專利名稱:制備脫氧呋喃核糖化合物的方法
制備脫氧呋喃核糖化合物的方法
發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及制備脫氧呋喃核糖化合物的方法，所述的脫氧呋喃核糖化合物是在制備醫(yī)藥化合物例如5-氨基-3- (2’ -0-乙?；?3’ -脫氧-β -D-呋喃核糖基)-3Η-噻唑并 [4,5-d]嘧啶-2-酮及其類似物中有用的中間物。
發(fā)明背景
核苷同類物是一種用于治療疾病的重要化合物。例如，核苷同類物經(jīng)用于治療癌癥及病毒感染。核苷同類物進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)常通過核苷補(bǔ)救路徑(salvage pathway)而磷酸化其中同類物經(jīng)磷酸化成對應(yīng)的單_、二-及三磷酸類。在其它細(xì)胞內(nèi)的終點，三磷酸化的核苷同類物經(jīng)常作為DNA或RNA聚合酶的作用物且變成摻混至DNA及/或RNA中。在三磷酸化的核苷同類物是強(qiáng)的聚合酶抑制劑時，其可以引發(fā)初生的核酸分子之提前終止。在三磷酸化的核苷同類物摻混至核酸復(fù)制物或轉(zhuǎn)錄物時，可以導(dǎo)致基因表現(xiàn)或功能破壞。
部份核苷同類物因為其抑制腺苷激酶的能力而有功效。腺苷激酶催化腺苷的磷酸化而成為5’-腺苷單磷酸(AMP)。腺苷激酶的抑制作用可以有效地增加腺苷在人體的細(xì)胞外含量并因此作為缺血情形例如中風(fēng)、發(fā)炎、關(guān)節(jié)炎、痙攣及癲癇的治療。
最近數(shù)十年在探討核苷同類物的醫(yī)療用途中有重大的成果。例如，Robins等在美國專利5，041，542揭示某些嘧啶并[4，5-d]嘧啶核苷可以在BDFl小鼠中有效治療 L1210。另外，Robins等在美國專利5，041，426及4，880，784揭示3- β -D-呋喃核糖基噻唑并[4，5-d]嘧啶證實有明顯的免疫活性，包括鼠類脾細(xì)胞增生及活體內(nèi)活性對抗％1111土1^ !^rest病毒。數(shù)篇論文也揭示噻唑并[4，5-d]嘧啶部份的非糖基衍生物。參見例如美國專利 5，994，321 及 5，446，045,Revankar 等，J. HET. CHEM.，30，1341-49 (1993)及 Lewis 等， J. HET. CHEM.，32，547-56 (1995)。
3，5- 二取代的-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶_2_酮化合物經(jīng)證明有免疫調(diào)節(jié)活性。 這種化合物之制備及用途是揭示在美國專利申請公開號US2006/0160830(美國申請?zhí)?11/304，691)及美國申請?zhí)?1/873，202，兩者全文并于本文供參考。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及制備化合物O)的方法
權(quán)利要求
1. 一種制備化合物O)的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中R1是-CH3或-CH2CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中R2是-CF3、-CH3或-C6H4CH3。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中步驟(i)化合物(4)是在醋酸異丙酯中，在催化的甲磺酸存在下，與乙烯酮二甲基縮醛反應(yīng)而形成三環(huán)化合物(5A)。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，步驟(iii)還包括通過在高于70°C加熱，將化合物(6) 及(7)的混合物平衡化而造成化合物(6)過量。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5所述的方法，其中將化合物(6)及(7)的混合物平衡化而造成化合物(6)相對于化合物(7)過量大于90%。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中步驟(iv)中，化合物(6)及(7)的混合物在用醋酸異丙酯兩相化的TEMPO及醋酸鈉存在下，通過次氯酸鈉氧化。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中步驟(ν)中，使用三乙酰氧基硼氫化鈉使化合物 (10)形成單一的異構(gòu)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中化合物(8)是從化合物(8)及(9)的混合物中分離的。
10.根據(jù)權(quán)利要求
9所述的方法，還包括還原化合物(8)而形成單一異構(gòu)物的化合物 (10)。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10所述的方法，其中該還原是在氫氣存在下使用在碳上的鈀催化劑進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中步驟(vi)中，所述的堿是DMAP。
13.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其中步驟(viii)中，式(1 化合物的還原是在氫氣存在下使用在碳上的氫氧化鈀(Pearlman氏催化劑)進(jìn)行的。
14.一種制備式(11)化合物的方法，包括(i)氧化化合物(6)而形成化合物(8)
15.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，其中R2是-CF3、-CH3或-C6H4CH3。
16.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，其中化合物(6)是在用醋酸異丙酯兩相化的TEMPO 及醋酸鈉存在下，通過次氯酸鈉氧化。
17.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，其中還原化合物(8)而形成單一異構(gòu)物的化合物 (10)。
18.根據(jù)權(quán)利要求
15所述的方法，其中該還原在氫氣存在下使用在碳上的鈀催化劑進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，其中所述的磺化劑是三氟甲磺酸酐，所述的堿是 DMAP。
20.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，還包括用鹵素原子取代式(11)的磺酸酯化合物而形成式(1 的鹵素化合物
21.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的方法，其中式(1 化合物的還原是在氫氣存在下使用在碳上的氫氧化鈀(Pearlman氏催化劑)進(jìn)行的。
22.根據(jù)權(quán)利要求
20所述的方法，其中，所述的酸催化劑是硫酸，所述的酰基化劑是醋酸酐。
23.一種化合物，它選自
專利摘要
本發(fā)明涉及制備脫氧呋喃核糖化合物例如化合物(2)的方法，其是在制備醫(yī)藥化合物例如5-氨基-3-(2’-O-乙酰基-3’-脫氧-β-D-呋喃核糖基)-3H-噻唑并[4，5-d]嘧啶-2-酮及其類似物中有用的中間物。
文檔編號A01N43/90GKCN102300464SQ200980154858
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月16日
發(fā)明者G·J·海力 申請人:安那迪斯藥品股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan