專利名稱：在吡啶環(huán)上帶有羧酸取代基的2－甲氧亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺殺真菌劑的制作方法
相關申請此申請的權利要求受益于1997年2月3日申請的美國臨時申請No.60/036,858。
背景技術：
本發(fā)明提供新穎的在吡啶環(huán)上帶有羧酸取代基的2-甲氧亞氨基-2-(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺化合物，其作為殺真菌化合物的應用和在包含作為活性成分的至少一種2-甲氧亞氨基-2-(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺的殺真菌組合物的應用。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新穎的下文式(1)所示的2-甲氧亞氨基-2-(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺化合物
其中m是整數(shù)0-3；Y是H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷硫基；X是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-6-烷氧基、氰基、C1-6-烷硫基或鹵代-C1-6-烷硫基；
W或W’獨立地是O或S；R是H、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；它們可任選被鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、C2-6-鏈烯基、鹵代-C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、氰基、C1-6-烷氧基、鹵素、芳基、取代的芳基或雜芳基取代；和L是-O-、-CH2-、-SOn-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、或
，其中n是整數(shù)0-2。
本發(fā)明詳述在整份文件中，所有的溫度均給出的是攝氏度，所有的百分率均是重量百分率，除非另有說明。
術語“鹵素”或“鹵代”是指F、Cl、I或Br。
術語“烷基”、“鏈烯基”或“炔基”是指含有指定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈碳基團。
術語“烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基。
術語“鹵代烷基”是指由一或多個鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基。術語“鹵代烷氧基”是指由一或多個鹵原子取代的烷氧基。
術語“芳基”或“Ph”是指苯基。術語“取代的芳基”是指由C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-6-烷氧基或氰基取代的苯基。術語“雜芳基”是指吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。
術語“Me”是指甲基。術語“Et”是指乙基。術語“Pr”是指丙基。術語“Bu”是指丁基。
術語“EtoAc”是指乙酸乙酯。
術語“ppm”是指百萬分之幾。術語“psi”是指磅/平方英寸。
術語“M.P.”是指熔點。術語“bp”是指沸點。
雖然所有的本發(fā)明化合物均具有殺真菌活性，但某些種類的化合物會因為各種原因諸如更有效或易于合成等而更優(yōu)選。
優(yōu)選種類的化合物包括下文的式(2)化合物，
其中取代基如上文式(1)中所定義。更優(yōu)選的種類包括下文的式(3)化合物
其中Y是鹵素且余下取代基如上文式(1)中所定義。下一組更優(yōu)選的種類包括下文的式(4)化合物
其中取代基如上文式(1)中所定義。
下一組更優(yōu)選的種類包括下文的式(5)化合物
其中取代基如上文的式(1)中所定義。
下一組更優(yōu)選的種類包括下文的式(5)化合物，其中X是C1-4烷基、鹵素或鹵代-C1-4烷基，且R是C1-4烷基，其可任選被鏈烯基、炔基或烷氧基取代。
本發(fā)明的化合物使用已熟知的化學方法制備。所需的起始原料是商業(yè)可得的，或利用標準的方法易于制備。
通常，式(1)化合物是通過在惰性溶劑存在下，將大約等摩爾量的相應的吡啶用相應的羥甲基-甲氧亞氨基-苯乙酰胺并加入大約等摩爾量或稍微過量的強堿如氫化鈉處理而制備得到。由此產(chǎn)生的式(1)化合物可以任選通過隨后的反應來修飾而轉化為其它所需的式(1)化合物。
下列實施例進一步例解說明本發(fā)明。實施例并非旨在以任何方式限定本發(fā)明。
實施例實施例1
用十分鐘，向在裝備有磁性攪拌器的塑料燒杯中的-5℃下的HF/吡啶(50g)溶液中加入2-氨基-5-溴-3-甲基吡啶(7.55g，40.3mmol)。用15分鐘向此反應混合物中加入亞硝酸鈉(3.06g，44.4mmol)，溫度保持在低于10℃。在攪拌1小時后，將反應混合物倒入冰(100g)中。濾出獲得的固體，并用冷水洗滌。干燥的固體溶解于二氯甲烷中，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(7.2g)，為灰白色固體。M.P.64-65℃。
實施例23-溴-2-氟-5-甲基吡啶
利用實施例1中所描述的一般方法，并由2-氨基-3-溴-5-甲基吡啶為起始原料，得到3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(5.6g)，為白色固體。
實施例36-氟-5-甲基-煙酸甲酯
在-78℃下，向實施例的產(chǎn)物(2.0g，105mmol)在四氫呋喃(THF)(40mL)中的溶液中加入正丁基鋰(7.2mL，1.6M己烷溶液)，并將混合物在氮氣氛下攪拌15分鐘。在-78℃下，將所得的懸浮液經(jīng)由套管加入到氯甲酸甲酯在THF(20mL)中的溶液中。反應溫熱至-25℃，并攪拌一小時。在溫熱到0℃后，加入水，并將混合物用乙醚(3×50mL)萃取，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮。將粗稠油色譜純化(硅膠，33％EtOAc/己烷)，得到(2-氟-3-甲基-5-吡啶)甲酸甲酯(0.9g)，為白色片狀固體。M.P.99-100℃。
實施例46-氟-5-甲基-煙酸叔丁酯
在-70℃氮氣氛下，向叔丁醇(0.19g，2.6mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入正丁基鋰(1.6mL，1.6M己烷溶液)。向此混合物中緩慢加入實施例3的產(chǎn)物(0.4g，2.4mmol)的溶液，并在-70℃下攪拌一小時。所得的懸浮液溫熱到25℃，并攪拌16小時，用水(10mL)終止反應(quenched)，并將不同的層分離。水相用乙醚(3×30mL)萃取，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到(2-氟-3-甲基-5-吡啶)甲酸叔丁酯(0.39g)，為粘稠的黃色油。
實施例53-三氟甲基-5-溴-2-吡啶醇
在攪拌下將3-三氟甲基-2-吡啶酚(5.0g，0.031mol)溶解于甲醇(75mL)中，并在冷卻下滴加入溴(5.25g，0.033mol)。將混合物攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干。殘留物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，用水和鹽水洗滌二次，經(jīng)硫酸鈉干燥后蒸發(fā)至干。經(jīng)硅膠色譜純化(20％乙酸乙酯∶80％己烷)，得到3-三氟甲基-5-溴-2-吡啶酚(5.2g)，為奶油色固體。M.P.160-162℃。
實施例62-氯-3-三氟甲基-5-溴吡啶
其中取代基如權利要求4中所定義。</claim><claim>6.權利要求5的化合物，其中X是C1-4-烷基、鹵素或鹵代-C1-4-烷基，且R是C1-4-烷基，它可任選被鏈烯基、炔基或烷氧基取代。</claim><claim>7.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是異丙基。</claim><claim>8.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。</claim><claim>9.權利要求5的化合物，其中X是甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是異丙基。</claim><claim>10.權利要求5的化合物，其中X是甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。</claim><claim>11.權利要求5的化合物，其中X是三氟甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。</claim><claim>12.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔戊基。</claim><claim>13.下式所示的權利要求4的化合物
其中取代基如權利要求4中所定義。</claim><claim>14.權利要求13的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。<p>在45mL哈斯特洛尹彈式反應器(Hastelloy bomb)中將實施例7的產(chǎn)物(2.0g，7.4mmol)溶解于異丙醇(8mL)和三乙胺(4mL)。加入雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.1g)，并在300psi下向容器中通入一氧化碳。反應混合物加熱至130℃反應17小時，使之冷卻至室溫，并釋放壓力。混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，過濾，并減壓蒸發(fā)掉溶劑。殘留的油狀物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用水和鹽水洗滌。在減壓下將溶劑蒸發(fā)，所得油狀物通過硅膠色譜純化(5％乙酸乙酯∶己烷)，得到6-甲硫基-5-三氟甲基-煙酸異丙酯，為清澈油狀物(1.8g)。
實施例96-甲基磺?；?5-三氟甲基-煙酸異丙酯
在攪拌下，將實施例8的產(chǎn)物(1.8g，6.4mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，并加入間氯過氧苯甲酸(純度55％，4.4g，0.014mol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，加入10％碳酸鈉溶液(100mL)，并將混合物劇烈攪拌1小時。分液，有機相用2M氫氧化鈉溶液(50mL)和鹽水洗滌。將其干燥，并在減壓下蒸發(fā)掉溶劑，得到5-三氟甲基-6-甲基磺酰基-煙酸異丙酯(1.8g)，為清澈油狀物，放置固化。
實施例103，5，6-三氯吡啶甲酸異丙酯
將3，5，6-三氯吡啶甲酸(3.0g，0.013mol)在亞硫酰氯(20mL)中制成淤漿，并加入二甲基甲酰胺(5滴)。將混合物回流加熱三小時，并讓之冷卻。減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出粗制的酰氯，為黃色油狀固體。將之溶解于異丙醇(20mL)中，并加入三乙胺(1.5g，0.015mol)。讓混合物在室溫下攪拌過夜，倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。分離出有機相，用水和鹽水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出金色油狀物，并使其通過硅膠短柱，用5％乙酸乙酯∶己烷洗脫。減壓蒸發(fā)掉溶劑，得到3，5，6-三氯吡啶甲酸異丙酯(2.5g)，為清澈油狀物。
實施例112，5，6-三氯煙酸
將2，5，6-三氯-3-三氯甲基吡啶(22.5g，75mmol)懸浮于100mL85％硫酸中，并加熱到125-140℃反應三小時。溶液冷卻到室溫，并倒入1kg碎冰中。濾出所得的棕黃色固體，并用己烷重結晶，得到2，5，6-三氯煙酸(11.8g)，為棕黃色晶體。
實施例122，5，6-三氟煙酸叔戊酯
將實施例11的產(chǎn)物(2.5g，11mmol)在含有二滴無水二甲基甲酰胺(DMF)的亞硫酰氯(30mL)中制成淤漿。將此淤漿加熱回流，此時所有的組分均完全溶解入溶液中。將回流再繼續(xù)三小時。冷卻至室溫后，真空下去除過量的亞硫酰氯，所得的油狀殘留物溶于乙醚(20mL)，并在冰浴中冷卻至0℃。將叔戊醇(0.88g，10mmol)于乙醚(15mL)中的溶液在干冰浴中冷卻至-10℃，并用10分鐘滴加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，6.5mL，1當量)，同時保持溫度低于0℃。將溶液加熱到室溫，在氮氣保護下裝入加料漏斗中，并滴加到上面制備的酰氯的氮氣清洗的醚溶液中。加畢，將溶液在攪拌下加熱至室溫過夜。溶液用飽和鹽水(3×200ml)洗滌，并將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，真空去除溶劑，得到2，5，6-三氯煙酸叔戊酯(92.46g)，為橙色油狀物。
實施例133-氯-6-甲硫基-吡啶甲酸叔丁酯
將3，6-二氯吡啶甲酸叔丁酯(1.5g，6mmol)溶解于二甲亞砜(DMSO)(20mL)中。用5分鐘向此溶液中加入甲硫醇鈉(0.63g，9mmol)，保持反應低于30℃。通過色譜進行后處理和純化，得到所需的產(chǎn)物(0.9g)，為清澈油狀物。
實施例143-氯-6-甲磺?；拎ぜ姿崾宥□?
在裝備有磁性攪拌棒的50mL圓底燒瓶中裝入(0.90g，0.003mol)3-氯-6-甲硫基吡啶甲酸叔丁酯和15mL二氯甲烷。將溶液冷卻至0℃，用大約3分鐘加入(2.23g，0.06mol)間氯過氧苯甲酸。讓反應溫熱到室溫，并攪拌過夜?；旌衔镉?5mL二氯甲烷稀釋，用每份20mL 2N NaOH洗滌二次，用每份20mL水洗滌三次，之后干燥(硫酸鈉)。減壓蒸發(fā)掉溶劑，給出3-氯-6-甲磺?；拎ぜ姿崾宥□?0.9g)，為清澈油。
實施例15(2-氯-6-甲基)異煙酸甲酯
在氮氣氛下，將2-氯-6-甲基-4-吡啶甲酸(0.25g，1.46mmol)溶解于10mL甲醇中，接著經(jīng)注射器滴加入BF3·MeOH(0.45mL，3當量)。將溶液回流三小時，之后在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入20mL水中，并用乙醚(2×25mL)萃取。合并有機相，用1.0NNaOH、水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，之后濃縮，得到(2-氯-6-甲基)異煙酸甲酸(0.14g)，為桃色固體。
實施例165，6-二氯煙酸異丙酯
將5，6-二氯煙酸(2.00g，10.4mmol)溶解于50mL異丙醇中，并向其中加入BF3-乙醚復合物(3.84mL，3當量)。將溶液回流過夜。冷卻后，將溶液倒入100mL水中，并用乙醚(2×100mL)萃取。合并有機相，用水、鹽水、1.0N NaOH洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮，得到5，6-二氯煙酸異丙酯(0.62g)，為乳白色固體。
實施例175，6-二氯煙酸(二甲基)炔丙酯
將5，6-二氯煙酸(1.92g，10.0mmol)在10mL四氫呋喃中制成淤漿，并向其中加入羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)(CDI)(1.78g，11.0mmol)。將混合物在40℃下攪拌一小時，反應體系成均一溶液。經(jīng)移液管加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(1.01g，12.0mmol)，并將溶液回流過夜。將溶液倒入4-5倍體積的水中，并用乙醚萃取(2×100mL)。有機物用2.0N NaOH洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到1.2g淡黃色油狀物。粗制的產(chǎn)物在硅膠(23-400目)中柱上進行色譜純化，使用由100％石油醚至50/50石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑洗脫。濃縮得到5，6-二氯煙酸(二甲基)炔丙酯(0.50g)，為無色油狀物。
實施例185，6-二氯煙酸里哪酯
將5，5-二氯煙酸(1.78g，10.0mmol)溶解在10mL四氫呋喃中，并向其中加入羰基二咪唑(CDI)(1.78g，11.0mmol)。所得溶液在室溫下攪拌一小時，將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(1.67g，11.0mmol)和里哪醇(1.85g，12.0mmol)一起加入其中。將所得溶液回流三小時，并冷卻至室溫，將其倒入4-5倍體積的水中，并用乙醚萃取(2×100mL)。有機物經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮得到1.65g琥珀色油狀物。粗制的產(chǎn)物在硅膠(230-400目)中柱上進行色譜純化，使用由100％石油醚至80/20石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑洗脫。濃縮得到所需的產(chǎn)物5，6-二氯煙酸里哪酯(0.50g)，為黃色油狀物。
實施例191-氯-3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯
將200g(1.117mol)2-氯-6-氟芐基氯、118g(1.23mol)叔丁醇鈉、2.2mL(11mmol)15-冠-5(15-C-5)和1.2L甲苯的混合物在回流溫度下加熱4小時。在上反應混合物冷卻至45℃后，加入600mL水，接著加入90mL 2N HCl。分離后，將有機相真空濃縮，得到深色油狀物。使用5-塔板的Oldershaw柱蒸餾(沙浴至155℃)，得到217.5g1-氯-3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-苯，為清澈液體(bp60-64℃/0.6mmHg)。
實施例201，3-二氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯
利用實施例19中描述的一般方法，由2，6-二氯芐基氯為起始原料，得到1，3-二氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯(收率92％，bp74-75℃/0.01mmHg.)。
實施例213-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯
向73g(3.0摩爾，3當量)鎂屑在700mL THF中的混合物中加入40g(0.25mol)1-氯-3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)-甲基]苯，接著加入1mL 1，2-二溴乙烷。將反應混合物在回流溫度下加熱，并將另外的1mL 1，2-二溴乙烷分成二份，在接下來的四小時內(nèi)加入。此段時間結束后，氣相色譜分析表明已經(jīng)開始形成格氏試劑。用1小時加入余下的177g氟氯苯，并將混合物在回流溫度下再加熱12小時。所得的渾濁的暗棕色混合物用冰浴冷卻至5℃，并經(jīng)氮氣套管加入到163mL(1.2mol)草酸二乙酯在300mL THF中的溶液中。在加入期間，通過干冰/丙酮浴冷卻，將溫度保持在-60℃至-50℃之間，在45分鐘內(nèi)加料完畢。混合物溫熱到0℃后，加入100mL 2N HCl，接著加入200mL水，并加入濃鹽酸，使pH達到2。真空除去THF，加入乙酸乙酯，并將混合物用水、鹽水洗滌，真空濃縮，得到深色液體。使用5-塔板Oldershaw柱蒸餾，得到172g 3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯，為淡黃色油狀物(bp 113-117℃/0.35mmHg.)。
實施例223-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯
利用實施例21中描述的一般方法，由1，3-二氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]苯為起始原料，得到3-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯(bp 127-130℃/0.1mmHg.)。
實施例233-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯
向79g(0.28mol)3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯在300mL乙醇中的溶液中加入100mL甲氧基胺鹽酸鹽(0.39mol，30％水溶液)，接著加入33g(0.4mol)乙酸鈉。之后將混合物在60℃下加熱三小時。冷卻至室溫后，將鹽過濾，混合物在真空下濃縮。加入水和乙酸乙酯，分液，有機物用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后，真空濃縮所得溶液，得到86.1g 3-氟-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-(甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯，為淡色油狀物，通過氣相色譜分析，是比率為1∶2的肟異構體。
實施例243-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-(甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯
利用實施例23中描述的一般方法，由3-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-氧代-苯乙酸乙酯為起始原料，得到3-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-(甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯。
實施例25(E)，(Z)-3-氟-2-(羥甲基)-α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-苯乙酰胺
向84g(270mmol)3-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-(甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯在250mL甲苯中的溶液中加入10.3g(54mmol)對甲苯磺酸一水合物，并將混合物加熱至回流溫度(90℃)。開始劇烈放出氣體，并在三小時后，GC檢測表明反應完畢。將溶液冷卻到室溫，并加入30mL(340mmol)40％的甲胺水溶液。反應溫度從25℃升到38℃，形成混濁狀固體。讓混合物在室溫下攪拌過夜。濾出固體，用甲苯洗滌，并用真空烘箱在40℃下干燥，得到57.8g(E)，(Z)-3-氟-2-(羥甲基)-α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-苯乙酰胺。產(chǎn)物為白色晶狀固體，M.P.147-151℃(變軟)。
實施例26(E)，(Z)-3-氯-2-(羥甲基)-α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-苯乙酰胺
利用實施例25中描述的一般方法，由3-氯-2-[(1，1-二甲基乙氧基)甲基]-α-(甲氧亞氨基)-苯乙酸乙酯為起始原料，得到(E)，(Z)-3-氯-2-(羥甲基)-α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-苯乙酰胺。M.P.141-143℃。
實施例27α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-氯-6-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
在裝備有磁性攪拌棒和氮氣入口管的50mL 3-頸圓底燒瓶中加入(0.55g，0.0024mol)2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基苯乙酰胺和10mL無水THF。在氮氣氛及攪拌下，用20分鐘，向反應體系中加入(0.14g，0.003mol)60％NaH。然后向反應體系中加入溶解于8mL無水THF中的3-氯-6-甲磺?；拎ぜ姿崾宥□?0.900g，0.003mol)，之后加入2mL DMSO，并在氮氣氛及室溫下攪拌三小時。之后將混合物用20mL乙酸乙酯和50mL去離子(DI)水稀釋，用乙酸乙酯萃取(20ml×4)。合并有機萃取液用去離子(DI)水洗滌(50ml×3)，并用鹽水洗滌二次(25ml×2)，色譜純化后得到產(chǎn)物α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-氯-6-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺，為灰白色油狀固體。M.P.103-108℃。
實施例28α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-溴-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將氫化鈉(60％，0.18g，4.5mmol)加入到2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(1.0g，4.5mmol)在無水THF(25mL)中的溶液中，并在25℃及氮氣氛下攪拌10分鐘。向此反應混合物中加入實施例1的吡啶產(chǎn)物(0.86g，4.5mmol)，并攪拌16小時。加入水(20mL)，并將所得的混合物用乙醚萃取(3×50mL)，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到粗制的殘留物(1.5g)，將其用乙醚/戊烷研磨，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-溴-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(1.1g)，為白色固體。M.P.115-116℃。
實施例29α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(異丙氧基羰基)-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將一氧化碳(200psi)通入含有實施例28的產(chǎn)物(2.0g，5.1mmol)、Pd(PPh)3Cl2(0.18g，10mol％)和Et3N(0.57g，5.6mmol)在異丙醇(50mL)中的懸浮液的300mL帕爾反應器(Parr reactor)中。將此混合物在130℃反應16小時，并在160℃下繼續(xù)加熱16小時。冷卻后，將混合物過濾并濃縮。所得殘留物懸浮在乙醚(50mL)和水(30mL)的混合物中。分液，水層用乙醚(2×50mL)萃取，干燥(無水硫酸鈉)，過濾后真空濃縮。將棕色殘留物用色譜純化(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(異丙氧基羰基)-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.7g)，為棕黃色固體。M.P.101-102℃。
實施例30α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-溴-5-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
利用實施例28中描述的一般方法，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-溴-5-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(9.5g)，為灰白色固體。M.P.104-105℃。
實施例31α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-(異丙氧基羰基)-5-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
利用實施例29中描述的一般方法，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-(異丙氧基羰基)-5-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.49g)，為白色固體。M.P.165-166℃。
實施例32α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
利用實施例28中描述的一般方法，但用6-氟-5-甲基煙酸叔丁酯作為起始原料，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.49g)，為白色固體。M.P.98-100℃。
實施例33α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(異丙氧基羰基)-3-三氟甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
在攪拌下將2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(1.0g，4.5mmol)溶解于無水THF(30mL)中，并加入氫化鈉(60％礦物油分散液，0.25g，6.25mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢瓒r，加入實施例9的產(chǎn)物(1.4g，4.5mmol)在無水THF(5mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，并將殘留物用色譜進行純化(25％乙酸乙酯∶己烷)，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5-(異丙氧基羰基)-3-三氟甲基-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.65g)，為白色固體。
實施例34α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3，5-二氯-6-(異丙氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺和α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5，6-二氯-2-(異丙氧基羰基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
在攪拌下將2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(1.0g，4.5mmol)溶解于無水THF(30mL)中，并加入氫化鈉(60％礦物油分散液，0.25g，6.25mmol)。混合物在室溫下攪拌二小時，加入實施例10的產(chǎn)物(1.2g，4.5mmol)在無水THF(5mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)掉溶劑，并將殘留物用色譜純化(25％乙酸乙酯∶己烷)，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3，5-二氯-6-(異丙氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.74g)，為清亮的膠狀物，和α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5，6-二氯-2-(異丙氧基羰基)-3-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.52g)，為清亮油狀物。
實施例35α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3，6-二氯-5-(1，1-二甲基-1-丙氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺和α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5，6-二氯-3-(1，1-二甲基-1-丙氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將實施例12的產(chǎn)物(1.8g，6mmol)加入到2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(1.1g，5mmol)和氫化鈉(0.25g，6mmol)在無水THF(20mL)中形成的淤漿中。在室溫下攪拌1.5小時后，將溶液用去離子水稀釋至400mL，并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。合并的有機層用水、飽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥后，過濾，并濃縮至干。殘留物吸附到硅膠上，通過硅膠色譜將區(qū)域異構產(chǎn)物分離，用乙酸乙酯/戊烷溶劑進行洗脫。結果得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[5，6-二氯-3-(1，1-二甲基-1-丙氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(130mg)，為粘稠的黃色油狀物，和α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3，6-二氯-5-(1，1-二甲基-1-異丙氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(1.4g)，為橙色油狀物。
實施例36α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-6-(3-乙基-3-戊氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將NaH(60％礦物油分散液，0.24g，6.0mmol)加入到2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(1.11g，5.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中。并將5，6-二氯吡啶甲酸3-乙基-3-戊酯(1.68g，5.5mmol)溶解于THF(10mL)中，并經(jīng)移液管緩慢將其加入此混合物中。當混合物在室溫氮氣氛下攪拌1小時后，反應混合物轉變?yōu)樯罹G色溶液。加入乙酸乙酯使反應體積增加到大約125mL，并用水和鹽水洗滌。有機相真空下蒸發(fā)，得到粗制的產(chǎn)物，將其在中壓LC上進行色譜純化，使用梯度的增加乙酸乙酯己烷溶液(0-50％)進行洗脫。濃縮色譜餾份，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-6-(3-乙基-3-戊氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.29g)，為黃色油狀物。
實施例37α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(異丙氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將NaH(60％礦物油分散液，0.23g，12.0mmol)用己烷洗滌二次，然后懸浮于THF(10mL)中，并向其中加入2-羥基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(0.89g，4.0mmol)的THF溶液。將溶液在室溫下攪拌10分鐘，此時加入5，6-二氯煙酸異丙酯(1.00g，4.3mmol)的THF溶液。在室溫下攪拌15分鐘后，將此溶液倒入4-5倍體積的水中，并用乙醚萃取(2×100mL)。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥后濃縮得到1.5g棕黃色粘稠的油狀物。粗制的產(chǎn)物在硅膠(230-400目)上用從100％石油醚至80/20石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑作為流動相進行色譜純化。洗脫和濃縮，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(異丙氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.72g)，為白色固體。
實施例38α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[(3-氯-5-(羧基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
將利用實施例37中描述的一般方法制備的α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(甲氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(15.8g，40.4mmol)溶解于熱甲醇(600mL)中，并向其中加入0.1NNaOH(600mL)。所得溶液在室溫下攪拌過夜，之后真空濃縮除去過量的甲醇。殘余物用乙醚(200mL)萃取。水層稍微酸化(pH5-6)，得到白色沉淀物。在室溫下攪拌30分鐘后，收集固體，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(羧基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(14.9g)。M.P.189-195℃。
實施例39α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(2，2.2-三氟乙氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
土壤中之四氯乙烯濃度在聚氯乙烯膠布覆蓋后經(jīng)2個月后測定。此結果示于表17。
表17 四氯乙烯污染土壤凈化工程之結果
>以方法1混拌之土壤有99.％被分解、而方法2中89％、方法3中則有62％分解。因此可知，以如方法1，將營養(yǎng)劑分數(shù)次添加、混拌之場合，可以提高其分解率。此外，亦可知，如方法2，將營養(yǎng)液與土壤混拌后，再添加粉末形態(tài)之還原劑之場合，亦可提高分解率。
實施例41α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁硫基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺
在0℃及氮氣氛下，向10.0ml三甲基鋁(2.0M甲苯溶液)在40mL無水二氯甲烷的溶液中加入2.2mL叔丁硫醇。攪拌混合物，放置使其在15-20分鐘的時間內(nèi)溫升至室溫。將在1mL二氯甲烷中的α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(甲氧羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.23g)加入其中，并將混合物在室溫氮氣氛下攪拌20小時。向反應體系中加入大約200mL乙醚，小心加入1.0N HCl直到不再放出氣體。分離出醚層，用5％NaOH溶液洗滌，接著用水洗滌，最后用鹽水洗滌。將醚層干燥，真空除去溶劑，留下淺顏色的油狀物。該油狀物在于法填充的硅膠(230-400目)柱上用從100％石油醚至80/20石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑作為流動相進行色譜純化。洗脫和濃縮，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁硫基-羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-苯乙酰胺(0.150g)，為固體物。M.P.114-116℃。
實施例42α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-3-氟苯乙酰胺
將氫化鈉(60％，0.15g，3.7mmol)加入3-氟-2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(0.54g，2.25mmol)在無水THF(10mL)中的溶液中，并在25℃及氮氣氛下攪拌10分鐘。將于2-3mL THF中的5，6-二氟煙酸叔丁酯(0.59g，2.5mmol)加入此反應混合物中，并在25℃下攪拌大約2小時。加入水(40mL)，并將所得混合物用乙醚(2x)萃取，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到1.2g粗制的油狀物。該油狀物在干法填充的硅膠(230-400目)上用從100％石油醚至80/20石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑作流動相進行色譜純化。洗脫并濃縮后得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-3-氟-苯乙酰胺(520mg)，為油狀物。(98％E型異構體；2％Z型異構體)。
實施例43α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-3-氯-苯乙酰胺
將氫化鈉(60％，0.12g，3.0mmol)加入到3-氯-2-羥甲基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(0.43g，1.68mmol)在無水THF(10mL)中的溶液中，并在25℃及氮氣氛下攪拌10分鐘。將于2-3mL THF中的5，6-二氯煙酸叔丁酯(0.44g，1.87mmol)加入此反應混合物中，并在25℃下攪拌大約2小時。加入水(40mL)，并將所得的混合物用乙醚(2x)萃取，干燥(無水硫酸鈉)，過濾并真空濃縮，得到0.72g粗制的油狀物。該油狀物在干法填充的硅膠(230-400目)柱上用從100％石油醚至80/20石油醚/乙酸乙酯的梯度遞減溶劑作流動相進行色譜分離。洗脫并濃縮，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]甲基]-3-氯-苯乙酰胺(430mg)，為油狀物。(95％E型異構體；5％Z型異構體)。
實施例44α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]-苯乙酰胺
向裝有磁性攪拌器的100mL燒瓶中加入5，6-二氯煙酸叔丁酯(5.0g，0.02mol)、n-甲基吡咯烷酮(n-methylpyrrolidinone)(NMP)(50mL)、二甘醇二甲醚(1mL，內(nèi)標)和噴霧干燥的KF(5.8g，0.1mol)。所得淤漿加熱到120℃并保持三小時。將混合物冷卻，并在1，1，2，2-四氯乙烯(30mL)和水間分配。水相用1，1，2，2-四氯乙烯(30mL)萃取，合并有機相，并用1N NaOH萃取，干燥(硫酸鈉)，真空去除溶劑，得到3.3g固體產(chǎn)物，經(jīng)測定為70％的5-氯-6-氟煙酸叔丁酯和30％的5，6-二氯煙酸叔丁酯。將此產(chǎn)物加入到二氯甲烷(10mL)、2-羥基-α-甲氧亞氨基-N-甲基-苯乙酰胺(0.5g，2.4mmol)、碳酸鉀粉(0.82g，6.0mmol)和溴化四丁基銨(0.08g，0.25mmol)的混合物中。24小時后，將所得混合物加入到乙醚中，并用稀硫酸、水和1N NaOH萃取。真空去除溶劑，殘留物在硅膠上用15％乙腈∶85％二氯甲烷進行色譜分離，得到α-(甲氧亞氨基)-N-甲基-2-[[3-氯-5-(叔丁氧基羰基)-2-吡啶基]氧基]-苯乙酰胺(0.169g)。
下列表格給出一些式(1)化合物，用類似于前述實施例中所述的各種方法制備，其中X或CO2R獨立地是如下列化學式中所示的R1、R2、R3或R4
由此產(chǎn)生的式(1)化合物通常獲得的是其E和Z型的混合物，如果需要，它們可以通過色譜分離。
式(1)化合物對種類廣泛的真菌顯示出強的殺真菌活性。下列試驗例解釋明本發(fā)明化合物的殺真菌效力。
殺真菌劑應用已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可以防治真菌，特別是植物病原菌。當用來處理植物真菌病害時，這些化合物是以病害抑制和植物可接受的量施用于植物?？梢栽谡婢腥局参锴盎蚝筮M行施用。也可以通過處理植物的種子、植物生長的土壤、秧田或用于灌溉的水來進行施用。
如本文中所采用的術語“病害抑制和植物可接受量”是指本發(fā)明化合物殺死或抑制植物病害(這點是人們所期望的)，但不對植物產(chǎn)生明顯的毒性的量。此量通常是從大約1至1000ppm，優(yōu)選10至500ppm。所需的確切的化合物濃度隨意欲防治的真菌病害、采用的制劑的類型、施用的方法、具體的植物種類、氣候條件等因素而變化。適合的施用量一般是大約0.10至大約4磅/英畝(lb/A)。
本發(fā)明化合物也可以用來保護貯存的谷物和其它非植物場所不受真菌侵害。
下列實驗是在實驗室進行的，用以確定本發(fā)明化合物的殺真菌效力。
化合物制劑化合物制劑是通過將工業(yè)品溶解于丙酮中，之后用丙酮進行系列稀釋從而獲得所需的施用比率。根據(jù)病原菌的不同，最終處理體積是通過加入九倍體積的0.05％ Tween-20水溶液或Triton X-100而獲得的。
小麥白粉病(Erysiphe graminis-ERYSGT)將小麥(栽培品種Monon)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到秧苗長到10-20cm高。將這些植物用從病原株收集來的孢子噴粉從而用禾白粉菌(Erysiphe graminis)進行接種。48小時后，將植物用試驗化合物以25ppm的濃度噴霧，直到植物濕透，之后將其保持在溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
小麥葉斑病(Septoria tritici-SEPTTR)將小麥(栽培品種Monon)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到秧苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以25ppm的濃度噴霧，直到植株濕透。24小時后，將這些植株用小麥殼針孢(Septoria tritici)的孢子水懸浮液噴霧進行接種。將植株轉移到溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
葡萄霜霉病(Plasmopara viticola-PLASVI)(24小時保護劑)將葡萄(栽培品種Carignane)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到幼苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以100ppm的濃度噴霧，直到植株濕透。24小時后，將這些植株用葡萄生單軸霉菌(Plasmopara viticola)的孢子囊水懸浮液噴霧進行接種。將植株轉移到溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
葡萄霜霉病(Plasmopara viticola-PLASVI)(96小時保護劑)將葡萄(栽培品種Carignane)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到幼苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以100ppm的濃度噴霧，直到植株濕透。96小時后，將這些植株用葡萄生單軸霉菌(Plasmopara viticola)的孢子囊水懸浮液噴霧來進行接種。將植株轉移到溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
葡萄白粉病(Uncinula necator-UNCINE)將葡萄(栽培品種Carignane)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到幼苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以100ppm的濃度噴霧，直到植株濕透。168小時后，將這些植株用從病原株收集來的孢子噴粉從而用葡萄鉤絲殼霉菌(Uncinulanecator)進行接種。將植株轉移到溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
蘋果黑星病(Venturia inaeoualis-VENTIN)將蘋果(栽培品種RED Delicious)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到幼苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以100ppm的濃度噴霧，直到植物濕透。48小時后，將這些植物用蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)的孢子水懸浮液噴霧來進行接種。將植株轉移到溫室中，直到未處理對照植株開始發(fā)病。
稻瘟病(Pyricularia oryzae-PYRIOR)將稻(栽培品種M9)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到秧苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以25ppm的濃度噴霧，直到植物濕透。96小時后，將這些植物用稻梨孢菌(Pyricularia oryzae)的分生孢子水懸浮液噴霧來進行接種。將植物轉移到溫室中，直到未處理對照植物開始發(fā)病。
稻紋枯病(Rhizoctonia solani-RHIZSO)將稻(栽培品種M9)種植在無土泥炭基盆栽混合物(“Metromix”)上，直到秧苗長到10-20cm高。將植株用試驗化合物以25ppm的濃度噴霧，直到植物濕透。24小時后，將這些植物用立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)侵染的大麥種子進行接種。將植物轉移到溫室中，直到未處理的對照植株開始發(fā)病。
下列表格給出的是在這些實驗中評價的本發(fā)明典型化合物的活性。試驗化合物防治病害的效力使用下列等級表示桶內(nèi)混拌污染土壤及營養(yǎng)液，其次再將混拌物移回原先移出污染土壤之坑內(nèi)即可。亦或不在桶內(nèi)混拌，而在現(xiàn)場之地中混拌亦可。
土壤中之四氯乙烯濃度在聚氯乙烯膠布覆蓋后經(jīng)2個月后測定。此結果示于表17。
表17 四氯乙烯污染土壤凈化工程之結果
>以方法1混拌之土壤有99.％被分解、而方法2中89％、方法3中則有62％分解。因此可知，以如方法1，將營養(yǎng)劑分數(shù)次添加、混拌之場合，可以提高其分解率。此外，亦可知，如方法2，將營養(yǎng)液與土壤混拌后，再添加粉末形態(tài)之還原劑之場合，亦可提高分解率。
式(1)化合物可以直接施用，或更優(yōu)選的是以組合物的形式施用，它們是本發(fā)明的重要的實施方案，它們包含一或多種式(1)化合物和植物可接受的惰性載體。所述的組合物可以任選地包含殺真菌組合物，該組合物包含至少1％的一種或多種式(1)化合物和其它的殺真菌劑、除草劑和/或殺蟲劑。
本發(fā)明組合物或是濃縮制劑，該制劑施用時要分散于水中，或是粉劑或顆粒劑，它無需進一步處理而直接施用?？筛鶕?jù)農(nóng)業(yè)化學領域常規(guī)方法制備所述的組合物。但是這些組合物是新穎和重要的，因為其中含有本發(fā)明化合物。然而，下文中仍將對組合物的制劑作一些描述，以確保農(nóng)業(yè)化學工作者易于制備出所需的組合物。
化合物施用的分散液最通常是由化合物的濃縮制劑制備的懸浮液或乳液。水溶性、水可懸浮性或乳劑或是固體(通常稱作可濕性粉劑)或是液體(通常稱作乳油或水懸浮制劑)。可濕性粉劑可以被壓實從而形成水可分散性顆粒劑，它包含活性化合物、惰性載體和表面活性劑?；钚曰衔锏臐舛韧ǔＪ谴蠹s10至90％。惰性載體通常選自硅鎂土、蒙脫石、硅藻土或純化的硅酸鹽。有效的表面活性劑，其量為可濕性粉劑的大約0.5％至大約10％，它可選自磺化的木質(zhì)素、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基硫酸鹽，和非離子表面活性劑如烷基酚的環(huán)氧乙烷加成物。
化合物的乳油包含適宜濃度，如液體量的大約10％至大約50％的化合物，化合物溶解于惰性載體(該載體或是與水可混溶的溶劑或是與水不可混溶的有機溶劑的混合物)和乳化劑中?？捎玫挠袡C溶劑包括芳族化合物，特別是石油的高沸點萘和烯屬餾分如重芳烴石腦油。也可以使用其它有機溶劑，例如萜烯溶劑，包括松香衍生物，脂族酮類，如環(huán)己酮和復雜的醇，如2-乙氧基乙醇。適合用于乳油的乳化劑選自常規(guī)的非離子表面活性劑，如上面提到的那些。
水懸劑包括本發(fā)明的水不溶性化合物的懸浮液，這些化合物以大約5％至大約50％的濃度分散在含水載體中。懸浮液通過將化合物精細研磨，并將其劇烈混入包含水和選自與上面討論的類型相同的表面活性劑的載體中。也可以加入惰性成分，如無機鹽和合成或天然膠，來增加含水載體的密度和粘度。通常最有效的是將混合物在制備含水混合物時的同時研磨和混合，并將其在裝置如砂磨、球磨或活塞型均化器中均化。
化合物也可以以顆粒組合物形式施用，特別是施用于土壤中。顆粒組合物通常含有大約0.5％至大約10％的本發(fā)明化合物，分散于惰性載體中，該載體由大部分的粘土或類似的低廉物質(zhì)組成。這些組合物通常是通過將化合物溶解于適合的溶劑，并將其涂到預先成形成適合顆粒大小(大約0.5至3mm)的顆粒載體上制備的。這些組合物還可以通過制成載體和化合物的濕團或糊狀物，然后壓碎和干燥從而獲得所需的顆粒劑。
含有本發(fā)明化合物的粉劑是通過簡單地將粉末狀化合物與合適的粉狀農(nóng)業(yè)載體如高嶺土、研碎的火山巖等緊密混合而制備。粉劑可以適合地含有大約1％至10％的本發(fā)明化合物。
權利要求
1.式(1)所示的化合物
其中m是整數(shù)0-3；Y是H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷硫基；X是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-6-烷氧基、氰基、C1-6-烷硫基或鹵代-C1-6-烷硫基；W或W’獨立地是O或S；R是H、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；它們可任選地被鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、C2-6-鏈烯基、鹵代-C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、氰基、C1-6-烷氧基、鹵素、芳基、取代的芳基或雜芳基取代；和L是-O-、-CH2-、-SOn-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、或
，其中n是整數(shù)0-2。
2.下式所示的權利要求1的化合物
其中取代基如權利要求1中所定義。
3.下式所示的權利要求2的化合物
其中Y是鹵素且余下的取代基如權利要求2中所定義。
4.下式所示的權利要求3的化合物
其中Y是鹵素且余下的取代基如權利要求3中所定義。
5.下式所示的權利要求4的化合物
其中取代基如權利要求4中所定義。
6.權利要求5的化合物，其中X是C1-4-烷基、鹵素或鹵代-C1-4-烷基，且R是C1-4-烷基，它可任選被鏈烯基、炔基或烷氧基取代。
7.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是異丙基。
8.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。
9.權利要求5的化合物，其中X是甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是異丙基。
10.權利要求5的化合物，其中X是甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。
11.權利要求5的化合物，其中X是三氟甲基，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。
12.權利要求5的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔戊基。
13.下式所示的權利要求4的化合物
其中取代基如權利要求4中所定義。
14.權利要求13的化合物，其中X是氯，m是0，W是O，W’是O，且R是叔丁基。
15.下式所示的化合物
其中Y是氯或氟。
16.制備下面式(a)所示的化合物的方法
其中Y是氯或氟；該方法包括使式(b)所示的化合物
與對甲苯磺酸反應，從而得到式(a)所示的化合物。
17.一種殺真菌方法，該方法包括將殺真菌有效量的式(1)所示的化合物施用到意欲處理的場所
其中m是整數(shù)0-3；Y是H、鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷硫基；X是H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、鹵素、硝基、羰基-C1-6-烷氧基、氰基、C1-6-烷硫基或鹵代-C1-6-烷硫基；W或W’獨立地是O或S；R是H、C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基；它們可任選地被鹵代-C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷氧基、C2-6-鏈烯基、鹵代-C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、氰基、C1-6-烷氧基、鹵素、芳基、取代的芳基或雜芳基取代；和L是-O-、-CH2-、-SOn-、-CH2O-、-OCH2-、-CH2S-、-SCH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、或
，其中n是整數(shù)0-2。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新穎的在吡啶環(huán)上帶有羧酸取代基的2－甲氧亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺化合物,其作為殺真菌化合物的應用及其在包含至少一種作為活性成份的2－甲氧亞氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺化合物的殺真菌組合物中的應用。
文檔編號A01N43/40GK1246849SQ98802270
公開日2000年3月8日 申請日期1998年1月29日 優(yōu)先權日1997年2月3日
發(fā)明者S·J·畢斯, E·J·卡納達, D·H·庫伯, C·S·高爾卡, N·克爾比, D·G·歐伊米特, D·E·波多萊茨, M·匹克茨科, R·萊扎克, B·J·里德, J·K·斯維澤, V·B·海迪, G·L·桑普森 申請人:道農(nóng)業(yè)科學公司