專利名稱：含碘代炔丙基化合物與異噻唑酮的抗微生物組合物及控制微生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗微生物組合物和控制微生物的方法。
在各種含水體系，例如膠乳、顏料、涂料、冷卻水系統(tǒng)、裝飾池塘等中存在的微生物可以使這些系統(tǒng)變質(zhì)或損壞。例如由于微生物不雅觀的積累，損壞了裝飾的表面，因此損壞了裝飾藝術(shù)品的整體美感;由于微生物在表面積累，使冷卻塔的效率受損，因此降低了塔的熱傳送能力。由具有抗微生物活性的各種添加劑或添加劑混合物的聯(lián)合使用，來抑制這些系統(tǒng)中微生物變質(zhì)的具體方法是方便可行的。
已經(jīng)使用了多種不同材料控制不同環(huán)境中的微生物，它們中的一些是氯/溴化合物、戊二醛、異噻唑酮、有機(jī)錫配制品、銅鹽、季銨化合物(SD Strauss and PR Puckorius in J.Power，S1，June 1984)，和三嗪化合物。每一種在毒性方面，pH值和溫度敏感性、極限效應(yīng)、化學(xué)穩(wěn)定性和/或相容性方面都有不足之處。
基于前面提到的常規(guī)抗微生物化合物的不足，需要有更有效的抗微生物劑，它們能以較低的劑量率使用，因此對最終用戶具有更低的成本，降低受影響環(huán)境體系的污染并且降低對附近非目標(biāo)生物體(如魚、有益莊稼等)的副作用。
本發(fā)明的目的是提供用非常低含量的有效成份控制微生物的方法。本發(fā)明另一個(gè)目的是使用與各種對微生物引起變質(zhì)敏感的系統(tǒng)相容的組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供一種在冷卻塔、顏料、船體抗污涂料、噴洗、游泳池、涂料、裝飾池塘、纖維、皮革、紙、木材、金屬加工液、化妝品制劑、燃料系統(tǒng)和治療藥物制劑等中控制微生物的方法，該方法對所處理(和控制)的體系沒有不適宜的付產(chǎn)味道，變色或其它有害后果。這些目的以及在下面的描述中出現(xiàn)的其它目的通過本發(fā)明來實(shí)現(xiàn)，本發(fā)明的一個(gè)方面是有利于控制微生物的組合物，該組合物含有(A)式(Ⅰ)的2-烷基-3-異噻唑酮，
(Ⅰ)其中Y是(C5-C12)烷基或(C5-C8)環(huán)烷基;
X是氫，鹵素，或(C1-C4)烷基，并且X1是氫，鹵素，或(C1-C4)烷基，和(B)1-(3-碘代炔丙基)-4-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-(3-碘代炔丙基)-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-(3-碘代炔丙基)-2-苯并噁唑酮或N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯，A與B以具有協(xié)同作用的比例存在。
另一方面本發(fā)明包括一種抗微生物組合物，它包括(A)式(Ⅰ)的2-烷基-3-異噻唑酮
(Ⅰ)其中Y是(C5-C12)烷基或(C5-C8)環(huán)烷基;
X是氫、鹵素、或(C1-C4)烷基;并且X1是氫、鹵素或(C1-C4)烷基，與(B)選自式(Ⅱ)化合物的碘代炔丙基化合物的協(xié)同混合物，
(Ⅱ)其中R1選自H、胺保護(hù)基和式(Ⅱ)基團(tuán)
(Ⅲ)其中R2、R5和R6分別選自H和胺保護(hù)基;
R3和R4分別選自H、低級烷基、芳基、芳烷基、CH2OR、CH2SR或CH(CH3)OR;
R＝H，低級烷基、芳烷基或芳基;
其中R1和R2或R5和R6可以連接在一起形成環(huán);并且其中當(dāng)R1和R2或R5和R6都是H時(shí)，化合物或是游離堿形式或是鹽形成
(Ⅳ)其中A選自氫、烷基、芳基和雜環(huán)基;
Y和Z分別選自O(shè)、S和N-R;
R選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的苯基和取代或未取代雜環(huán)基;并且X選自ⅠIBr;和
(Ⅴ)其中X＝I或Br;
Y＝鹵素、H、NO2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、CN、OCO(C1-C4)烷基、OCO苯基或鹵代(C1-C4)烷基;
它們以具有協(xié)同效應(yīng)的比例存在。
另一方面，本發(fā)明包括一種抑制選自細(xì)菌、真菌、海藻及其混合物的微生物在被其污染場所生長的方法。前述組合物的量對所說微生物的生長是不利的。
本發(fā)明另一方面是控制冷卻塔水中的微生物的方法，該方法包括保持上述組合物在水中的濃度。
本發(fā)明還包括抗微生物涂料或浸漬組合物和含抗微生物組合物的船體防污組合物。
我們已經(jīng)公開了有利于控制微生物的含有殺微生物組合物的特別有效的組合物，該組合物包括(A)式(Ⅰ)的2-烷基-3-異噻唑酮
(Ⅰ)其中Y是(C5-C12)烷基或(C5-C8)環(huán)烷基;
X是氫、鹵素、或(C1-C4)烷基;
X1是氫、鹵素、或(C1-C4)烷基，與(B)1-(3-碘代炔丙基)-4-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-(3-碘代炔丙基)-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-(3-碘代炔丙基)-2-苯并噁唑酮或N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯的協(xié)同混合物。
按照本發(fā)明，控制微生物的方法包括使用有效量上述組合物。
另一重要的應(yīng)用是使涂料或浸漬組合物具有對微生物的抗性，該應(yīng)用包括在涂料或浸漬劑中摻入本發(fā)明的組合物，其濃度優(yōu)選約為0.1ppm至約2%，更優(yōu)選的濃度約為1ppm至1%，最優(yōu)選的濃度約為10-4000ppm。
本發(fā)明提供的抗海藻涂料或防污組合物優(yōu)選含約0.1ppm到2%抗微生物組合物，更優(yōu)選約10-4000ppm。
另一方面，在船體防污組合物中，本發(fā)明抗微生物組合物的含量約為防污組合物的1%-10%。
在治療藥物制劑(例如洗劑、霜?jiǎng)?、油膏或局部治療?中;在金屬加工液的處理中;以及在纖維、皮革、紙或木材的防護(hù)中，加入抗微生物組合物的濃度約為0.1ppm至約2%重量。在含水介質(zhì)中，根據(jù)特定的最終應(yīng)用，抗微生物組合物的含量約為0.1ppm至約1%;例如，在冷卻水塔的應(yīng)用和紙漿或紙的制造過程中，加入抗微生物組合物的濃度約為0.1-1000ppm重量。在化妝品制劑(例如面霜或護(hù)手霜、化妝品等)中;以及在燃料體系(如噴氣燃料、汽油、燃料油等)的處理中，加入抗微生物組合物的濃度約為0.1ppm至1%重量。
抗微生物組合物也能用于建筑產(chǎn)品中，例如粉飾灰泥、屋頂膠粘劑、墻壁膠粘劑和防護(hù)海藻侵蝕的砌筑涂料;用于透明拋光劑和涂料中以防護(hù)下層基質(zhì)免受海藻侵蝕;在水產(chǎn)養(yǎng)殖，包括養(yǎng)魚缸、魚孵卵池、養(yǎng)蝦池、鰭魚池，軟體動物和甲殼動物養(yǎng)殖中控制海藻;在水上娛樂和裝飾設(shè)施如游泳池，湖，噴泉和裝飾池中控制海藻，在工業(yè)或市政用水設(shè)施，例如沉淀或分離池、污水處理池和蓄水池中控制海藻;在水產(chǎn)養(yǎng)殖場中控制海藻;在紙漿和紙產(chǎn)品的制造及加工中控制海藻;包含在塑料或塑料的涂層中以防止海藻侵蝕;以及包含在游泳池護(hù)面的塑料或塑料的涂層中。
我們優(yōu)選的抗微生物組合物中(A)與(B)的比例約為0.1/100到約100/0.1。特別優(yōu)選的比例范圍是約1/20到約20/1重量。
下面的實(shí)施例僅代表本發(fā)明許多應(yīng)用和化合物中的很少幾個(gè)。它們僅用于說明，而不是限制本發(fā)明。對于本領(lǐng)域的專業(yè)人員來說，在不背離本發(fā)明精神和范圍的條件下進(jìn)行各種修改、改變和改善是顯而易見的。
實(shí)施例A.一般方法MIC值代表最小抑制濃度。其定義為完全抑制(壓抑)所給出生物體生長所需化合物的最低含量。
協(xié)同效應(yīng)定義為大于兩個(gè)單獨(dú)變量之和的兩個(gè)變量的應(yīng)答。協(xié)同效應(yīng)是按照F.C.Kull、P.C.Eisman、H.D.Sylwestrowicz和R.K.Mayer(Applied Microbiology 9，538(1961))描述的計(jì)算方法，對兩種化合物結(jié)合研究進(jìn)行測定的
其中QA＝化合物A的量，單獨(dú)作用，產(chǎn)生的終點(diǎn)(MIC)Qa＝化合物A的量，在混合物中，產(chǎn)生的終點(diǎn)(MIC)QB＝化合物B的量，單獨(dú)作用，產(chǎn)生的終點(diǎn)(MIC)Qb＝化合物B的量，在混合物中，產(chǎn)生的終點(diǎn)(MIC)可獲得下列SI值SI＞1代表拮抗作用。
SI＝1代表加合作用。
SI＜1代表協(xié)同效應(yīng)。
用碘代炔丙基化合物和異噻唑酮混合物對各種微生物進(jìn)行功效研究。利用微滴板測定進(jìn)行MIC研究。在此方法中，通過在96孔微滴板中制備化合物二倍系列稀釋液進(jìn)行大范圍濃度試驗(yàn)。所有液體介質(zhì)的轉(zhuǎn)移用校準(zhǔn)的單只或多只數(shù)字吸移管進(jìn)行?；衔锏膬湟河煤线m的溶劑制備并分散到生長介質(zhì)中。隨后在板中用所需生長介質(zhì)制備所有的稀釋液。每個(gè)孔中液體的總體積為100μl。每個(gè)板含有一定濃度的兩種化合物，兩種化合物的濃度是通過在微滴板中以兩個(gè)方向連續(xù)滴定等體積的液體制成的。每個(gè)板包括每種混合物的對照行(僅一種化合物)，因此，每種化合物的MIC值也可以測定。
B.異噻唑酮結(jié)構(gòu)實(shí)施例中包括的異噻唑酮是指下列化合物1)異噻唑酮A4，5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮2)異噻唑酮B2-正辛基-3-異噻唑酮C.碘代炔丙基化合物實(shí)施例中包括的碘代炔丙基化合物是指下列化合物1)碘代炔丙基A1-(3-碘代炔丙基)-4-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑啉-5-酮2)碘代炔丙基B4-(3-碘代炔丙基)-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮3)碘代炔丙基C3-(3-碘代炔丙基)-2-苯并噁唑酮4)碘代炔丙基DN-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯實(shí)施例 1
使用黑曲霉(Aspergillus niger)的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中，對各種碘代炔丙基D和異噻唑酮B的混合物進(jìn)行MIC測定。化合物A是異噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基D。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 1.6(QB) - 1.00.62 0.8 44/56 0.751.25 0.4 76/24 0.752.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 2使用黑曲霉純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中對各種碘代炔丙基C和異噻唑酮B的混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基C。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 1.6(QB) - 1.00.31 0.8 28/72 0.620.62 0.8 44/56 0.751.25 0.4 76/24 0.752.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 3使用出芽短梗霉(Aureobasidium Pullulans)的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝5)中，對各種碘代炔丙基B和異噻唑酮B的混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基B。
Qb Qa/Qb Sl0 2.5(QB) - 1.00.31 1.25 20/80 0.620.62 1.25 33/67 0.751.25 0.62 67/33 0.751.25 0.31 80/20 0.622.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 4使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝5)中，對各種碘代炔丙基A和異噻唑酮B的混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮B，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 2.5(QB) - 1.00.31 1.25 20/80 0.620.62 1.25 33/67 0.750.62 0.62 50/50 0.501.25 0.31 80/20 0.621.25 0.16 89/11 0.561.25 0.08 94/6 0.532.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 5使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝5)中，對各種碘代炔丙基A和異噻唑酮B的混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 0.62(QB) - 1.00.16 0.31 33/67 0.560.31 0.31 50/50 0.620.31 0.16 67/33 0.370.62 0.31 67/33 0.750.62 0.16 80/20 0.500.62 0.08 89/11 0.371.25 0.16 89/11 0.751.25 0.08 93/7 0.622.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 6使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中，對碘代炔丙基A和異噻唑酮A的各種混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基A。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 3.1(QB) - 1.00.16 1.56 9/91 0.560.31 1.56 17/83 0.620.31 0.78 29/71 0.370.62 1.56 29/71 0.750.62 0.78 45/55 0.500.62 0.39 62/38 0.371.25 0.78 62/38 0.751.25 0.39 76/24 0.621.25 0.2 86/14 0.562.5(QA) - - 1.0
實(shí)施例 7使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝5)中，對碘代炔丙基B和異噻唑酮A的各種混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基B。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 2.5(QB) - 1.00.16 1.25 11/89 0.620.16 0.62 20/80 0.370.31 1.25 20/80 0.750.31 0.62 33/67 0.500.31 0.31 50/50 0.750.62 0.62 50/50 0.750.62 0.31 67/33 0.621.25(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 8使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中，對碘代炔丙基B和異噻唑酮A的各種混合物進(jìn)行MIC測定。化合物A是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基B。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 3.1(QB) - 1.00.16 1.56 9/91 0.560.31 1.56 17/83 0.620.31 0.78 28/72 0.370.62 1.56 28/72 0.750.62 0.78 44/56 0.500.62 0.39 62/38 0.371.25 0.78 62/38 0.751.25 0.39 76/24 0.621.25 0.2 86/14 0.562.5(QA) 0 - 1.0
實(shí)施例 9使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中，對各種碘代炔丙基C和異噻唑酮A的混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基C。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 3.1(QB) - 1.00.16 1.56 9/91 0.560.16 0.78 17/83 0.310.31 1.56 17/83 0.620.31 0.78 28/72 0.370.31 0.39 44/56 0.250.62 1.56 28/72 0.750.62 0.78 44/56 0.500.62 0.39 62/38 0.370.62 0.2 76/24 0.311.25 0.78 62/38 0.751.25 0.39 76/24 0.621.25 0.2 86/14 0.561.25 0.1 93/7 0.532.5(QA) 0 - 1.0實(shí)施例 10使用出芽短梗霉的純培養(yǎng)物，在親菌培養(yǎng)基(pH＝7)中，對碘代炔丙基D和異噻唑酮A的各種混合物進(jìn)行MIC測定?；衔顰是異噻唑酮A，化合物B是碘代炔丙基D。
Qa Qb Qa/Qb Sl0 6.25(QB) - 1.00.16 3.1 5/95 0.560.31 3.1 9/91 0.620.62 3.1 17/83 0.751.25 1.56 44/56 0.751.25 0.79 61/39 0.622.5(QA) 0 - 1.0
權(quán)利要求
1.抑制微生物生長的方法，其特征在于使用含(A)式(Ⅰ)的2-烷基-3-異噻唑酮
(Ⅰ)其中Y是(C5-C12)烷基或(C5-C8)環(huán)烷基；X是氫、鹵素或(C1-C4)烷基；和X1是氫、鹵素或(C1-C4)烷基；與(B)選自式(Ⅱ)化合物中的碘代炔丙基化合物的協(xié)同混合物的抗微生物組合物，
(Ⅱ)其中R1選自H、胺保護(hù)基和式(Ⅲ)基團(tuán)
(Ⅲ)其中R2、R5和R6分別選自H和胺保護(hù)基；R3和R4分別選自H、低級烷基、芳基、芳烷基、CH2OR、CH2SR或CH(CH3)OR；R=H、低級烷基、芳烷基或芳基；其中R1和R2或R5和R6可以聯(lián)在一起形成環(huán)；并且其中當(dāng)R1和R2或R5和R6都是H時(shí)，化合物或者是游離堿形式或是鹽形式；
(Ⅳ)其中A選自H、烷基、芳基和雜環(huán)基；Y和Z分別選自O(shè)、S和N-R；R選自氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的鏈烯基、取代或未取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環(huán)基；并且X選自I和Br；和
(Ⅴ)其中X=Ⅰ或Br，Y=鹵素、H、NO2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、CN、OCO(C1-C4)烷基、OCO苯基或鹵素(C1-C4)烷基，其中(A)和(B)以一定的比例存在使其相互之間具有協(xié)同效應(yīng)。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中(A)與(B)的比例約為0.1/100至約100/0.1。
3.一種涂料或浸漬組合物含有約0.1ppm至約2%重量的權(quán)利要求1的組合物。
4.一種船體防污組合物含約1-10%重量的權(quán)利要求1的組合物。
5.按照權(quán)利要求1的抑制選自細(xì)菌、真菌、海藻及其混合物的微生物在被其污染的場所生長的方法，該方法包括在被污染的場所結(jié)合有效防止所述微生物生長量的權(quán)利要求1的組合物。
6.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所為含水介質(zhì)，并且組合物的用量是約0.1ppm至約1%重量。
7.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所為涂料或浸漬組合物，并且權(quán)利要求1的組合物的用量約為0.1ppm至約2%重量。
8.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是船體防污組合物，并且權(quán)利要求1組合物的用量約為1-10%重量。
9.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是紙漿或造紙的制造過程，并且組合物的用量約為0.1至約1000ppm重量。
10.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是冷卻塔水，并且組合物的用量約為0.1至約1000ppm重量。
11.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是金屬加工液，并且組合物的用量約為0.1ppm至約2%重量。
12.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是纖維、皮革，紙或木材，并且組合物的用量約為0.1ppm至約2%重量。
13.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是化妝品制劑，并且組合物的用量約為0.1ppm至約1%重量。
14.按照權(quán)利要求5的方法，其中所述場所是燃料系統(tǒng)，并且組合物的用量約為0.1至約1%重量。
15.按照權(quán)利要求1的方法，其中(A)選自4.5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮和2-正辛基-3-異噻唑酮。
16.按照權(quán)利要求1的方法，其中(B)選自1-(3-碘代炔丙基)-4-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-(3-碘代炔丙基)-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-(3-碘代炔丙基)-2-苯并噁唑酮和N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯。
17.按照權(quán)利要求15的方法，其中(B)選自1-(3-碘代炔丙基)-4-(4-氯苯基)-1，2，4-三唑啉-5-酮、4-(3-碘代炔丙基-2-丙基-1，3，4-噁二唑啉-5-酮、3-(3-碘代炔丙基)-2-苯并噁唑酮和N-碘代炔丙基氧羰基甘氨酸甲酯。
18.按照權(quán)利要求17的方法，其中(A)與(B)的比例約為1/20至約20/1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種協(xié)同抗微生物組合物，該組合物含有a-烷基-3-異噻唑酮、優(yōu)選4，5-二氯-2-正辛基-3-異噻唑酮或a-正辛基-3-異噻唑酮和某些碘代炔丙基化合物，它們以具有協(xié)同效應(yīng)的比例存在。
文檔編號A01N43/80GK1066758SQ92100869
公開日1992年12月9日 申請日期1992年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月3日
發(fā)明者薩姆爾·E·舍巴, 拉葉·J·美塔 申請人:羅姆和哈斯公司