專利名稱:制備新型亞烴二胺衍生物的方法
本發(fā)明涉及制備新型亞烴二胺衍生物的方法。亞烴二胺衍生物作為谷氨酸酯阻滯劑使用是有利的。
一般地認(rèn)為谷氨酸酯在甲殼綱里用作興奮傳感器官。另外還認(rèn)為，即使在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸酯也是興奮傳感器官強(qiáng)有力的傳播者。
已知谷氨酸γ-甲基酯作為谷氨酸阻滯劑抑制上述的谷氨酸酯功能是有效的。然而僅在以高濃度，像10-2M到10-3M使用時(shí)，觀察到阻滯谷氨酸γ-甲基酯功能的谷氨酸酯。因此，根據(jù)實(shí)際使用，γ-甲基酯作為谷氨酸酯阻滯劑是不滿意的。
進(jìn)而報(bào)導(dǎo)了地爾硫
(Diltiazem)和Caroberine也顯示出對谷氨酸酯功能的抑制作用，“參見生命體化學(xué)”，日本，30(2);82-91，1979。然而與用在其他傳感系統(tǒng)中的其他阻滯劑相比，象防乙酰膽堿抗膽堿能劑和防組胺的抗阻胺劑，這些化合物的抑制功能弱。例如在2×10-4M劑量，Diltiazem和Caroberine都是低效的，僅抑制谷氨酸(1×10-4M)施用到
蛄第一步行腿開放肌所產(chǎn)生的去極化作用的約30%。再者，這些已知化合物提供的作用是非選擇性的。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種制備具有谷氨酸酯阻滯劑有效功能的新型亞烴二胺衍生物的方法。
這里，通過本發(fā)明提供了一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的亞烴二胺衍生物的方法
其中，A是化學(xué)式(Ⅱ)的基團(tuán)
其中，R1是含有3-8碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基、含有5-8碳原子的脂環(huán)基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基;R2是含有3-11碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基、含有3-11碳原子的烷氧基、含鍵合酯并且3-11碳原子的脂肪烴基、含鍵合醚并且3-11碳原子的脂肪烴基或芳氧基;m和n分別是0到2的整數(shù)，規(guī)定m+n不超過3;
并且B是氫，或者A是化學(xué)式(Ⅲ)的基團(tuán)
其中，R3是含有3-8碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基、含有5-8碳原子的脂環(huán)基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基;k是0到3的整數(shù);
B是化學(xué)式(Ⅳ)的基團(tuán)
其中，R4是含有3-11碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基、含有鍵合酯并且3-11碳原子的脂肪烴基、含鍵合醚并且3-11碳原子的脂肪烴基或含鍵合醚并且2-5碳原子烷基的芳烷基;
p是2到6的整數(shù);
q是4到7的整數(shù);
其包括化學(xué)式(Ⅴ)的羧酸或它的活性衍生物與化學(xué)式(Ⅵ)的胺衍生物
得到化學(xué)式(Ⅶ)的化合物
其中，(Ⅴ)式的A和B的定義同上，(Ⅵ)式的p和q的定義同上，(Ⅶ)式的A、B、p和q的定義同上，并且還原化學(xué)式(Ⅶ)的化合物，或者其包括化學(xué)式(Ⅷ)的胺化合物或它的活性衍生物
與化學(xué)式(Ⅸ)的鹵代化合物反應(yīng)，
其中，(Ⅷ)式的A和B的定義同上，(Ⅸ)式的p和q的定義同上。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物作為谷氨酸酯阻滯劑特別有用。本發(fā)明的亞烴二胺衍生物的谷氨酸酯阻滯作用與已知的谷氨酸酯阻滯劑相比，如與谷氨酸γ-甲基酯、Diltiazem和Caroberine相比，明顯地高10到100倍或更多。
眾所周知，當(dāng)注射谷氨酸到哺乳動物腦中時(shí)，引起哺乳動物痙攣。因此表現(xiàn)顯著谷氨酸酯阻滯作用的本發(fā)明的亞烴二胺衍生物作為治療由神經(jīng)系統(tǒng)不平衡或肌肉跳動異常激烈而引起的神經(jīng)病的藥劑是有價(jià)值的。
另外，由于亞烴二胺衍生物有效地阻滯在昆蟲神經(jīng)肌肉接點(diǎn)傳感作用，在昆蟲內(nèi)，谷氨酸作為神經(jīng)肌肉接點(diǎn)上的刺激傳感器，由此減少昆蟲作用，所以作為農(nóng)業(yè)化學(xué)品，特別是作為殺蟲劑，亞烴二胺衍生物是有價(jià)值的。
已經(jīng)進(jìn)一步證實(shí)，本發(fā)明的亞烴二胺衍生物的急性毒性或亞急性毒性都是低的。
在本發(fā)明的方法中，化學(xué)式(Ⅴ)的化合物和化學(xué)式(Ⅵ)的化合物的反應(yīng)可以在有溶劑或無溶劑下進(jìn)行。化學(xué)式(Ⅷ)的化合物和化學(xué)式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)也可在有溶劑或無溶劑下進(jìn)行，進(jìn)一步可在堿劑存在下進(jìn)行。
化學(xué)式(Ⅴ)的化合物和化學(xué)式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)或者化學(xué)式(Ⅷ)的化合物和化學(xué)式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)最好在室溫到160℃的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的亞烴二胺衍生物中，上述的R1最好是有3-8碳原子的直鏈或支鏈烷基，如丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基或2-乙基己基，或苯基。
上述的R2最好是有4-8碳原子的直鏈或支鏈烷基、如丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、庚基、辛基或2-乙基己基。另外，R2最好是有4-8碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，如丁氧基、異丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或2-乙基己氧基。
在本發(fā)明的亞烴二胺衍生物中，“m”、“n”和“k”最好分別是0或1，“p”最好是2或3，并且“q”最好是5、6或7。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物是一種化合物，在這種化合物中，雜環(huán)基如哌啶基、吡咯基或全氫化吖庚因基通過雜環(huán)上氮原子連到烷基胺的碳原子上。因此，亞烴二胺可與一種任選的有機(jī)或無機(jī)酸形成鹽。有機(jī)酸的例子包括草酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。無機(jī)酸的例子包括氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸和磷酸。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物為了用做殺蟲劑，能以與酸形成鹽的形式使用，但是應(yīng)與可用在藥劑上的酸形成鹽。這樣的酸的例子包括氫氯酸、富馬酸、馬來酸和甲磺酸。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物代表性的例子給出如下1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕全氫化吖庚因;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕全氫化吖辛因;
1-〔2-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔4-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丁基〕哌啶;
1-〔5-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕戊基〕哌啶;
1-〔3-(1-戊基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3，3-二甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔1-(1-乙基丙基)-4-甲基戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(2-苯基乙基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4-甲基-1-(3-苯基丙基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔5-甲基-2-(2-苯基乙基)己基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-(2-芐基-5-甲基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(3-芐基-6-甲基庚基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(6-甲基-3-苯基庚基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-〔1-(3-甲基丁基)己基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-(1-芐基-4-甲基戊基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(4-甲基-1-苯基戊基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(5-甲基-1-苯基己基氨基)丙基〕哌啶;
1-〔3-(3-異丙氧基-1-苯基丙基氨基)丙基)哌啶;
1-〔3-〔2-(3-甲基丁氧基)-2-苯基乙基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔2-苯氧基-2-苯基乙基氨基〕丙基〕哌啶;
3-苯基-2-(3-哌啶子基丙基氨基)丙基3-甲基丁酮酸酯;
1-〔3-(1-芐基-4-甲基戊基氨基)丙基〕吡咯烷;
1-〔3-(5-甲基-2-苯基己基氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-(1-芐基-4-甲基戊基氨基〕丙基〕全氫化吖庚因;
1-〔2-(1-芐基-4-甲基戊基氨基)乙基〕吡咯烷;
1-〔2-(1-芐基-4-甲基戊基氨基)乙基〕哌啶;
1-〔2-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊基氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔3-〔雙(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(4-甲基戊基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-己基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-庚基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-辛基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-壬基氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3，3-二甲基丁基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔4-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丁基〕哌啶;
1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕乙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕吡咯烷;
1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕全氫化吖庚因;
1-〔3-〔N，N-雙(3，3-二甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶;
1-〔3-〔N-(2-芐基-4-甲基戊基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物能以常規(guī)藥物組合物的各種形式的藥劑使用，象粉劑、顆粒劑、片劑、針劑組合物和栓劑。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物用作神經(jīng)病療法的藥劑每天0.1-50mg用量以注射組合物使用，以口服用藥的組合物每天1-500mg使用。但是根據(jù)病人年令、病情等可改變用量。
本發(fā)明的亞烴二胺衍生物以簡單的水溶液形式或與制備農(nóng)用化學(xué)品通常使用的添加劑結(jié)合可用作消滅害蟲的殺蟲劑。當(dāng)在地里實(shí)際使用這樣的組合物時(shí)，它可以不經(jīng)稀釋使用或者加水使用。適于農(nóng)業(yè)化學(xué)品添加劑的例子包括稀釋劑(如溶劑、填充劑、填料和載體)、表面活性劑(如乳化劑和分散劑)、穩(wěn)定劑和粘合劑。
下面的諸合成例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
合成例 11-〔3-(5-甲基-1-苯基己氨基〕哌啶Ⅰ)將2.47g5-甲基-2-苯基己酸和1.43g亞硫酰氯的混合物在室溫下攪拌27小時(shí)，接著在低于40℃下，減壓蒸出過量的亞硫酰氯。殘留物溶于5ml苯中。將50ml1N氫氧化鈉水溶液和1.42g1-(3-氨基丙基)哌啶的50ml氯仿的混合物滴加到苯溶液中，同時(shí)用冰冷卻并激烈攪拌15分鐘。在冰冷下，繼續(xù)攪拌30分鐘并在室溫下攪拌40分鐘。分離有機(jī)層，并依次用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層。然后有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑。得3g粘性油狀的5-甲基-2-苯基-N-(3-哌啶子基丙基)己酰胺，收率90.9%。
Ⅱ)將0.69g氫化鋁鋰添加到含有3g上述所得產(chǎn)物的80毫升乙醚溶液中，所得混合物回流加熱20小時(shí)。在冰冷下，將飽和的硫酸鈉水溶液滴加到反應(yīng)混合物中，以分解過量的氫化鋁鋰。然后傾析分出不溶物。該有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑，得油狀產(chǎn)物。該油狀產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿-甲醇)，得2.6g所需產(chǎn)物。
將二當(dāng)量富馬酸溶于上述所得的游離堿的乙醇溶液中。所得溶液在減壓下濃縮至干，其殘留物用乙醇重結(jié)晶，得所需的富馬酸氫鹽化合物。
熔點(diǎn)189-192℃(分解)合成例 21-〔3-(1-苯基己氨基)丙基〕哌啶Ⅰ)將3.47g羥胺鹽酸鹽的6ml水溶液和4.77g氫氧化鉀的6ml水溶液依次加到5.11g6-十一烷酮的20ml乙醇溶液中。所得混合物回流加熱3小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物注入150ml冰水中。添加2N鹽酸，使之所得到的含水混合物呈酸性，并用苯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并減壓蒸出溶劑。得5.57g(相當(dāng)于理論量)6-十一烷酮肟淺黃色固體物。
Ⅱ)將140ml2N氫氧化鈉水溶液加到含有1.85g上述所得產(chǎn)物的140ml乙醇溶液中，接著，立刻添加10.7g阮內(nèi)鎳。所得混合物攪拌1小時(shí)，將其過濾，并依次用水和乙醇洗滌。濾液和洗滌合并，用水稀釋，然后用氯仿萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并減壓蒸出溶劑。得到淺黃色油狀物。該油狀物用硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿-甲醇)，得到1.00g無色油狀6-十一烷胺，收率58.5%。
Ⅲ)將0.85g上述所得產(chǎn)物和0.80g1-(3-氯丙基)哌啶的混合物在氮?dú)夥罩杏?10-120℃下加熱3小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，并將其溶于乙醇中。將0.41ml濃鹽酸加到所得溶液中。攪拌該混合物，如乙酸乙酯后停止攪拌。過濾收集沉淀結(jié)晶物，用乙酸乙酯洗滌，經(jīng)干燥得640mg粗結(jié)晶產(chǎn)物。該產(chǎn)物用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得所需540mg白色結(jié)晶的二鹽酸化物，收率29.5%。
熔點(diǎn)233-235℃。
合成例31-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)將3.47g羥胺鹽酸鹽的6ml水溶液和4.77g氫氧化鉀的6ml水溶液依次加到含有5.11g2，8-二甲基壬烷-5-酮(沸點(diǎn)103～105℃/19mmHg，用漂白粉氧化2，8-二甲基壬烷-5-醇制得;而2，8-二甲基壬烷-5-醇是用甲酸乙酯和異戊基鎂化溴反應(yīng)制得)的20ml乙醇溶液中?；亓骷訜嵩摶旌衔?。然后將反應(yīng)混合物注入150ml冰水中。加2N鹽酸使含水混合物呈酸性，并用苯萃取。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑。得5.21g淺棕色油狀的2，8-二甲基壬烷-5-酮肟，收率93.7%。
Ⅱ)將60ml2N氫氧化鈉水溶液加到含2.78g上述產(chǎn)物的60ml乙醇溶液中，接著立刻添加4.32g阮內(nèi)鎳鋁合金。將所得混合物攪拌3小時(shí)，過濾，并依次用乙醇和水洗滌。將濾液和洗滌液合并，用水稀釋，然后用氯仿萃取。萃取液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑。得到2，8-二甲基壬烷-5-胺的粗產(chǎn)物。然后它以草酸鹽形式分離出來。用氫氧化鈉水溶液處理草酸鹽，得到游離堿。
Ⅲ)將1.55g上述所得產(chǎn)物和1-(3-氯丙基)哌啶的混合物在氮?dú)夥罩屑訜?.5小時(shí)至120℃。冷卻反應(yīng)混合物并溶于10ml乙醇中。把0.75ml濃鹽酸加到該溶液中，并加乙酸乙酯，使總體積達(dá)100ml。過濾收集沉淀結(jié)晶物。該結(jié)晶物用氫氧化鈉水溶液處理，用氯仿萃取得油狀物。該油狀物經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿-甲醇)，得油狀所需化合物。
將稍過量的6N鹽酸-乙醇加到含有上述所得游離堿的乙醇溶液中，將該混合物濃縮至干。其殘留物用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的所需二鹽酸化物。
熔點(diǎn)249-250℃(分解)合成例 4-25基本上按照上述合成例的方法，制備如下化合物合成例號4 1-〔3-1-芐基-4-甲基戊氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)228～231℃(分解為二鹽酸化物)5 1-〔3-(4-甲基-1-苯基戊氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)211～215℃(分解為二鹽酸化物)6 1-〔3-(3-異丙氧基-1-苯基丙氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)199～201℃(分解為二鹽酸化物)7 1-〔3-〔2-(3-甲基丁氧基-2-苯基乙氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)198～199℃(分解為二鹽酸化物)8 1-〔3-(2-苯氧基-2-苯基乙氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)243～244℃(分解為二鹽酸化物)9 3-甲基丁酸3-苯基-2-(3-哌啶子基丙氨基)丙基酯，熔點(diǎn)189～190℃(分解為二鹽酸化物)10 1-〔3-〔4-甲基-1-(2-苯基乙基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)220～223℃(分解為二鹽酸化物)11 1-〔3-(3-芐基-6-甲基庚氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)229～223℃(分解為二鹽酸化物)
12 1-〔3-(2-芐基-5-甲基己氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)228～230℃(分解為二鹽酸化物)13 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-苯基丙基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)181～181.5℃(分解為二鹽酸化物)14 1-〔3-〔2，3-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)179～181℃(分解為富馬酸氫鹽)15 1-〔3-〔1-(1-乙基丙基)-4-甲基戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)210～212℃(分解為二鹽酸化物)16 1-〔3-(6-甲基-3-苯基戊氨基)丙基〕哌啶，熔點(diǎn)173～176℃(分解為富馬酸氫鹽)17 1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3，3-二甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)282～284℃(分解為二鹽酸化物)18 1-〔3-〔1-(3-甲基丁基)己氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)233～236℃(分解為二鹽酸化物)19 1-〔3-〔4，4-二甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)256～263℃(分解為二鹽酸化物)20 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕吡咯烷，熔點(diǎn)248～250℃(分解為二鹽酸化物)21 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕全氫化吖庚因，熔點(diǎn)220～226℃(分解為二鹽酸化物)
22 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕丙基〕全氫化吖辛因23 1-〔3-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕乙基〕哌啶，熔點(diǎn)261～263℃(分解為二鹽酸化物)24 1-〔4-(4-甲基-2-(3-甲基丁基)戊氨基〕丁基〕哌啶，熔點(diǎn)263～266℃(分解為二鹽酸化物)25 1-〔5-〔4-甲基-1-(3-甲基丁基)戊氨基〕戊基〕哌啶，熔點(diǎn)225～227℃(分解為二鹽酸化物)合成例 261-〔3-〔二-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)將23.2ml異戊胺和16.17g1-(3-氯丙基)哌啶的混合物加熱2小時(shí)至120℃。然后反應(yīng)混合物溶于100ml乙醇中。將17ml濃鹽酸加到該乙醇溶液中?；旌衔镌谑覝叵路胖靡灰?。收集沉淀結(jié)晶物。用乙醇洗滌并干燥得14.7g白色結(jié)晶的1-〔3-(3-甲基丁氨基)丙基〕哌啶二鹽酸化物。
將母液濃縮至干，其殘留物從50ml乙醇中重結(jié)晶出來，進(jìn)而得到3.64g白色結(jié)晶物，收率64%。
熔點(diǎn)263～265℃(分解)Ⅱ)將1.43g上述所得產(chǎn)物，20ml氯仿和24ml氫氧化鈉水溶液的混合物在室溫下攪拌。當(dāng)反應(yīng)混合物變?yōu)橥该鲿r(shí)，用冰冷卻該混合物。將1.21g異戊酸氯滴加到被冷卻的混合物中。然后，該混合物在冰冷下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，依次用2N氫氧化鈉水溶液和飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然后將洗滌產(chǎn)物經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸出溶劑。得1.46gN-(3-甲基丁基)-N-(3-哌啶子基丙基)-3-甲基丁酰胺粗結(jié)晶物。
Ⅲ)將0.76g氫化鋁鋰懸浮于10ml四氫呋喃中。用冰冷卻該懸浮液。將1.46g上述所得產(chǎn)物的20ml四氫呋喃溶液滴加到懸浮液中。反應(yīng)混合物回流加熱1小時(shí)，然后用冰冷卻。依次將乙酸乙酯和飽和的氯化銨水溶液添加到被冷卻的混合物中，以分解過量的氫化鋁鋰。傾析回收有機(jī)層，該有機(jī)層用飽和的硫酸鈉水溶液洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并減壓蒸出溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿-甲醇)，得0.81g所需的淺黃色油狀化合物，收率57%。
將過量的鹽酸-乙醇溶液加到0.81g上述所得產(chǎn)物的乙醇溶液中，并將該混合物在減壓下濃縮至干。其殘留物用丙酮重結(jié)晶，得0.78g所需的白色結(jié)晶二鹽酸化物，收率76%。
熔點(diǎn)182-184℃(分解)合成例 271-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(4-甲基戊基)氨基〕丙基〕哌啶Ⅰ)用與合成例26相似的方法，由1.00g1-〔3-(3-甲基丁氨基)丙基〕哌啶二鹽酸化物和0.95g4-甲基戊酰氯制得1.09g4-甲基-N-(3-甲基丁基)-N-(3-哌啶子基丙基)戊酰胺。
Ⅱ)將0.53g氫化鋁鋰懸浮于10ml干乙醚中，把所得懸浮液滴加到1.09g上述所得產(chǎn)物的15ml乙醚溶液中，滴加結(jié)束后，該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并再次用冰冷卻。將乙酸乙酯加到被冷卻的混合物中，以便分解過量的氫化鋁鋰。然后將飽和的硫酸鈉水溶液加到混合物中，并傾析分離有機(jī)層。該有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。其殘留物經(jīng)硅膠柱層析提純(洗脫液氯仿-甲醇)，得600mg所需無色油狀化合物，收率64%。
將2當(dāng)量(0.52g)富馬酸加到上述游離堿的乙醇中。加熱該混合物使之成為溶液。然后將乙酸乙酯加到該混合物中，將其放置一夜。過濾收集沉淀結(jié)晶物，依次用乙酸乙酯和己烷洗滌，并干燥得到0.95g所需的白色結(jié)晶的富馬酸氫鹽產(chǎn)物，收率51%。
熔點(diǎn)138～140℃。
合成例 28-42基本上按照上述合成例方法，制備如下化合物。
合成例號28 1-〔3-〔3-甲基-N-(2-苯氧基乙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)117-119℃(分解為二鹽酸化物)29 1-〔3-〔3-甲基-N-(2-苯基乙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)144-146℃(分解為富馬酸氫鹽)30 1-〔3-〔3-甲基-N-(3-苯基丙基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)117-119℃(分解為富馬酸氫鹽)31 1-〔3-〔3-甲基-N-(4-苯基丁基)丁氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)112-114℃(分解為富馬酸氫鹽)32 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)139-141℃(分解為富馬酸氫鹽)33 1-〔3-〔N-己基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕
哌啶，熔點(diǎn)138-139℃(分解為富馬酸氫鹽)34 1-〔3-〔N-庚基-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)132-134℃(分解為富馬酸氫鹽)35 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-辛基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)127-131℃(分解為富馬鹽氫鹽)36 1-〔3-〔N-(3-甲基丁基)-N-壬基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)136-138℃(分解為富馬酸氫鹽)37 1-〔3-〔N-(3，3-二甲基丁基)-N-(3-甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)152-154℃(分解為富馬酸氫鹽)38 1-〔4-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丁基〕哌啶，熔點(diǎn)130℃(分解為富馬酸氫鹽)39 1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕乙基〕哌啶，熔點(diǎn)140-141℃(分解為富馬酸氫鹽)40 1-〔2-〔N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕吡咯烷，熔點(diǎn)134-135℃(分解為富馬酸氫鹽)41 1-〔3-(N-(3-甲基丁基)-N-(5-甲基己基)氨基〕丙基〕全氫化吖庚因，熔點(diǎn)128.5～131.5℃(分解為富馬酸氫鹽)42 1-〔3-〔N，N-二(二甲基丁基)氨基〕丙基〕哌啶，熔點(diǎn)159-163℃(分解為富馬酸氫鹽)
參考例谷氨酸鹽對小龍蝦神經(jīng)肌肉接點(diǎn)的封閉效應(yīng)根據(jù)Ishida等人〔J.Physiolo.，298-301-319(1980)〕和Shinozaki等人〔Comp.Biochem.Physial，70C，49-58(1981)〕的方法進(jìn)行谷氨酸鹽封閉效應(yīng)的測定。更詳細(xì)地說，用小龍蝦首先行走腿的第一塊肌肉(Opener muscle)進(jìn)行下述試驗(yàn)。
將神經(jīng)肌肉的樣品固定在器皿中，把用于小龍蝦的生理鹽水溶液〔組成氯化鈉(195mM)，氯化鈣(18mM)，氯化鉀(5.4mM)，三馬來酸緩沖劑(PH7.5，10mM)，和葡萄糖(11mM)〕以恒定速度循環(huán)進(jìn)入容器中。
用3M氯化鉀溶液填充的玻璃微電極插入肌原纖維的中心位置，測定細(xì)胞內(nèi)肌纖維膜上電位的變化。
用在前五分鐘對所試驗(yàn)的液體(2×10-5M)進(jìn)行予處理而引起L-谷氨酸鹽感應(yīng)去極化作用的抑制比率來測定谷氨酸鹽的封閉效應(yīng)，這種效應(yīng)可用循環(huán)的L-谷氨酸鹽(2×10-4M)來測定。
其結(jié)果列于表1中表1試驗(yàn)的化合物 谷氨酸封閉效應(yīng)合成例 1 99%合成例 2 80%合成例 3 99%合成例 4 99%合成例 5 94%合成例 6 94%合成例 7 96%合成例 8 94%合成例 9 90%合成例 18 97%合成例 19 88%合成例 20 96%合成例 21 100%合成例 22 100%合成例 24 100%合成例 25 100%合成例 26 91%合成例 28 72%合成例 29 80%合成例 30 96%合成例 33 83%合成例 34 91%合成例 35 94%合成例 36 94%合成例 38 96%合成例 40 94%合成例 41 100%
權(quán)利要求
1.一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的亞烴二胺衍生物的方法，
其中，A是化學(xué)式(Ⅱ)的基團(tuán)，其中，R1是含有3-8碳原子直鏈或支鏈的脂肪烴基、含有5-8碳原子脂環(huán)基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基；R2是含有3-11碳原子直鏈或支鏈的脂肪烴基、含有3-11碳原子的烷氧基、含有鍵合酯和3-11碳原子的脂肪烴基、含有鍵合醚和3-11碳原子的脂肪烴基或芳氧基；m和n分別是0到2的整數(shù)，規(guī)定m+n不超過3；并且B是氫，或者A是化學(xué)式(Ⅲ)的基團(tuán)其中，R3是含有3-8碳原子直鏈或支鏈的脂肪烴基、含有5-8碳原子的脂環(huán)基、芳基或含有1-4碳原子烷基的芳烷基，k是0到3的整數(shù)；并且B是化學(xué)式(Ⅳ)表示的基團(tuán)其中，R4是含有3-11碳原子直鏈或支鏈的脂肪烴基、含有鍵合酯并且3-11碳原子的脂肪烴基、含有鍵合醚并且3-11碳原子的脂肪烴基或含鍵合醚并且2-5碳原子烷基的芳烷基；p是2到6的整數(shù)；并且q是4到7的整數(shù)；其包括化學(xué)式(Ⅴ)的羧酸或它的活性衍生物與化學(xué)式(Ⅵ)的胺衍生物
反應(yīng)得到化學(xué)式(Ⅶ)的化合物，
其中，(Ⅴ)式的A和B的定義同上，(Ⅵ)式的p和q的定義同上，(Ⅶ)式的A、B、p和q的定義同上；并且還原化學(xué)式(Ⅶ)的化合物；或者其包括化學(xué)式(Ⅶ)的胺化合物或它的活性衍生物
與化學(xué)式(Ⅸ)的鹵代化合物反應(yīng)
其中，(Ⅷ)式的A和B的定義同上，(Ⅸ)式的p和q的定義同上。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中化學(xué)式(Ⅴ)的化合物和化學(xué)式(Ⅵ)的化合物的反應(yīng)在設(shè)有溶劑或存在溶劑下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中化學(xué)式(Ⅷ)的化合物和化學(xué)式(Ⅸ)的化合物的反應(yīng)在沒有溶劑或存在溶劑下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中化學(xué)式(Ⅷ)的化合物和化學(xué)式(Ⅸ)的化合物的反應(yīng)在一種堿劑存在下在有機(jī)溶劑里進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中化學(xué)式(Ⅴ)的化合物和化學(xué)式(Ⅵ)的化合物的反應(yīng)或化學(xué)式(Ⅷ)的化合物與化學(xué)式(Ⅸ)的化合物的反應(yīng)是在室溫到160℃的溫度下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R1是有3-8碳原子的直鏈或支鏈烷基或是苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R2是有4-8碳原子的直鏈或支鏈烷基。
專利摘要
制備化學(xué)式(1)的新型亞烴二胺衍生物的方法，其中A是基團(tuán)R
文檔編號A61K31/132GK87101762SQ87101762
公開日1987年10月7日 申請日期1987年2月2日
發(fā)明者真崎光夫, 篠崎溫彥, 佐藤騰, 森藤直哉, 箸本弘一, 神代敏郎 申請人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan