專利名稱:使用前藥形式的激酶抑制劑化合物治療眼科疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前藥形式的合成rho相關(guān)激酶(ROCK)抑制劑化合物及這樣的化合物的制造方法。本發(fā)明還涉及在受細(xì)胞骨架的完整性變化或重建(包含但不排除肌動(dòng)球蛋白相互作用、緊密連接和焦點(diǎn)粘連復(fù)合體)影響或可被其協(xié)助的疾病或狀況的預(yù)防和治療中使用這些化合物的方法。具體地，本發(fā)明涉及用這樣的化合物治療眼科疾病，例如眼內(nèi)壓提高的疾病，例如原發(fā)性開角型青光眼，的方法。
背景技術(shù)：
小GTP結(jié)合蛋白的Rho家族可被幾種細(xì)胞外刺激源(例如生長因子、激素和機(jī)械應(yīng)力)激活，并通過失活的GDP結(jié)合形態(tài)和激活的GTP結(jié)合形態(tài)之間的循環(huán)而作為分子信號開關(guān)以引發(fā)細(xì)胞應(yīng)答。Rho激酶(ROCK)的功能為Rho關(guān)鍵的下游介導(dǎo)子，并且存在兩種廣泛表達(dá)的同工型(R0CK1和R0CK2)。ROCK為調(diào)節(jié)許多底物的功能的絲氨酸/蘇氨酸激酶，所述底物包含細(xì)胞骨架蛋白，例如內(nèi)收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交換蛋白I (NHEl)、LIM激酶和波形蛋白；收縮蛋白類，例如肌球蛋白輕鏈磷酸酶結(jié)合亞基(MYPT-1)、CP1-17、肌球蛋白輕鏈和I丐結(jié)合蛋白(calponin);微管相關(guān)蛋白質(zhì),例如Tau和MAP-2 ;神經(jīng)生長錐相關(guān)蛋白，例如CRMP-2 ;信號蛋白，例如PTEN ;和轉(zhuǎn)錄因子，例如血清應(yīng)答因子(Loirand等，CircRes98:322-334(2006)) ο RhoA誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化也需要ROCK。作為多個(gè)信號通路的關(guān)鍵的中間介導(dǎo)子，ROCK調(diào)節(jié)多種的細(xì)胞現(xiàn)象，包含細(xì)胞骨架重排、肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維的形成、增殖、趨化現(xiàn)象、胞質(zhì)分裂、細(xì)胞因子和趨化因子的分泌、內(nèi)皮或上皮細(xì)胞連接的完整性、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄激活和平滑肌收縮。作為這些細(xì)胞作用的結(jié)果，ROCK調(diào)節(jié)許多生理過程，例如血管收縮、支氣管狹窄、組織改造、發(fā)炎、水腫、血小板聚集和增生性疾病。
平滑肌收縮做為一個(gè)記載的很好的ROCK活性的實(shí)例已有很多文獻(xiàn)記載。在平滑肌細(xì)胞中，ROCK介導(dǎo)鈣 致敏和平滑肌收縮。結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體的激動(dòng)劑(去甲腎上腺素、乙酰膽堿、內(nèi)皮素等)通過增加胞質(zhì)Ca2+濃度和收縮元件對Ca2+的敏感性而產(chǎn)生收縮。平滑肌收縮劑的Ca2+敏感效應(yīng)歸因于ROCK介導(dǎo)的MYPT-1的磷酸化，肌球蛋白輕鏈磷酸酶(MLCP)的調(diào)節(jié)亞基抑制MLCP的活性，導(dǎo)致肌球蛋白輕鏈磷酸化水平提高和平滑肌收縮(W02005/003101A2, W02005/034866A2)。
ROCK抑制劑在治療許多疾病中有用。一個(gè)實(shí)例為治療眼科疾病，例如但不限于:青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫和退化、和眼瞼炎。青光眼為導(dǎo)致不可逆的視覺損傷的眼科疾病。在美國它是引起失明的第四個(gè)最普通的原因和引起視覺損失的第二個(gè)最普通的原因，以及非裔美國人中引起不可逆視覺損失的最重要的原因。通常說來，該疾病的特征為眼內(nèi)壓增加導(dǎo)致的有害效應(yīng)部分導(dǎo)致的漸進(jìn)性視神經(jīng)病變。在正常個(gè)體中，眼內(nèi)壓為12 20mm Hg,平均大約16mm Hg。然而,在患原發(fā)性開角型青光眼的個(gè)體中，眼內(nèi)壓通常高于22 30mm Hg。在閉角型青光眼和急性青光眼中，眼內(nèi)壓可高達(dá)70mm Hg,導(dǎo)致幾天內(nèi)失明。
最常見的過敏性眼病，過敏性結(jié)膜炎(AC)可分成急性、季節(jié)性和長期類型。所有三種類型由典型的類型I IgE介導(dǎo)的超敏性導(dǎo)致(Abelson, MB等.Surv Ophthalmol ；38 (S):115，1993)。過敏性結(jié)膜炎為相對良性的年輕成人(平均20歲的發(fā)作年齡)的眼科疾病，雖然其不對視力造成威脅，但是其引起嚴(yán)重的痛苦，和衛(wèi)生資源的使用。估計(jì)視覺過敏每年影響百分之二十的人口，并且發(fā)生率正在增加(Abelson, MB等，SurvOphthalmol.,38 (S):115，1993)。AC影響生產(chǎn)力，并且雖然有多個(gè)治療AC的試劑，仍然不能很好地控制許多患者的癥狀，并且一些患者忍受不期望的副反應(yīng)。調(diào)查顯示20%的AC患者不完全滿意它們的AC藥物，并且?guī)缀?0%感到他們未受到他們醫(yī)生的充分的關(guān)注(Mahrd等，AllergyAsthma Proc,28(4):404-9,2007)。
黃斑水腫為當(dāng)受損的(或新形成的)血管泄露液體到黃斑區(qū)，其為視網(wǎng)膜上對視覺敏感起關(guān)鍵作用的部位，引起其水腫和視覺模糊時(shí)發(fā)生的疾病。黃斑水腫為視網(wǎng)膜導(dǎo)管損傷引起水腫的糖尿病視網(wǎng)膜病變中的常見問題。當(dāng)新形成的血管泄露液體到黃斑和/或玻璃體的任一或兩者時(shí)，水腫還出現(xiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變的增殖期。黃斑水腫還是與年齡相關(guān)的黃斑變性(濕型)中的常見問題，其中新形成的毛細(xì)血管(血管生成)泄露液體到黃斑上。年齡相關(guān)的黃斑退化(AMD)為影響多達(dá)一千萬美國人的漸進(jìn)性眼病。AMD是美國60歲以上成人中首要的視覺損失和法定盲的原因。隨著人口老齡化，和“嬰兒潮”進(jìn)入它們的60多歲和70多歲，AMD 的實(shí)際流行將變得普遍。該疾病影響眼中的黃斑，即最敏銳的中央視力發(fā)生的地方。雖然它很少導(dǎo)致完全的失明，其使個(gè)體喪失除了最外側(cè)的周圍視覺的所有視覺，在視覺的中心僅留下模糊的圖像或黑洞。
眼瞼炎也被稱為瞼緣病(LMD)，是眼瞼的非傳染性炎癥，其表現(xiàn)為在睫毛周圍出現(xiàn)鱗片、過量皮脂和油脂性鱗屑的流出、膿性粘液溢、和無光澤的硬痂。在睫毛和瞼緣上硬痂的聚集、排出或碎片產(chǎn)生了在眼瞼皮膚上容易發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌細(xì)菌的過度生長的理想環(huán)境，并增加了感染、過敏反應(yīng)和眼淚失控(tear break down)的幾率。眼瞼炎擾亂了淚膜的關(guān)鍵的外部磷脂層的產(chǎn)生，導(dǎo)致全部眼淚蒸發(fā)，產(chǎn)生眼睛干澀。減小的眼淚數(shù)量不能恰當(dāng)?shù)叵♂尲?xì)菌和刺激物，也不能從睫毛和蓋緣洗凈炎性產(chǎn)物，因此它們聚集，并導(dǎo)致進(jìn)一步的炎癥而惡化疾病周期，眼瞼炎、瞼板腺功能障礙和干眼癥彼此維持。
美國專利號6，586，425,6, 110, 912和5，798，380公開了用影響眼的肌動(dòng)蛋白絲完整性的化合物以增強(qiáng)房水流出的治療青光眼的方法。這些專利還具體公開了在小梁網(wǎng)或其與下面的膜的相互作用的調(diào)節(jié)中引起肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架和緊密連接復(fù)合體的波動(dòng)的激酶抑制劑及紅海海綿素A、紅海海綿素B、swinholide-A和加斯諾利(jasplakinolide)。細(xì)胞骨架和相關(guān)粘著物的波動(dòng)減小了通過小梁網(wǎng)的房水流量的阻力，從而減小了眼內(nèi)壓。
美國公開號20080214614公開了通過對患者給藥作為rho相關(guān)蛋白激酶抑制劑的合成細(xì)胞骨架活性化合物以降低眼內(nèi)壓的方法。
酯酶存在于所有的眼前段組織中?；钚钥蔀槲⒘ｓw、胞內(nèi)或胞外。存在至少兩類酯酶，主要為乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。此外，例如同時(shí)在眼睛表面上和內(nèi)部均被發(fā)現(xiàn)的肽酶和碳酸酐酶具有類酯酶活性。如Lee等(Curr.Eye Res.,4:1117-1125,1985)證明
1-萘基乙酸酯在兔的結(jié)膜、角膜上皮、角膜基質(zhì)、睫狀體和房水中水解成羧酸衍生物。
存在有效地和成本實(shí)際的細(xì)胞骨架活性化合物的需要，以治療青光眼、小梁切除術(shù)后的傷口愈合的調(diào)節(jié)和其它受肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的完整性影響的疾病和紊亂。存在可用實(shí)用的合成步驟獲得的新的細(xì)胞骨架活性化合物的需要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體。
通式I
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體， 通式I
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，R2為R2-1或R2_2。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，Q為(CR4R5)n3,Ii1為I或2 ;n2為I ;n3為I或2，并且 R3 至 R7SHtj
4.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，J2為O或NR12,J1為不存在或?yàn)镺。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，所述通式I化合物為化合物14，2-(5-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基苯甲酸酯；化合物15，(R)-叔丁基2-(5-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)_2_甲基苯氧基)醋酸酯；化合物16，2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯；化合物17，2-(3-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基乙基碳酸酯；化合物18，2-(3-((((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基3-甲基丁酸酯)；化合物19，2-(3-( ((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基1-甲基環(huán)丙烷羧酸酯；化合物20，2-(3-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基新戊酸酯；或化合物21，2-(3-(((R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基煙酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，所述通式I化合物為化合物22，2-(3-(((R)-3-( 異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯；化合物24，Ν-(4-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)吡咯烷_1_基)甲基)苯基))乙酰胺；化合物25，N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物26，2-(5-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙基苯甲酸酯；化合物27，叔丁基2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)醋酸酯；化合物28 ;乙基2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)醋酸酯；或化合物29，N-(2-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，所述通式I化合物為化合物30，N-(2-(3-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶_1_基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺；化合物31，2-(3-(((S)-3-(lH-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯，化合物32，2-(3-((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯；化合物33，2-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-N-(批啶-3-基)乙酰胺；化合物34，2-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-嗎啉代乙酮；化合物35，2- (3- (((R) -3- (1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮；化合物36，乙基2-(3-(((R)-3-(1H-吲唑-4-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)醋酸酯；或化合物37，Ν-(2-(3-((3-(1Η-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙基)乙酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中，所述通式I化合物為化合物38，N-(4-((3-(IH-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物39，N-(4-((3-(異喹啉-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；化合物40，叔丁基(3-((3-(1!1-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基氨基甲酸酯；化合物41，乙基2-(3-((3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)醋酸酯；化合物42，N-((3-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基)乙酰胺；化合物43，叔丁基(4-((6)-3-(1!1-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)甲基氨基甲酸酯；化合物44，乙基4-(((R)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯；化合物45，乙基4-(((S)-3-(1H-吲唑-5-基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸酯；或化合物46，2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基醋酸酯。
9.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求
1 8的任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)可接受載體。
10.一種治療眼科疾病的方法，所述眼科疾病選自由青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、黃斑變性和眼瞼炎的組中；包括步驟: 識(shí)別患青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、黃斑變性或眼瞼炎的對象；和 以有效量的根據(jù)權(quán)利要求
1 8的任一項(xiàng)所述化合物對所述對象給藥。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求
9所述的方法，其中，所述給藥為局部給藥。
12.—種治療眼內(nèi)壓的方法，包括步驟: 識(shí)別患青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、黃斑變性或眼瞼炎的對象；和 以有效量的根據(jù)權(quán)利要求
1 8的任一項(xiàng)所述化合物對所述對象給藥。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求
9所述的方法，其中，所述給藥為局部給藥。
專利摘要
本發(fā)明涉及rho激酶(ROCK)抑制劑的前藥。這些前藥通常為母體化合物的酯或酰胺衍生物。這些前藥通常為ROCK的弱抑制劑，但是它們的母體化合物具有良好的活性。當(dāng)?shù)稳胙壑袝r(shí)，這些前藥酯基或酰胺基快速水解成醇、胺或酸，并且所述前藥轉(zhuǎn)變成活性基礎(chǔ)化合物。ROCK抑制劑的前藥提供若干優(yōu)勢，例如輸送更高濃度的活性物質(zhì)到靶位點(diǎn)，并減小眼睛的不適。本發(fā)明還涉及通過以有效量的通式I的ROCK前藥化合物對需要的患者的眼給藥，治療眼科疾病，例如青光眼、過敏性結(jié)膜炎、黃斑水腫、黃斑變性和眼瞼炎的方法。
文檔編號A01N43/34GKCN103249305SQ201180038458
公開日2013年8月14日 申請日期2011年7月25日
發(fā)明者約翰·W·蘭普, 薩米·R·謝弗, 保羅·S·沃森 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan