[0048] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:25。
[0049] 本實施例中，羥丙基-環(huán)糊精為2-羥丙基_β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（3-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替2-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0050] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β -環(huán)糊精以羥丙基-β -環(huán)糊精：水=〇. 2溶于溫度為90°C的水后加入設定 重量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃度 并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物。
[0051] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 035%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 15%計量使用。
[0052] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，該包含物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0053] 實施例五
[0054] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:28。
[0055] 本實施例中，羥丙基-環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（3-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替2-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0056] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β-環(huán)糊精以羥丙基-β-環(huán)糊精：水=〇. 1，溶于溫度為65°C的水后加入設定 重量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃度 并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物。
[0057] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度〇. 035%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 15%計量使用。
[0058] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，該包含物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0059] 實施例六
[0060] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，包括按重量比的下 述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:15。
[0061] 本實施例中，羥丙基-β -環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精，采用物理化學性質相 近的其它β -環(huán)糊精的羥丙基衍生物（3-羥丙基-β -環(huán)糊精)代替2-羥丙基-β -環(huán)糊精， 對于產(chǎn)品的性能并無明顯影響。
[0062] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，按重量 比將羥丙基-β -環(huán)糊精以羥丙基-β -環(huán)糊精：水=〇. 25,溶于溫度為75°C的水后加入設 定重量比的尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，調整其濃 度并進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物。
[0063] 本實施例的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物的使用方法，在食品 和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度0.035%計量使用；在化妝品、乳膏半 固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 2%計量使用。
[0064] 本實施例制得的尼泊金甲酯的羥丙基環(huán)糊精超分子包合物，該包含物以尼 泊金甲酯計的水中溶解度由〇. 25% (20°C)以下提高至7. 5%以上。
[0065] 由上述實施例可見，而對于以上技術效果，實施例一的配比以及工藝參數(shù)，使用效 果最好，明顯優(yōu)于其它實施例，為最佳。
[〇〇66] 最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管參照較 佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發(fā)明的技 術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本 發(fā)明的權利要求范圍當中。
【權利要求】
1. 一種尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，其特征在于：包括按重量比的 下述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精< 1:10。
2. 根據(jù)權利要求1所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物，其特征在 于：包括按重量比的下述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:20。
3. 根據(jù)權利要求1所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，其特征在 于：包括按重量比的下述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β -環(huán)糊精=1:15。
4. 根據(jù)權利要求1所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物，其特征在 于：包括按重量比的下述原料：尼泊金甲酯：羥丙基-β-環(huán)糊精=1:30。
5. 根據(jù)權利要求1?4任一權利要求所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子 包合物，其特征在于：所述羥丙基-β -環(huán)糊精為2-羥丙基-β -環(huán)糊精、3-羥丙基-β -環(huán) 糊精中的一種或兩種。
6. -種權利要求1所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β -環(huán)糊精超分子包合物的制備方 法，其特征在于：按重量比羥丙基-β-環(huán)糊精：水< 1，將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水后 加入設定重量比的尼泊金甲酯，溶解后進行噴霧干燥或冷凍干燥，即得尼泊金甲酯的羥丙 基-β-環(huán)糊精超分子包合物。5.根據(jù)權利要求4所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精 超分子包合物的制備方法，其特征在于：在水溫高于60°C時溶解羥丙基-β -環(huán)糊精后加入 尼泊金甲酯，然后在加熱或保溫下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解。6.根據(jù)權利要求5所 述的尼泊金甲酯的羥丙基-β_環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，其特征在于：按重量比羥 丙基-β -環(huán)糊精：水=0. 5,先將羥丙基-β -環(huán)糊精溶于80°C水，再加入尼泊金甲酯，保溫 下不斷攪拌至尼泊金甲酯完全溶解，噴霧干燥或冷凍干燥后即得。
7. -種權利要求1所述的尼泊金甲酯的羥丙基-β-環(huán)糊精超分子包合物的使用方法， 其特征在于：在食品和溶液型口服藥物制劑中按照尼泊金甲酯在其中濃度0. 03%?0. 05% 計量使用；在化妝品、乳膏半固體制劑、飼料、建筑材料中按照尼泊金甲酯其中濃度〇. 1%? 0.2%計量使用。
【文檔編號】A01P1/00GK104054704SQ201410116251
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年3月26日 優(yōu)先權日:2014年3月26日
【發(fā)明者】王章陽, 石英, 趙映蘭, 劉松青, 夏培元, 林彩, 李永新 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院