專利名稱：可生物同化的硼化合物在防治亞病毒疾病中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可生物同化的硼化合物的應用。
類病毒是感染性顆粒，它們在合適的宿主細胞內(nèi)自主復制。它們是生命的最小形式。這一些桿狀的形體的亞病毒尺寸大約是10×1納米，比原始病毒小。它們由一個環(huán)狀核糖核酸分子構(gòu)成246至375個核苷酸是單鏈的、共價閉合的、形式高度穩(wěn)定的三級結(jié)構(gòu)，其中2/3相對的堿基互補配對。同樣也以開鏈的、單一或多樣形式存在。類病毒沒有被一個特有的類病毒特異性蛋白質(zhì)被膜包被。迄今，類病毒不僅作為顆粒從高等植物細胞中分離出來，而且亦被證實對于脊椎動物細胞的某些確定的疾病，亦是感染性核糖核酸種類。
除了缺乏細胞結(jié)構(gòu)之外，一種使之區(qū)別于病毒的特性是，它們不編碼蛋白質(zhì)，通過這一點，使之成為最小的寄生物。它們在侵襲細胞的蛋白質(zhì)制造中未遺留任何痕跡，這樣，在潛伏期最低限度地逃脫了感染宿主生物體的抗病毒防御機制。
在植物中造成了類病毒無活性或被動抗性。它們既不誘導過敏反應，也不誘導抗病毒蛋白產(chǎn)生。
潛伏期是由于病毒的感染而在大的秩序上的延緩。
它們在長壽的植物中能存活多年。然而在高溫下(熱帶氣候)造成了潛伏期的顯著的減短。
類病毒感染的植物的常見癥狀有-生長緩慢- Stauchungen-壞死-生殖力降低和-植物枯萎這些癥狀對于所有植物品種和所有類病毒在性質(zhì)上大約是相同的，表明了干擾了宿主細胞調(diào)節(jié)的中心事件。
與所有的病毒，包括植物病毒相反，在哺乳動物中注射類病毒不造成免疫應答。亦不誘導干擾素產(chǎn)生。沒有血清學反應發(fā)生。類病毒的致病原因在于巴斯德和科赫的傳染性疾病的傳統(tǒng)定義。
病原體種類間的免疫學上的差異和以下事實分不開病毒造成了轉(zhuǎn)錄步驟上的疾病，而類病毒則造成了轉(zhuǎn)錄后的疾病。
病毒開啟了主要的細胞蛋白的合成而且在一個座位上編碼其特有的病毒蛋白，在哺乳動物生命體內(nèi)立刻引起免疫應答。由于它們是相當大的顆粒且由于它們的蛋白和/或糖蛋白被膜，傳統(tǒng)的病毒是潛在的抗原的模型。病毒蛋白將以組織相容性-分子I類(MHCI)形式遞呈。
類病毒及類病毒類似物病原體只能利用宿主的蛋白。這一點及其微小的尺寸立即使之不能作為抗原遞呈，亦不能隨后引起免疫反應。
類病毒對于代謝的損傷作用是通過轉(zhuǎn)錄后干擾宿主特有的蛋白和糖蛋白循環(huán)，因而開始相對地晚。類病毒的作用有-功能喪失-抑制跨膜轉(zhuǎn)運-阻斷分解-錯誤地加工而造成的蛋白質(zhì)多態(tài)性這些在靜止細胞或細胞間庫造成了不轉(zhuǎn)運的，不再循環(huán)的，和加工的宿主蛋白的濃縮的積累，其中它們以結(jié)晶化，礦化和纖維化和/或淀粉樣蛋白-斑-形成使蛋白酶失活和不可逆沉積。這種身體特有的蛋白的類病毒造成的功能缺陷僅允許免疫系統(tǒng)的自身免疫抗體起作用，這些發(fā)生在可逆的Storfall之后，在疾病的較晚的階段，即晚期。事實上，在哺乳動物中，在由類病毒樣顆粒造成的亞急性疾病的晚期致命時期，發(fā)現(xiàn)自身-免疫-抗體，這是針對宿主特有的蛋白的。在小鼠中則察覺由于疾病進展對于II類組織相容性抗原(MHCII)的影響。作為非炎癥性，自發(fā)性細胞破壞的結(jié)果，神經(jīng)組織遭受海綿狀地穿孔，提示了細胞發(fā)生了細胞凋亡性自溶機制，這是由自身免疫信號引發(fā)的。
迄今，類病毒和其他可同化的顆粒與功能性宿主細胞核糖核酸(內(nèi)含子，TS-，TSL-RNA，核糖酶P和L)之間的獸形原始性，序列上和基因組上近似性及互補性阻礙了(entzogen)任何選擇性治療性給藥，因為必需的宿主細胞功能遭受了任何針對類病毒寄生物的靶定的影響。
首先，對于類病毒和其他亞病毒分子，寄生物與宿主細胞的正常組分有最大的功能近似性，這樣立即可預期其確認和防御都是極其困難的。
來自植物細胞的類病毒可以作為單一結(jié)構(gòu)物分離出來，且是電鏡可視的。而印漬方法是高度靈敏的，能夠證實每一個細胞的類病毒。
在動物和人范圍內(nèi)，迄今尚未成功地將發(fā)現(xiàn)于感染的組織的疾病特異性的，類病毒類似物核糖核酸以未包裝的，自主操縱顆粒的游離形式觀察和分離。在動物細胞的生理條件下，核糖核酸就在轉(zhuǎn)錄、復制和加工過程中在其已經(jīng)形成的鏈上蛋白包裝。與宿主細胞的分子的特異性結(jié)合親和力阻礙了裸露的RNA-類病毒顆粒的生存。優(yōu)選地在溫血物種的體溫下，動物類病毒的自主復制結(jié)構(gòu)可能被溶解掉。在38℃植物類病毒亦處于熔化狀態(tài)，就其活性進行修飾。
分子間聯(lián)結(jié)的能量大于通過已有的分子內(nèi)的，自身互補的堿基配對的能量(1，2 kcal/堿基對。復合物比類病毒顆粒更穩(wěn)定。在動物細胞內(nèi)，類病毒樣病原體處于永久性ekliptischen狀態(tài)。它們借助于侵染細胞物質(zhì)進行轉(zhuǎn)錄(Ubertragang)無需形成單個包裝的可視的顆粒，如同病毒那樣，它已經(jīng)不能形成低編碼能力的這樣的類病毒以及其它的亞病毒RNA。
具體地亞病毒RNA分子間結(jié)合有對于宿主細胞核酸(反義RNA片段。反義基因組聯(lián)結(jié))，脂質(zhì)(磷酯)和酶促及生理化學高抗性的，纖維樣及淀粉樣病原體蛋白聯(lián)結(jié)。病原體是包裝的和被掩蓋的(maskiert)。通過相互之間的穩(wěn)定化，這種聯(lián)結(jié)的組分其生物學性能不被破壞。
在類病毒寄生物的猜想的協(xié)同作用下，纖維樣和淀粉樣蛋白集合體(Aggregate)形成靜止的聯(lián)合體(Pool)。就此出現(xiàn)了宿主編碼的，正常情況下非致病性蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄后點突變在特定的位點，用親脂性氨基酸替代親水性氨基酸，用堿性氨基酸替代酸性氨基酸。這種包裝的，病原性的，高抗性朊病毒-蛋白質(zhì)集合體被認為是統(tǒng)一的Autoren而且是具有自主復制的特性。
類似地，對于侵染的神經(jīng)元與堿性的顯微鏡用的染料(親堿性)的親和力提高。
病原體及其聯(lián)合的強親脂親合力引起了由含水的血清學環(huán)境的防御性反應。這種對于親脂環(huán)境的回避在病原體對于侵襲宿主中富含脂質(zhì)的組織的偏好中表現(xiàn)出來腦、神經(jīng)通路、脊索、垂體、乳汁、眼、淋巴細胞、腸道和所有分泌性組織是出主要的靶器官。
在這些侵襲性組織的病原體可通過親脂溶劑(丙酮)處理而失活。朊病毒-蛋白質(zhì)的噬菌斑和纖維可以通過核酸酶和蛋白酶k的相互作用造成溶解。
雖然在植物細胞中類病毒復制周期已搞明，但是在動物和人范圍的類病毒樣顆粒的活性尚未查清。
反之，人們熟知所有類病毒種類的高侵襲性和類病毒顆粒的似乎不可破壞性(Quasi-Unzer-storbarkeit)。與細菌和病毒相反，其來自于實際上不再被清除的污染的共存空間，且引起漸增的生物污染。
由此引起了顯著的經(jīng)濟意義，這是由類病毒感染在植物和動物范圍內(nèi)的不可破壞的統(tǒng)治所賦予的。
在植物界類病毒感染引起了巨大的，大面積的損傷，尤其在熱帶地區(qū)。這里野生和栽培植物以同樣方式被損傷。
Coconut Cadang Cadang類病毒已使30,000,000椰子樹(Cocusnucifera)成為犧牲品。這種超小的10μm顆粒在菲律賓每年造成800,00020米高的Baumriesen枯死。在疫源傳播區(qū)的破壞是如此徹底，類病毒的傳播是如此不可避免和迅速，這種受害的物種的清除和類病毒-耐受種類的應用必須處于考慮之中。
選擇在沿帶氣候中遭受較輕的類病流行病害的單一培養(yǎng)或溫室植物，因此優(yōu)選地就指定的性質(zhì)培養(yǎng)高效品種。野生植物幾乎不發(fā)生癥狀，然而為栽培植物提供了新的傳染病的永久性的庫(Reservoir)。
在我們的氣候帶中，一個已測試毒力的類病毒是馬鈴薯紡錘體類病毒(PSTVd)。它是多價的，且侵襲很多雙子葉栽培植物。擁有356至360個核糖核苷酸，因而是個大的類病毒(迄今已知類病毒的上限是375核糖核苷酸)。
大的類病毒如PSTVd具有更廣的作用范圍。小的類病毒，如上述CCCVd(246核苷酸)，僅侵襲一種或幾種極其近親的種。同時覺察已知類病毒的在246和375核苷酸之間的狹窄的存在范圍是不連續(xù)的，而是量子化充滿的在不同的類病毒種類中，其上限和下限總共增加了大約20個核苷酸；其余的核苷酸保持空缺。
分離的PSTVd可以溫和、強烈和致命的癥狀表現(xiàn)形式出現(xiàn)。用強烈的分離物感染大田馬鈴薯培養(yǎng)物，在炎熱的夏季，將遭受60％的產(chǎn)量損失(生長遲延，低結(jié)實率)。溫室植物也是易受感染的。毒性PSTVd一株可使溫室植物100％損失。
在動物和人范圍內(nèi)，類病毒樣顆粒和在病毒基因組中整合的類病毒樣片段和一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變性，非炎性和炎癥后疾病相聯(lián)系。它能夠在長期的溫育期和潛伏期之后引起嚴重的神經(jīng)病理損傷并由此逐步造成死亡。
在哺乳動物和人類之中，類病毒樣寄生物與大約50種亞急性-慢性疾病的病因或輔因子相聯(lián)系。下列5個類群按照有關類病毒參予的知識的傾向而分類。1.擬病毒 定義為部分測序的顆粒，其含有非編碼的類病毒組分，借助于助病毒而感染。其出現(xiàn)于植物(衛(wèi)星病毒，多顆粒病毒基因組)和動物中。
肝炎與擬病毒具有370核糖核苷酸長的類病毒和于此4倍之大的衛(wèi)星RNA，在人體中被觀察到作為肝炎B的輔感染因子引起嚴重的肝炎和神經(jīng)病理綜合癥。2.非經(jīng)典Lenti-病毒 代表了一類廣泛的，尚很少定義的類群。包含了一些變性的、在臨床癥狀出現(xiàn)之后逐步致死性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病原體，具有上述病理學和組織化學效應由神經(jīng)細胞壞死而造成的腦和神經(jīng)組織的海綿狀穿孔，通過基因產(chǎn)物的錯誤加工而形成原纖維和淀粉樣蛋白聚集體，Astrocytose(在酸性，原纖維糖蛋白形成條件下的星形細胞肥大)，相應性損傷，眾多其他器官的進行性疾病發(fā)生。
海綿樣變腦病包括羊瘙癢病(如在大不列顛一次瘟疫之中發(fā)生18,000例)，瘋牛病(牛海綿樣變腦病 BSE，大不列顛每年發(fā)生10,000例)和人類中的海綿樣變腦病(CIE)，角回綜合征，新幾內(nèi)亞震顫病和阿爾珀斯癥。這些病原體克服了種的障阻，對于所有的哺乳動物都有感染的潛能。
非經(jīng)典病毒的意義在于它們被猜測參予了一長串的其他慢性疾病早老性癡呆(臨床上與緩慢的CIE不可區(qū)分，在德國每年有800,000例，總是發(fā)生于早老期)，帕金森氏病，多種自身免疫疾病，硬化癥如外側(cè)硬化，癲癇，精神分裂癥，內(nèi)源性抑郁，行為異常和孤獨癥。3.類病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒和細胞轉(zhuǎn)化生成的DNA病毒的同源性。
反轉(zhuǎn)錄病毒和類病毒表現(xiàn)于一系列的一致性經(jīng)典性病毒造成炎癥，類病毒破壞過程。反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合了這兩種特性，在傳統(tǒng)病毒和類病毒之間充任功能相關性的橋梁。
類病毒具有反轉(zhuǎn)錄病毒特性。借助于它們的這一能力，可以整合到基因組中進而分離(auszuspleiBen)是DNA基因組反轉(zhuǎn)錄病毒原病毒RNA水平點的功能性等價物，具有“長末端重復”(LTR)序列同源性。這樣的非編碼序列重復在RNA和DNA之間的病毒信息的轉(zhuǎn)換(Ubersetzung)和反向轉(zhuǎn)換(Ruckbersetzung)起作用。高度保守的類病毒序列出現(xiàn)于所有的類病毒，似乎在反轉(zhuǎn)錄病毒基因組中亦是有活性的。
就其復制周期而言，亦有一致性反轉(zhuǎn)錄病毒和類病毒利用相同的細胞酶DNA依賴的RNA聚合酶。
對于幾種相關的類病毒的病原性特性的有目的的修飾能夠提高對于LTR在幾種復合的反轉(zhuǎn)錄病毒中的作用的理解，而且促進調(diào)節(jié)的影響。
此外，選自細小病毒科，Hepadna，多瘤病毒科，痘病毒科和Herpeto的DNA腫瘤病毒基因組亦具有序列重復，該序列重復是典型的保守的類病毒序列，是基本片段(Grundbaustein)。借助于其多種可重復“滾環(huán)”機制，在RNA和DNA水平上，提供了類病毒的非編碼序列重復的建立和功能的標準模式。
總之一般說來，保守類病毒序列(如類病毒的中央回文結(jié)構(gòu)+核苷酸)就病毒在DNA基因組激活的復制期和短暫的潛伏期之間的轉(zhuǎn)換是必需的，在潛伏期內(nèi)，宿主沒有癥狀。4.亞急性持續(xù)性經(jīng)典病毒一系列變性疾病由經(jīng)典性RNA-病毒引起。在頭部感染減退之后，處于缺損狀態(tài)的病毒亞種存活下來，具有改變的免疫防御的抗原方式，持續(xù)地存在于神經(jīng)通路并在此從一個細胞到另一個細胞循環(huán)，同狂犬病毒一樣(Tollwut)。在很長的潛伏期之后，引起了嚴重的；幾乎是致命的神經(jīng)病理學后遺癥(麻疹，風疹和脊髓灰質(zhì)炎或者由小鼠脊髓灰質(zhì)炎病毒引起的作為非允許的繼發(fā)性感染人細胞的多發(fā)性硬化)。
從兩個方面討論類病毒參予這種繼發(fā)性感染(Spatfolge-Infektion)。
類病毒是高度互補的雙鏈RNA。這樣的片段被用作干擾素產(chǎn)生的誘導信號，干擾素產(chǎn)生被判定為當急性初發(fā)感染時關系到多種或少許經(jīng)典病毒的完全中和。該機制的作用尚不完全明了，堅持傳統(tǒng)病毒是作為繼發(fā)性感染的潛在原因。
另一方面，雙鏈RNA片段作為轉(zhuǎn)盤結(jié)構(gòu)(Drehscheibe)以起到穩(wěn)定RNA-病毒基因組的作用，并且以這種方式進行類似-種-種群的Streubreite和形成的缺損的亞種的集合之間進行區(qū)分。而且，這樣的缺損型亞種與初發(fā)的抗原類型相差甚遠，甚至有更高的存活率。5.類病毒參予遺傳性疾病在植物范圍內(nèi)，卵細胞是類病毒感染的主要目標和首要媒介。同樣地，在動物范圍內(nèi)，卵細胞上具有染色體缺陷的垂直病毒傳播亦如此。依賴于母系部分因而是受孕年齡相關的遺傳學疾病，可以想象是在染色體異常啟動下類病毒參予的結(jié)果。就此，一個證據(jù)是腦淀粉樣變性，它以三體性疾病發(fā)展的形式出現(xiàn)，此外表征為非經(jīng)典的，非典型的“慢病毒”疾病。
類病毒和可同化的感染性顆粒表現(xiàn)出異常的物理、化學和生物學抗性。
通過UV，離子化和中子輻射，通過熱、福爾馬林和醇以及通過核酸酶和蛋白酶的滅活作用僅有有限的效能。
馬鈴薯紡錘體類病毒與穩(wěn)定的病毒，瘙癢病因子相比，有20×的UV照射抗性，200×的抗胃酸和350℃溫度的抗性?；加叙W病的羊所用的牧場在數(shù)年后都有感染性。
經(jīng)典的消除污染和消除感染的方法的失敗在人和動物的范圍內(nèi)，在引入注目的不幸事件中得以證實。
來自于生病的栽培植物的類病毒作為潛伏的類病毒或微量類病毒在野生植物中無癥狀地存在，在合適的宿主中維持。其定居于確定的合適的生物學生活環(huán)境并經(jīng)歷這樣改變而生存下來。
由于大面積使用收割和切割機械而造成了農(nóng)業(yè)工業(yè)化，因而應該憂慮有規(guī)律的，強有力的混合物，其保藏有活躍的和潛伏的類病毒。類病毒傳播的媒質(zhì)密度和速度都很高。積蓄了多種感染(類病毒，植物病毒)。就此，由于自然界的工業(yè)化違背了不連續(xù)地獲得的進化。造成了沒有合適的防御機制存在的情形。由于總是存在的多種類病毒種和株，出現(xiàn)了敏感(類病毒-耐受)植物物種的大面積損傷和累積的植物界的生物污染。
在動物和人類范圍內(nèi)亦積蓄了危險因子，通過亞急性腦病病原體而系統(tǒng)性感染種群，這種病原體與病毒樣RNA分子相聯(lián)系。
在所有的喂養(yǎng)和蓄養(yǎng)的條件下，工業(yè)環(huán)境下的大規(guī)模動物飼養(yǎng)和出于進一步喂養(yǎng)目的的Schlachtresten的循環(huán)造成了羊瘙癢，瘋牛病BSE和其變種的流行性傳播。同一物種的野生動物未發(fā)現(xiàn)有同樣的瘟疫，但至少發(fā)生了無癥狀的偶發(fā)感染。處于動物飼養(yǎng)狀態(tài)下或動物園中的動物也患同樣的疾病。
多種病原體克服了動物種間的多個或少許的微弱的種間阻障，必要時，要通過一個中間宿主，在該宿主中，植物類病毒首先無癥狀地持續(xù)存在著。在新宿主中進行血清傳代可縮短潛伏期且提高其毒性。
從1981年起來自于瘙癢病羊的飼料粉末的應用導致了1987年英格蘭瘋牛病的爆發(fā)，這是一種以前未知的，但今天在英格蘭流行的、世界范圍內(nèi)偶發(fā)擴張的疾病。所有的屠宰和蓄養(yǎng)的動物都是可感染的。工業(yè)化的飼養(yǎng)方法，接種和興奮注射增強了這種效應。
似乎就多種病原體分離物而言，在其輕而易舉性和徹底性之間有相關性。借助于輕而易舉性，其跨越了種間障礙且適應了新的宿主，借助于徹底性，根除了罹病種群的相關個體有節(jié)制地適應性的，種穩(wěn)定的羊瘙癢病原體對于其他動物種群是難以傳播的，但是完全消滅了其宿主起源物種-患病羊群。相反，牛BSE-病原體輕易地跨越種群，即在不同動物種群之間是可傳播的，在患病牛群之間僅引起少數(shù)個體的致命癥狀。這意謂著，相對非特異性病原體源(宿主廣譜)為其感染的個體提供了較好的機遇，遲延或消除了致命的癥狀爆發(fā)。
為了評定人類范圍內(nèi)的潛在的危險，必須把人類看做集中生存的動物。
一種通過污染的屠宰和蓄養(yǎng)動物引起的動物到人傳播可例舉傳染性瘙癢病(羊)-海綿樣變腦病，在人-動物實驗的傾向中得以證實。作為感染性被特別證實的上述病原體的靶器官神經(jīng)、脂質(zhì)和分泌組織，其牛和來源于牛的出售在法國已從法律上禁止，但是肌肉組織和乳制品并未從污染物系列中排除。
在醫(yī)藥領域內(nèi)，海綿樣變腦病的人至人傳播通過戲劇性個別事例證明。這一流行病學測量是為了縮短病原體的進程，而且極長的潛伏期尚未測量。預防措施將被以下方面阻礙-病原體的似乎不可破壞性(傳統(tǒng)的通過化學、熱、輻射和酶的衛(wèi)生學方法不能奏效)。
-傳播途徑的廣泛性(傳播途徑的作用限制了它對于無癥狀潛伏期的持續(xù)時間的影響，例如其效力，如在狂犬病中所描述的強有力的腦周圍的血清接種很快，而口服攝入少量感染物質(zhì)引起極長的溫孵期。
-缺乏一種合適的可靠性測試(病人的死亡是唯一的尺度)。
感染后治療迄今未為人知。
在現(xiàn)有的技術水平下，存在著傳播的潛在危險。
-外科和牙科手術時(外科器械，植入物，電極)例如，在牙科醫(yī)師和當事人的牙神經(jīng)內(nèi)污染了豐富的病原體。
-所有的器官，組織和骨髓移植時(特別危險的是在供者死后已經(jīng)老化的，但仍可使用的器官，如角膜，Dura Mater；以病原體方式出現(xiàn)的病毒性刺激與已死亡的供者的增強的激應蛋白相聯(lián)系，即，在死亡的供者中稍后污染的組織分解，更具有傳染性。
-灌注和血清制品時(制品的安全的滅菌和純化由于病原體的少量和抗性不能實現(xiàn))。
-從人和動物器官中提取(激素，干擾素)時，例如，應用來自垂體破壞供者的生長激素，引起了一個合適的樣本全體污染，該樣本中受治療的兒童的年齡為4至16歲。
-含有富含脂質(zhì)的動物器官提取物的所有藥物加強或再生制劑也是有危險的。
就積累的生物污染而言，所有的負面狀況不僅適合于類病毒感染的高等植物，亦適于類病毒樣顆粒感染的高等動物。
這種最小者和最大者之間的斗爭在代謝中難以覺察地進行著。病原體缺乏信息且不能編碼，使之只有借助于宿主因子才能增殖。
當其通過個體和種傳播時，病原體的毒力增加(與病毒相反，在種間轉(zhuǎn)移時，形成了減毒的病毒疫苗)。
自然的工業(yè)化提高了宿主的易感性首先大規(guī)模蓄養(yǎng)和單一種植的蓄養(yǎng)的動物和栽培植物是高度易感的。
點突變和統(tǒng)計學上少見的基因產(chǎn)物的錯誤加工，在個體中是偶發(fā)出現(xiàn)的，可以引起全球性瘟疫，而在工業(yè)化之前的社會的封閉嚴謹?shù)沫h(huán)境下被隔絕限制住，而且通過自身破壞而結(jié)束。
“慢病毒”流行病的全球性生態(tài)學課題的小型模型是新幾內(nèi)亞的新幾內(nèi)亞震顫病，該模型由Papua-原始居民的海綿樣變腦病的偶發(fā)性事件的可靠性來說明。其食人葬禮儀式是新幾內(nèi)亞震顫病的媒介，未參加的兒童亦不能免受其害，僅僅因為被感染的組織偶然污染。1957年法律禁止了這種致命的儀式。因而主要的媒介衰退了，這種流行病亦或微。首先是在此之后出生的兒童不再多發(fā)此病。然而至今仍有Papua成人的死亡事件，這是由于上溯30余年的、以前的葬禮參加者及其親屬的污染。
首先，近年來形成了危險因子的總計危險性、感染性、高抗性、無所不在性、超小性病原體、具有超長的潛伏期和相對于宿主因子的代謝難以分辨性，因而對于宿主生物體總是易感的。
在動物和人類范圍內(nèi)，病原體的不可觀察性，其傳播的多價性，和缺乏合適體系，以及此外疾病征狀的非特異性諸種因素之巧合，使得較為可信的診斷更加post morten。
一種解毒藥必須是宿主和病原體高度特異的，在正常的和似乎不可鑒定的病原體分子之間進行分辨，并最終選擇性地阻礙其作用。
除了細胞毒藥之外，迄今未知這樣的針對類病毒和類病毒樣病原體的解毒藥。
本發(fā)明的任務是，提供一種可生物同化的硼化合物的新用途。
這一任務可通過權(quán)利要求1的特征來解決。
下述權(quán)利要求(Unteranspruche)描述了本發(fā)明的有利的實施。
本發(fā)明相關的硼化合物的應用在保護植物大田-，花園和溫室培養(yǎng)物，樹木和灌木免受病原的類病毒侵染中起到有利的作用，其中植物在土壤中或其他營養(yǎng)基質(zhì)和/或以其他可生物同化的方式，無機和有機硼化合物在適于這些物種和類群耐受限度范圍內(nèi)施加，其中土壤-，植物-和所有可生物利用的無機或有機硼化合物或其混合物之任一種施用形式可以是，優(yōu)選為硼酸，硼酸鹽，其必要時需中和，有機硼化合物，特別是與多元醇如乙二醇、丙三醇、甘露醇、山梨醇的硼酸鹽螯合物，與羧酸，如乳-、酒-或檸檬酸的硼酸鹽螯合物，或者是與葡萄糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、乳糖或者作為糖苷配體的單-、雙-、三-和寡糖之任一的碳水復合物的形式。
含硼溶液的施用可以通過土壤或流體培養(yǎng)滋養(yǎng)或者葉面噴射或者兩者兼有而完成。其中土壤優(yōu)選應用硼酸鹽中和，流體培養(yǎng)和葉面噴射優(yōu)選應用帶有多羥基化合物的硼酸鹽復合物。
在西紅柿類Rentita之時，表現(xiàn)出以下優(yōu)選劑量其營養(yǎng)液中硼的恒定含量為1ppm，在其炭泥培養(yǎng)時，要有規(guī)律地澆灌硼含量為2-5ppm的溶液，其硼的總供給量相當于2-5kg硼/ha，在生長的同一時期，比起未處理的植物(10-15ppm硼)，有著10至15倍的硼富集(100-150ppm)。
在土壤中的硼進行計量的情況下，必要時，就相應的硼化合物的吸附和解析特性按經(jīng)典方法預先計算，以及按量加量亦是有益的。
硼的較高的耐受限度可通過在gesteigertam植物生長過程中，多次同時施用可生物利用的硅而在明顯較高的濃度范圍內(nèi)變動，就西紅柿而言，造成了20-30倍于其自然硼含量的硼富集，而流體培養(yǎng)營養(yǎng)液中，例如在中和的玻璃杯中的形式含有1-2ppm硼和100ppm硅。
當采用可用于大規(guī)模技術的，可溶性硅酸鹽的形式如冶金礦渣時，此中含有的其他微量成分如錳對于該植物/土壤/類病毒體系的作用被預先計算和考慮。
非病原體的，非侵襲性的類病毒株，其通過在高度硼富集的植物中操作而培育，具有一種強增殖可能性，即，其表現(xiàn)出高感染性，微弱的毒性，或沒有毒性。
這樣的非病原體，硼修飾的類病毒株例如，以感染的細胞物質(zhì)的形式作為針對高病原性近親類病毒株的感染保護預防性接種危險的培養(yǎng)物的應用，通過充分利用不相容現(xiàn)象進行，這樣，原來侵染的，占據(jù)在細胞中的類病毒被阻止發(fā)展形成其后繼的，近親的類病毒。
當應用來自硼富集植物的所有物種的提取物時，發(fā)現(xiàn)應優(yōu)選應用這樣的植物物種其已被證實在自然環(huán)境下可以高度積聚硼，如Crocussativus(達5,000ppm硼)或Papaverarten(300-1000ppm硼)。
來自于所有生長于天然硼酸化土壤的植物的提取物也是有利的(生長環(huán)境有高geogene硼濃度)。
當利用提取物時，其中提取物的可利用性必要時通過去除毒性的生物堿組分和其他不期望的伴隨成分得以提高，其等價物的相應的耐受量為5μg硼/kg動物體重時的日劑量在必要時按相應的適應期進行修正。
除了治療學給藥之外，另外還發(fā)現(xiàn)了硼富集和天然富含硼的礦泉水的應用。
當偶然超越了個體硼耐受范圍時，毒性效應可以通過給予銅化合物和在小規(guī)模的，通過以鎂和鈣作為解毒劑而中和。
通過在動物物種中硼操作而培育的類病毒-類似物感染性抗原，其必要時，處于感染的細胞物質(zhì)之中，被證實對于預先規(guī)定的宿主生物體，其病原性是微弱的或無病原性的。
使用通過硼操作獲得的無病原性或病原性微弱的亞病毒抗體，保護了致死性病原體株侵襲的生物體中的未感染組織和器官，其中這種保護基于非相容性現(xiàn)象而不基于免疫激活(免疫問答)。
下面，本發(fā)明將借助于實施例進行詳細說明。
令人驚訝地，證實用可生物同化的無機或有機硼化合物處理植物和培養(yǎng)物阻止了類病毒感染的癥狀。這將例舉“馬鈴薯紡錘體類病毒”(致死株kF 440/2)/蕃茄(Sorte Rentita)來證實。硼處理的植物無一例外地逃脫了由類病毒感染引起的破壞作用，且持久地保持，且在正常的生活和繁殖周期中富集例如硼酸或中和的硼砂的供給。與未感染但在同樣條件下生長的對照植物相比，引起了更大的生物量和結(jié)實，而感染的但未經(jīng)硼處理的植物無一例外地枯萎。
硼化合物的供給可通過培養(yǎng)基或土壤滋養(yǎng)和/或葉面施用而完成。這種處理可以是預防性的或治療性的。感染前的保護是最有效的。感染之后，首先葉面施用的硼化合物保護植物的無癥狀部分且阻止其枯萎，然而對于其形態(tài)已經(jīng)固定的干擾(Stauchungen，壞死，不結(jié)實)，不能使之很大地逆轉(zhuǎn)。
一種輔助方式是植物的一部分用可生物同化的硅(中和玻璃杯)富集。表明硅擴展了植物在正常狀況下狹窄的硼耐受范圍硼化合物的毒性作用向明顯較高的濃度范圍移動。植物可利用的硅作為所謂的解毒劑相對于殺蟲作用在較大的硼化合物劑量下起作用。
發(fā)現(xiàn)僅有硅而沒有硼及其它迄今已知的痕量元素的情況下，刺激類病毒感染的毒性且加速植物枯萎。
為了使本發(fā)明相關的效應具有安全性，以及與現(xiàn)有技術狀況劃定界限，要進行一系列追加的實驗。證實其與選擇性效應相關，不是基于一種非特異性的，由必需的微量元素硼的富集提供而引起的、天然的植物抗性的普遍性提高。
1.表明其它迄今已測定的微量元素(如錳、硅)，其已知亦能提高植物的生長和抵抗力，從相反的傾向起作用，即，增強類病毒的病原性作用，只有硼選擇性地履行描述的保護作用。
2.硼保護的，感染的植物與僅用硼保護，而無類病毒的對照植物有著更多的生物量的這一事實表明，由現(xiàn)有的知識水平無從解釋。感染的植物至少要造成20,000病毒粒子每細胞的合成產(chǎn)量，由現(xiàn)有的技術狀況推知，其生物量的產(chǎn)生在此情況下一定明顯低于未感染的對照植物。
3.感染植物材料中的類病毒顆粒的劑量測定通過分子雜交和Northern印跡完成，令人驚訝地證明，與用正常的硼處理的對照植物相比，具有高5倍的類病毒濃度。類病毒在硼保護植物中雖然是存在的，且濃度很高，但是不能感染植物。
這種保護作用不是基于針對類病毒的侵入引起的植物防御特性的已知的簡單的滋養(yǎng)性加強，而是基于對寄生物病原體的病原體特性的修飾。因而要區(qū)分開感染性(感染顆粒的總量)，它是被提高的，和病原性(細胞破壞的程度)，它是被中和的。硼化合物引起了非病原性類病毒的形成，其可能在宿主細胞代謝中起輔助作用(更多的生物量)，作為一種關于類病毒來源和發(fā)展的提示有待評價在一種可能的情形之下，類病毒從正常的，細胞特有的RNA來源并進化，除非成功地控制，硼激活意謂著破壞性事件的折回，即類病毒RNA片段由正常的，組成型細胞功能傾向上轉(zhuǎn)變。
4.另外還表明，在infektionsbedrohten如侵染葉材料中，植物提供的硼化合物事實上位于類病毒復制的處所。分光光度計測度表明(AAS/ICP)硼處理植物的葉材料比正常的蕃茄植物的硼含量高10倍(100ppm)，當同時追加硅酸時，其還要再加倍。在硼富集的細胞材料范圍內(nèi)，硼在類病毒合成的處所，即細胞核內(nèi)再次選擇性地濃縮。大部分處理的植物提供的硼與鄰近的類病毒分子直接作用。
5.類病毒作為疾病病原體的簡單模型僅由一個小分子核糖核酸構(gòu)成。由于硼化合物的影響造成的侵染性和致病性的改變必然是在病原體分子的一級和二級結(jié)構(gòu)造成任何一種方式的表現(xiàn)和物理-化學上可觀察到的改變所引起的。
NMR測量表明，硼酸與核糖核苷酸GmP特異性形成Bikomplex，在這種形勢下，游離的和5-末端GmP分子共同出現(xiàn)，直接地參予類病毒的形成過程。借助于這種顯現(xiàn)的趨勢，空的Pz軌道在形成sp3Tetraederstruktur時填滿，使得硼與親核配基有特異的親合力，在這種情形下，影響了似乎單一的類病毒分子和其所有的宿主因子強選擇性。
看來硼影響了熱力學穩(wěn)定的類病毒Grundkorper的形成，其具有微弱的環(huán)形成(Schleifenbildung)趨勢和嚴重延緩的熔化特性。首先，穩(wěn)定的類病毒修飾在較高溫度下熔化，為展示其病原性和獲得更廣闊的宿主譜，類病毒分子必須在感染溫度下顯示出具有更輕易的、快速的、多次的環(huán)和分支形成的三級結(jié)構(gòu)，其能夠特異性地封阻宿主細胞的因子。由硼造成的具有延緩熔化特性的更穩(wěn)定的類病毒株的偏好至少部分地說明了硼對于類病毒的抗病原性功能。
本發(fā)明還涉及借助于硼化合物，在動物或人生物體內(nèi)抵抗類病毒類似物感染性RNA和其他亞病毒分子病原性的方法的擴展，其在必要時，借助于細胞內(nèi)源或外源來源的輔因子參予上述中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性變性疾病病因的起動。
因為其反應時間特別長， 實驗條件特別困難，硼化合物的作用是在此首先保持流行性，通過模擬植物中類病毒侵染，在動物細胞中硼化合物的生理學特性被額外地證明。
證實在當今的全球性羊海綿樣變腦病和BSE(牛)傳播中，肯定有一些地理帶免于災難。這與地區(qū)有關，當進行流行病學研究時，這些地區(qū)由于動物和人類結(jié)核病似乎不出現(xiàn)而引人注目和由于土壤中極高的天然硼含量而與眾不同，例如意大利硼酸化火山地區(qū)和Nordwestkasachstans及Atlasgebirges地區(qū)。在該地區(qū)定居的植物種類建立起在其天然硼生長環(huán)境下的異常的硼耐受，且表現(xiàn)出就在平均生長環(huán)境的植物種類而言有毒性的硼含量。這種高硼含量在動物范圍內(nèi)通過食物鏈而傳播，在一段適應期后為在此生長的個體耐受。硼富集植物部分的持續(xù)吸收在動物體中造成了針對感染。換言之，針對其癥狀表現(xiàn)的保護。
在硼酸化地區(qū)，輸入的動物有一部分自發(fā)地適應了高硼含量，一部分必需一段適應期，有很小百分比的個體出現(xiàn)了硼毒性癥狀。這類似于羊瘙癢病癥狀，然而相反的是，硼激應的解除是可逆的。在動物中，硼毒性效應可通過攝取銅-、鎂-、鈣化合物減弱。獲得的硼耐受性是遺傳學固定的。
作為通過來自植物的硼化合物向動物范圍進行的類病毒抗性的傳播性的支持，發(fā)現(xiàn)羊瘙癢病特征的濕疹性癢疹(Juckflechren)通過局部施用硼化合物(如硼酸甘油溶液)富有成效地治療。這是一個唯一的例子，雖然是時間有限的，部分緩解，但否則將毫不留情地進行性導致死亡的感染。
一個補充的證據(jù)是硼化合物的細胞生理學特性。在植物和動物新陳代謝過程中，硼是擴散活躍的元素。硼酸鹽和衍生物快速地穿透細胞，細胞組分和細胞器，親水和親脂區(qū)帶，器官和器官間界(Schranke)(如胎盤屏障，心纖維膜，甚至于在疾病狀態(tài)下敞開的血腦間界〕。類似的，病原體通過破壞磷脂結(jié)構(gòu)影響硼化合物的膜通透性(趨化性效應)。硼按照膜特異的標準增加或耗盡。
在侵染的動物和人生物體內(nèi)，流動著大約均勻分布的微量硼(0.5ppm)并在壞死性細胞破壞的位置上傳送，這是關于硼在存活斗爭中或者是侵染細胞的凋亡自溶過程中的中心作用的證據(jù)。
由于沒有現(xiàn)成的合適的放射性同位素，硼在通過自體消耗過程的自發(fā)性細胞變性的關鍵作用迄今被忽視。
通過生物體中侵染的病原性區(qū)帶用天然存在的或治療施用的硼履行的這種所謂功能(Sogwirkung)，將從動力學上促進侵染作用。在侵染植物和動物中，病原體和硼在同一區(qū)帶濃縮，在此固守，盡可能地相互接觸。
正如在植物中濃縮，動物和人生物體在加速物質(zhì)代謝的區(qū)帶選擇性供給硼，在所有的生物量迅速產(chǎn)生或分解的處所，特別是-在通過病毒或亞病毒病原體侵染細胞中-在腫瘤細胞中，首先在神經(jīng)和腦范圍內(nèi)-在壞死性細胞破壞區(qū)域內(nèi)(在腦中海綿樣穿孔，在器官中壞死性梗死區(qū)域)-在胎兒中的孕期初期就非經(jīng)典的疾病病原體和硼化合物特異地在同一細胞Schaltstellen激活，另外的提示是這一事實高度過剩的硼酸的人毒性效應和它所對抗的亞病毒病原體的病原性效應造成了幾乎一致的臨床景象頭痛、抑郁、驚厥、觸覺過敏、震顫、強直、運動不能、共濟失調(diào)、腦膜炎、譫妄、錯覺、伴有體表濕疹性癢疹。
權(quán)利要求
1.可生物同化的硼化合物在藥物制備中的應用，該藥物用于抵抗在動物或人范圍造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性、變性、非炎性疾病的亞病毒顆?；蛟谥参镏斜Ｗo免受亞病毒疾病病原體作用。
2.權(quán)利要求1的可生物同化的硼化合物的應用，用于植物中預防性或治療性保護免受亞病毒疾病病原體作用。
3.權(quán)利要求1或2的可生物同化的硼化合物的應用，其中用于保護植物物種和類群的硼化合物的劑量確定(Dosierung)是合適的。
4.權(quán)利要求3的可生物同化的硼化合物的應用，其中植物中的硼富集可直達耐受上限(Obere Toleranzgrenze)。
5.權(quán)利要求4的可生物同化的硼化合物的應用，其特征在于，硼的耐受上限通過同時施用可生物利用硅而向明顯較高的濃度范圍移動。
6.權(quán)利要求1至5之任一的可生物同化的硼化合物的應用，以在高硼富集植物中培育非病原性的，侵襲性類病毒株，其中類病毒株擁有高的增殖能力，即，展示出高的感染能力但是毒性微弱或無毒性。
7.權(quán)利要求6的類病毒株的應用，作為針對高病原性近親類病毒株感染保護而用于預防性抵抗危險的培養(yǎng)物。
8.權(quán)利要求1的可生物同化的硼化合物的應用，其中用于制備藥物提取物的硼化合物來自硼富集的植物。
9.權(quán)利要求8的可生物同化的硼化合物的應用，其特征在于，毒性生物堿組分和/或其他不期望的伴隨物質(zhì)從提取物中去除。
10.權(quán)利要求8或9的可生物同化的硼化合物的應用，其特征在于，硼化合物還附加了銅化合物。
11.權(quán)利要求1、8、9或10之任一的可生物同化的硼化合物的應用，用于在哺乳動物中培養(yǎng)類病毒類似物感染性抗原。
12.權(quán)利要求11的類病毒類似物感染性抗原作為治療劑的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及可生物同化的硼化合物，本發(fā)明的任務是提供可生物同化的硼化合物的新用途。這一任務通過將硼化合物應用于藥物制備而解決,該藥物用于抵抗在動物或人范圍內(nèi)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性、變性、非炎性疾病或用于保護植物免受亞病毒顆粒疾病病原體作用。該硼化合物還能與可生物利用的硅或銅化合物組合應用。
文檔編號A01N59/14GK1173135SQ95197433
公開日1998年2月11日 申請日期1995年11月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月22日
發(fā)明者E·本斯徹, A·凱特普, J·普斯特 申請人:Gsf環(huán)保及健康研究中心股份有限公司