專利名稱：昆蟲驅(qū)避劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種昆蟲驅(qū)避劑，特別是一種用于防治叮咬人和/或溫血動物的蚊子或其它昆蟲，尤其是一種飛行種類昆蟲的驅(qū)避劑。
多年以來，許多物質(zhì)曾被建議作為驅(qū)避組合物的活性成分用來防治蚊子，例如，鄰苯二甲酸二甲酯和N，N-二乙基-間-甲苯甲酰胺(避蚊胺)。這些組合物施于皮膚之后，驅(qū)避劑在一段時間內(nèi)通過蒸發(fā)而被釋放。然而，這種過程通常很快，因而減少了它們的使用。再則，業(yè)已發(fā)現(xiàn)具有昆蟲驅(qū)避性能的已知主要活性成分易于被皮膚吸收并可能引起皮膚過敏、皮膚刺激等。再有的缺點是，它們很容易從皮膚上自然去除。有些已知的昆蟲驅(qū)避化合物具有明顯的且令人很不愉快的氣味。
為了延長它們的效果，曾試圖將具驅(qū)蟲性能的主要活性成分制成不同的制劑形式。
美國專利4，477，467公開了一種昆蟲驅(qū)避劑組合物，它含有與芳香載體組合的作為活性成分的避蚊胺。這種組合物通過包括主要活性成分配合物的制劑，提供加大的阻力以防止皮膚吸收。
美國專利3，590，118號公開了一種成膜組合物，它含有與水溶性聚合物殘留物混合的已知驅(qū)避劑。有效保護時間因此被延長到約24小時。然而，這種組合物在皮膚上形成的膜容易破碎，驅(qū)避效果因此大大減小。
本文中，“昆蟲驅(qū)避劑”為一種藥劑，它防止昆蟲穿透人或動物皮膚叮咬人、哺乳動物或鳥。這表示被驅(qū)避的昆蟲可以接近皮膚但卻不叮咬。
本發(fā)明的目的之一是提供一種昆蟲驅(qū)避劑組合物，與已知的昆蟲驅(qū)避劑組合物相比，它具有優(yōu)越的性能，尤其是在防治效果，持效期和被皮膚吸收和皮膚刺激方面。
根據(jù)本發(fā)明，本文提供一種昆蟲驅(qū)避劑組合物，它含有選自以下的組分對-氨基苯甲酸烷基酯(Ⅰ)，2-氨基乙酸芳基酰胺(Ⅱ)，2-氨基烷基芳基醚(Ⅲ)，對-氨基苯甲酸2-氨基烷基酯(Ⅳ)及其混合物的局部麻醉劑作為活性成分。
優(yōu)選的對一氨基苯甲酸烷基酯(Ⅰ)為苯佐卡因(R＝CH2CH3)。
優(yōu)選的2-氨基乙酸芳酰胺(Ⅱ)為選自以下的組分利度卡因(Ⅱ;R＝CH3，R1＝H，R2，R3＝C2H5)，丙胺卡因(Ⅱ;R＝H，R1＝-CH3，R2＝CH2CH2CH3，R3＝H)，衣鐵卡因(Ⅱ;R＝CH3，R1＝C2H5，R2＝C2H5，R3＝CH2CH2CH3)和卡波卡因(Ⅱa;R＝CH3，R1，R2為由(CH2)4構(gòu)成的橋，R3＝CH3)。
優(yōu)選的2-氨基烷基芳基醚(Ⅲ)為選自以下的組分酮卡因(Ⅲ，R＝異丙基，Ar＝2-(1′-氧代丁基苯基))和Kinisocaine(Ⅲ，R＝CH3，Ar＝3-丁基-1-異喹啉基)。
優(yōu)選的對-氨基苯甲酸2-氨基烷基酯(Ⅳ)為選自以下的組分普魯卡因(Ⅳ，R＝C2H5，R1＝H)和丁卡因(Ⅳ;R＝CH3，R1＝n-丁基)。
特別優(yōu)選的是利度卡因。優(yōu)選的還有丙胺卡因以及利度卡因和丙胺卡因的混合物。
用于皮膚的組合物中的活性成分的濃度優(yōu)選的是以重量計不超過5%;更優(yōu)選的是以重量計濃度為0.3至3%之間。除了活性組分外，根據(jù)本發(fā)明的具昆蟲驅(qū)避性能的組合物包括一種載體，它可以是一種軟膏，乳液，乳膏，飽和油或有機溶劑或溶劑混合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物還可以包括一種噴霧制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以和用于制備膏劑，乳液，乳膏，飽和油溶液或飽和油懸浮液，有機溶劑液劑或溶劑混合物液劑的很廣范圍的非活性成分結(jié)合，諸如穩(wěn)定劑，尤其是抗氧化劑，著色劑，填料，抑菌和抗霉劑，乳化劑，香料，維生素，拒水劑，增濕劑，輻射吸收劑，pH調(diào)節(jié)劑，膠凝劑，表面張力改善劑等。它們還可以包括抗生劑和促進傷愈劑，尤其是用于治療家畜如牛或馬的傷口。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，組合物可以含有一種透明質(zhì)酸鹽，尤其是透明質(zhì)酸鈉，尤為優(yōu)選的是含有利度卡因和透明質(zhì)酸鈉鹽的組合物。
前已提到，根據(jù)本發(fā)明的活性化合物對皮膚無刺激作用。因為主要活性成分是以低濃度施用的，并且是存在于不促進皮膚吸收的載體中，也沒有任何可查覺的局部麻醉效果。局部麻醉藥作為驅(qū)避劑的作用機理尚不完全明了。昆蟲僅被適度地阻攔落于皮膚，但一旦落下卻不吸血的事實表明，其作用機理是一種不同于已知驅(qū)避劑的作用機理，例如避蚊胺在氣相中象激素一樣發(fā)揮它們的效果。試驗表明，驅(qū)避作用是由于大范圍的D級局部麻醉而擁有的，即是化合物通過神經(jīng)膜受體依賴性和受體非依賴性結(jié)合發(fā)揮其麻醉作用。
本發(fā)明通過以下實施例作更詳細(xì)的描述。給出的百分比為重量比。
實施例1噴霧液劑丙胺卡因 3.0%乙醇(分子量450) 20.0%聚乙二醇 14.0%水 余量上述噴霧液劑不僅能用于皮膚，還可以噴施于其它表面，諸如牛舍的墻面。
實施例2.
用于皮膚的液劑利度卡因 1.0%聚乙二醇(分子量450) 99.0%這種液劑可以，例如，刷用在牛舍的墻面。
實施例3飽和油液劑丙胺卡因 0.5%Miglyol
812＊) 99.5%＊)德國Dynamit Nobel的注冊商標(biāo);分餾的椰子油。
此飽和油液劑可施用于皮膚，且因此具防曬油和昆蟲驅(qū)避劑雙重功用。試驗已表明，該油能在皮膚存留相對長的時間。
實施例4軟膏劑利度卡因 2.5%Lanogen
＊)1500 67.5%聚乙二醇(分子量450) 15.5%聚丙二醇(分子量500) 15.0%＊)德國Hoechst注冊商標(biāo)，保濕聚乙二醇。
利度卡因與其它成分一起熔化，在70℃徹底混合。如果存于密封的容器中，此軟膏劑的上架壽命至少為5年。優(yōu)選的是把它施于皮膚。
實施例5乳膏劑利度卡因 2.5%丙胺卡因 2.5%Arlatone
289＊) 1.9%Carbopol
934＊＊) 1.0%水 余量＊)德國Atlas-Chemie注冊商標(biāo)，非離子乳化劑，每摩爾甘油三酯約50摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯氫化蓖麻油。
＊＊)美國Goodrich的注冊商標(biāo);增粘劑，聚丙烯?；崽桥c聚丙烯酸的共聚產(chǎn)物。
利度卡因，丙胺卡因和Arlatone
一塊熔化，接著加水?；旌衔锞|(zhì)化，與pH調(diào)節(jié)過的Carbopol膠混合給出pH約為9的最終產(chǎn)品。
實施例6利度卡因 2.5Miglyol
812 6.9%Arlatone
289 2.25%Carbopol
934 1.0%水 余量得到一種與實施例5相同的乳膏狀產(chǎn)品實施例7埃及伊蚊驅(qū)避試驗試驗采用黃熱病蚊子在+28℃和相對濕度為70%的養(yǎng)蟲室中進行。自愿者的手經(jīng)洗凈干燥。根據(jù)實施例5的乳膏劑以6.8mg/cm2的量涂于一只手。將處理過的手插入一個約有30只饑餓雌蚊子的網(wǎng)籠內(nèi)。一分鐘調(diào)節(jié)期后，記錄在一分鐘內(nèi)飛到皮膚上，落到皮膚上和吸血的蚊蟲數(shù)量。在乳膏劑施于皮膚之后0、4、6、和8小時分別進行實驗。另一只手作為對照。結(jié)果總結(jié)成表1。
表1根據(jù)實施例5的乳膏劑對埃及伊蚊的驅(qū)避試驗狀態(tài) 蚊數(shù)/分鐘對照 0h 4h 6h 8h(在0h)落在皮膚上 5 2 2 5 6停留在皮膚上 6 1 6 17 17吸血 10 0 1 0 3結(jié)果很明顯，根據(jù)實施例5的乳膏劑對埃及伊蚊有良好的驅(qū)避效果。
實施例8在養(yǎng)蟲室中進行對比試驗。在+21℃的條件下，用兔子分別測試根據(jù)實施例2的含有利度卡因，卡波卡因，衣鐵卡因，丙胺卡因，丁卡因和酮卡因的成對組合物的家蚊的相對效果。通過剃除相應(yīng)左右背部大小為5×5cm的正方形區(qū)域?qū)⒚コ?，將此區(qū)域標(biāo)記好。每個區(qū)域施用一種組合物。動物固定于大小和空間方向與剃除區(qū)域匹配的一對養(yǎng)蟲室的窗口。由此提供了只能接近的這些區(qū)域。記載在30分鐘內(nèi)各自區(qū)域的叮咬試圖，按效果降低獲得以下效果的等級利度卡因≈丙胺卡因＞卡波卡因≈丁卡因＞丁哌卡因＞酮卡因＞苯佐卡因。利度卡因和丙胺卡因因沒有觀察到叮咬的嘗試，而苯佐卡因與未處理區(qū)域相應(yīng)大小觀察到的叮咬次數(shù)相比降低了約60%。
實施例9根據(jù)實施例5的軟膏劑，作了牛的傷口被牛虻(Tabanus bovinus)叮咬的田間試驗。與根據(jù)實施例5的基膏相比，可見愈合時間大大縮短(40%)。
實施例10在大田研究中調(diào)查了根據(jù)本發(fā)明的幾種活性化合物的驅(qū)避作用。白卡片表面(60×60cm)分別噴上含0.3g利度卡因，酮卡因和丁哌卡因(Ⅱ，R＝CH3，R1，R2為(CH2)4橋，R3＝正丁基)的95%的乙醇(5ml)溶液。第四張的表面(空白)只用乙醇處理。讓卡片表面干燥10分鐘，豎立于瑞典中部有稀疏樹林的湖邊地區(qū)的地上，時間為六月初(2點鐘開始觀察30分鐘，多云天氣，氣溫18℃，濕度70%)。這個地區(qū)大量滋生伊蚊(主要是A.Punctor和A.Communis)。所有驅(qū)避劑處理的卡片表面表現(xiàn)出減少了的著落頻率利度卡因為空白卡片表面著落率的27%，Kinisocaine為35%，酮卡因為45%，丁哌卡因為45%。與空白區(qū)域相比，蚊子一旦著落于處理區(qū)域，逗留的時間大為縮短。
權(quán)利要求
1.昆蟲驅(qū)避劑組合物，特別是一種用于防止叮咬人和/或溫血動物的蚊子或其它昆蟲，尤其是某些飛行種類的驅(qū)避組合物，其特征在于含有選自以下組分的麻醉劑作為活性成分對氨基苯甲酸烷基酯(Ⅰ)、2-氨基乙酸的芳酰胺(Ⅱ)、2-氨基烷基芳基醚(Ⅲ)、對-氨基苯甲酸2-氨基烷基酯(Ⅳ)及其混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于對-氨基苯甲酸烷基酯(Ⅰ)為苯佐卡因(R＝CH2CH3)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于2-氨基乙酸的芳基酰胺(Ⅱ)是選自以下的組分利度卡因(Ⅱ;R＝CH3，R1＝H，R2，R3＝C2H5)，丙胺卡因(Ⅱ;R＝H;R1＝-CH3，R2＝CH2CH2CH3，R3＝H)，衣鐵卡因(Ⅱ;R＝-CH3，R1＝C2H5，R2＝C2H5，R3＝CH2CH2CH3)和卡波卡因(Ⅱa;R＝CH3，R1，R2＝(CH2)4橋，R3＝CH3)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于2-氨基烷基芳基醚(Ⅲ)是選自以下的組分酮卡因(Ⅲ;R＝異丙基，Ar＝2-(1′-氧代丁基苯基))和Kinisocaine(Ⅲ;R＝CH3，Ar＝3-丁基-1-異喹啉基)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于對-氨基苯甲酸2-氨基烷基酯(Ⅳ)是選自以下的組分普魯卡因(Ⅳ;R＝C2H5，R1＝H)和丁卡因(Ⅳ;R＝CH3，R1＝正丁基)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或3的組合物，其特征在于2-氨基脂族乙酸的芳基酰胺為利度卡因。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于混合物含有利度卡因和丙胺卡因。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任一項的組合物，其特征在于，它進一步包括一種載體，尤其是一種軟膏，乳液，乳膏，飽和油，有機溶劑，溶劑混合物載體或噴霧制劑載體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任意一項的組合物，其特征在于組合物進一步包含一種或幾種用于制備軟膏，乳液，乳膏，飽和油溶液或飽和油懸浮液，有機溶劑溶液或溶劑混合物溶液的非活性成分，例如穩(wěn)定劑，尤其是抗氧化劑，著色劑，乳化劑，香料，維生素，拒水劑，增濕劑，輻射吸收劑，填充劑，抑菌和抗霉劑，膠凝劑，粘度調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑，皮膚軟化劑和表面張力改善劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的任意一項的組合物，其特征在于組合物進一步包含抗生劑和促進傷口愈合的藥劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的組合物，其特征在于組合物中含有透明質(zhì)酸鹽，特別是透明質(zhì)酸鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其特征在于組合物中含有利度卡因和透明質(zhì)酸鈉鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12的任意一項皮膚保護組合物，其特征在于組合物中含有以重量計其濃度不超過5%的活性成分，優(yōu)選的是按重量計濃度在0.3%和3%之間。
14.權(quán)利要求1至13任意一項所述組合物的應(yīng)用，用來驅(qū)避吸食溫血動物和人的昆蟲，特別是蚊子和牛虻的用途。
全文摘要
用來防治叮咬人和/或溫血動物的蚊子和其它昆蟲驅(qū)避劑組合物，它含有以重量計低于5％的，選自以下組分的對-氨基苯甲酸烷基酯(I)，2-氨基乙酸芳酰胺(II)，2-氨基烷基芳基醚(III)，對-氨基苯甲酸2-氨基烷基酯(IV)及其混合物的局部麻醉藥。特別優(yōu)選的是利度卡因和利度卡因與丙胺卡因的混合物。
文檔編號A01N39/00GK1072314SQ9211246
公開日1993年5月26日 申請日期1992年10月7日 優(yōu)先權(quán)日1991年10月7日
發(fā)明者漢斯·埃弗斯 申請人:貝克卡明斯皮膚病藥品有限公司