專利名稱：緩釋膠囊及制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種緩釋膠囊的，該膠囊可從反芻動(dòng)物的食道插入其瘤胃，并長期存留在瘤胃中不斷釋放出裝入膠囊內(nèi)的生物活性劑或組合物。
目前通用的一種裝置其特征在于下述膠囊，該膠囊包括一端開孔的一空心管體，一由彈簧驅(qū)動(dòng)向開孔推移管內(nèi)所裝治療用固體組合物的柱塞，環(huán)繞開孔有一圓環(huán)形法蘭，可防止驅(qū)動(dòng)裝置把固體組合物推出管體，管體的另一端有一密封帽，該帽上連有兩彈性臂。
現(xiàn)有裝置的一個(gè)問題是所述的帽是焊接在空心管體上的，而焊接常是無效的，能使水和胃液進(jìn)入膠囊。治療組份通常又是一種吸濕組份，在水存在時(shí)潤脹，最終使膠囊破裂。焊接的不好也可導(dǎo)致膠囊破裂，這是不希望的，因?yàn)?，本該緩釋的治療組合物突然全部釋放出來，可能導(dǎo)致動(dòng)物死亡。
另一個(gè)問題出在帽上的氣孔。氣孔是需要的，這樣，當(dāng)膠囊給藥時(shí)不會(huì)形成真空。但是在膠囊給藥之前和給藥期間，潤滑油有可能通過氣孔滲漏，由氣孔損失潤滑油是不理想的。潤滑油起密封作用，并提供一層阻隔膜。潤滑油的任何損失都會(huì)造成治療組合物不按定量釋放。
現(xiàn)有裝置的再一個(gè)問題是柱塞上的卷邊使密封不良。密封差，隨著柱塞沿管體移動(dòng)，水進(jìn)入膠囊，由此產(chǎn)生磨擦，這種磨擦造成治療組合物不按定量釋放。另外，柱塞的失靈會(huì)導(dǎo)致水進(jìn)入膠囊，從而引起治療組合物潤脹，增大磨擦。
因此，需要一種能在瘤胃內(nèi)滯留期間始終處于有效密封狀態(tài)的緩釋膠囊。還需要緩釋膠囊能連續(xù)不斷地向草場放養(yǎng)的反芻動(dòng)物，如?；蜓蜥尫胖委熁蛏L促進(jìn)組合物。
本發(fā)明的目的是提供一種改善了密封性能，具有易于移動(dòng)的柱塞，能由膠囊連續(xù)釋放治療組合物的緩釋膠囊。
按照本發(fā)明的第一種實(shí)施方式，提供了一種給反芻動(dòng)物施用一組合物的膠囊，該膠囊包括一帶桶體的管形體和一帽，所述的帽和桶體分別有圓筒部分，一個(gè)套在另一個(gè)內(nèi)形成緊密密封，其中一個(gè)筒身部分設(shè)有間隔的周槽，另一個(gè)筒身上有對應(yīng)的間隔圓周波紋與所述的槽契合，一個(gè)筒身部分還有一圈密封環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的第種實(shí)施方式，提供了一種給反芻動(dòng)物施用一組合物的裝置，該裝置包括一密封膠囊，所述的膠囊的外表面上至少有一個(gè)彈性滯留臂，該滯留臂其面向膠囊的臂表面上有一凸起，臂可彎曲得使該凸起與膠囊的一部分接觸，所說的這部分可被凸起穿透形成氣孔。
按照本發(fā)明的第三種實(shí)施方式，提供了一種給反芻動(dòng)物施用一組合物的膠囊，該膠囊包括一端設(shè)有釋放孔的一圓桶狀體，所述組合物位于柱塞與開孔之間，由一彈簧壓向開孔的柱塞，柱塞上環(huán)繞其外表面有一圈或多圈槽溝。
按照本發(fā)明的第四種實(shí)施方式，提供了一種給反芻動(dòng)物施用一組合物的裝置，該裝置包括一筒形膠囊，該膠囊的一端有釋放孔，而另一端通常是封閉的，筒體內(nèi)有一柱塞，該柱塞由一彈簧圈推向釋放孔。彈簧的一端緊密接觸柱塞，另一端固定在一殼筒的邊緣上。所說的殼筒有一筒芯，一端是錐圓形的，另一端形成凸緣，殼筒的圓頭端插入彈簧，凸緣處于彈簧與膠囊封閉端之間。
按照本發(fā)明的第五種實(shí)施方式，提供了一種組合兩體膠囊的方法，所說的膠囊用于給反芻動(dòng)物施用組合物，該方法包括以下步驟把組合物裝入膠囊的第一囊體，將一柱塞插入該主膠囊體，把一殼筒插進(jìn)至一螺旋彈簧的外端，所說的殼筒包括一筒體，一端是圓頭狀，在另一端有一凸緣，圓頭端和筒體處于彈簧圈內(nèi)，凸緣固定在彈簧外端，把彈簧的內(nèi)端插入上述第一囊體并插到柱塞處，使第二部分膠囊與第一部分嚙合密封，由此使彈簧壓縮得使其中一部分彈簧盤繞在所述筒體上。
按照本發(fā)明的第六種實(shí)施方式，提供了一種緩釋膠囊，該膠囊可從反芻動(dòng)物的食道插入其瘤胃，并長期存在于瘤胃內(nèi)，不斷釋放出裝在膠囊內(nèi)的生物活性組合物，該膠囊包括一包括一管的細(xì)長管體和一能確保管體一端基本上包封住生物活性組合物的端帽，膠囊的另一端是釋放端，管體在釋放端有一開孔以向瘤胃釋放該組合物，所述的膠囊還包括數(shù)個(gè)與所述的帽相連或與帽為一整體的滯留臂，這些臂可由帽向外伸展使膠囊滯留于瘤胃，這些臂還是有彈性的，能由外伸位置彎向管體，從而位于管體側(cè)邊，使膠囊可通過動(dòng)物食道而插入。彈性臂由管體伸出，通常與管體軸線成75°-90°角，對于每一彈性臂來說，所述的帽有一相對于所述臂而設(shè)計(jì)的外曲面，這樣，當(dāng)臂彎向管體時(shí)，臂與曲面接觸，曲面控制臂的彎曲，使其不致急劇彎曲。當(dāng)膠囊到達(dá)瘤胃時(shí)，所述的臂可恢復(fù)到外伸位置，特征在于所述的帽通過至少兩圈波紋固定在所說的一端上，波紋之間有至少一個(gè)密封環(huán)。
膠囊管體中可裝有一涂有潤滑油的迷宮式柱塞以及當(dāng)膠囊給藥時(shí)，向釋放端推壓柱塞使活性組合物朝釋放孔移動(dòng)的裝置。
優(yōu)選的柱塞可以在管體內(nèi)密封式滑動(dòng)，除了在釋放孔外，可阻止胃液進(jìn)入活性組合物供體。
所述的帽上一般有至少一減薄區(qū)域，所說的臂在與帽相鄰的面上有至少一凸起，因此，當(dāng)臂彎向管體側(cè)邊時(shí)，一個(gè)凸起(或數(shù)個(gè))與帽壁接合，造成所說的壁上至少一個(gè)該區(qū)域破裂，由此產(chǎn)生至少一個(gè)氣孔，使柱塞移動(dòng)中形成的任何真空被泄掉。
本發(fā)明解決了如何提供帶有可靠密封裝置的緩釋膠囊問題。本發(fā)明是這樣做的，即提供一種防止胃液除了在釋放孔外的其它區(qū)域與組合物栓發(fā)生接觸。由于組合物釋放，剩下的組合物栓被推向釋放孔，膠囊內(nèi)栓劑后面的空間可能充入胃液，由此使膠囊內(nèi)的栓劑潤脹或腐蝕。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式解決了這一問題，并由此更好地控制長期而十分均勻地釋放給藥。更具體地說，在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方式中，膠囊管形體內(nèi)的給藥孔被一截頭圓錐體的環(huán)形連續(xù)表面所圍，膠囊內(nèi)的組合物栓緊靠該表面，形成密封。
在本發(fā)明的一較佳實(shí)施方式中，迷宮式柱塞向開孔推進(jìn)組合物栓，并以與管體內(nèi)壁成密封式而行動(dòng)。潤滑油填充在柱塞的溝槽內(nèi)，使柱塞向開孔移動(dòng)而不產(chǎn)生磨擦。沒有磨擦即防止了治療組合物不按定量釋放的現(xiàn)象。
按另一較佳實(shí)施方式，膠囊臂上設(shè)置的凸起能使帽壁上的薄壁區(qū)破裂而形成氣孔。在該優(yōu)選膠囊的給藥過程中，凸起把氣孔密封住，從而防止了潤滑油的滲漏。當(dāng)膠囊位于瘤胃內(nèi)時(shí)，所說的臂伸展開，從而使凸起脫離氣孔，由此而防止真空的形成。
在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，推進(jìn)裝置是一螺旋彈簧，該彈簧通過把一殼筒放入其內(nèi)可防止發(fā)生扭曲。
本發(fā)明膠囊可以使用的活性成份包括適于反芻動(dòng)物給藥的任何活性成份。優(yōu)選的是那些能按要求直接進(jìn)入瘤胃給藥的組份。
適用的活性成份包括聚醚抗生素或離子載體，糖肽抗生素驅(qū)腸蟲藥和端外寄生蟲殺蟲劑。
聚醚抗生素或離子載體可用作生長促進(jìn)劑，豐乳劑，并可作為氣脹病的治療劑?？梢允褂玫木勖芽股匕ㄓ晌⑸镦溍咕鷮佼a(chǎn)生的那些抗生素。這些抗生素的特征在于其結(jié)構(gòu)內(nèi)有多種多樣的環(huán)醚。其種類可參見Kirk-OthmerEncyclopedia of chemical Technology，第3卷，第3版(John Wiley & Sons，1978)，第47頁及后文；Annual Reportsin Medical Chemistry Volume 10(學(xué)術(shù)出版社，N.Y.1878)，第246頁及后文；J.Chrom.Lib.，15卷(Elsevier ScientificPublishing CO.，N.Y.1978)第488頁及后文。
可用于本發(fā)明組合物的聚醚抗生素的代表例包括反芻丙酸酯提高劑如莫能菌素(包括A、B和C各種因子，堿金屬鹽如莫能菌素鈉，及其各種酯)、伊屋諾霉素、萊特洛霉素、尼日利亞菌素、灰爭菌素、獵神霉素、化合物51，532、lenoremycin、鹽霉素、甲基鹽霉素、羅奴霉素、抗生素X206、白利辛霉素、昔帕塔霉素、抗生素A204、化合物47，224、醚霉素、拉沙里菌類)(因子A、B、C、D和E)、妙太羅霉素、K41、異拉沙里菌素A、溶胞菌素、tetronasin和抗生素X-14766A、A23187和A32887。
優(yōu)選的聚醚抗生素包括莫能菌素、甲基鹽霉素、拉沙里菌素、鹽霉素、A-204、羅奴霉素、X-206、尼日利亞菌素和獵神霉素。特別優(yōu)選莫能菌素、甲基鹽霉素、拉沙里菌素和鹽霉素。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選使用的聚醚是莫能菌素，它是在改善反芻動(dòng)物飼料利用率方面廣泛使用的化合物(見US3,839,557)。本文所說的“莫能菌素”包括各種活性因子，鹽如莫能菌素鈉和莫能菌素酯如氨基甲酸酯等等。
糖肽抗生素也可用作生長促進(jìn)劑、豐乳劑和作為氣脹病的治療劑。它們可以單獨(dú)使用或與聚醚抗生素結(jié)合使用，如AU556,299所述。
典型的這類糖肽飼料利用率提高劑是阿克他菌素、阿伏霉素、A35512、A477、瑞斯西丁素、萬古霉素，以及有關(guān)的糖肽。
可在本發(fā)明組合物中使用的優(yōu)選糖肽包括阿克他菌素、阿伏霉素、瑞斯西丁素和萬古霉素。
驅(qū)腸蟲藥可用于治療血液吸蟲病，存活于肺、肝和腸中的吸蟲，并可治療絳蟲、腸蛔蟲及血液和組織中蛔蟲、或者同時(shí)治療它們中的幾種。優(yōu)選的驅(qū)腸蟲藥包括酒石酸銻鉀、羥萘酸芐酚寧、硫雙二氯酚、氯喹、雙氯酚、枸櫞酸乙胺嗪、己基間苯二酚、甲磺酸羥胺硫蒽酮、鹽酸胺甲硫蒽酮、甲苯咪唑、氯硝柳胺、硝噻噠唑、枸櫞酸哌嗪、雙羥萘酸噻嘧啶、撲蟯靈、鹽酸阿的平、二巰琥珀酸銻鈉、銻波勞、四氯乙烯、噻苯咪唑、吩噻嗪、六氯乙烷、二硫化碳或苯并咪唑。特別優(yōu)選的驅(qū)腸蟲藥是苯并咪唑。適用的苯并咪唑?qū)嵗朽绫竭溥?、丙硫咪唑、噻苯咪唑酯、苯硫噠唑、甲苯咪唑、磺唑氨酯和氧苯噠唑。
優(yōu)選的端外寄生蟲殺蟲劑是有機(jī)磷酸鹽和氨基甲酸酯，阿凡曼菌素，左旋驅(qū)蟲凈，硫乙胂胺鈉。
在制劑中加入一種或幾種非離子表面活性劑可增強(qiáng)包括聚醚抗生素和/或糖肽抗生素在內(nèi)的活性組份的活性。優(yōu)選的表面活性劑是脂肪醇乙氧基化物。常用的乙氧基化物是辛基一、壬基-和十二烷基酚乙氧基化物，天然和合成醇的、飽和和不飽和脂肪酸的以及嵌段和無規(guī)共聚物的乙氧基化物。脂肪醇乙氧基化物如Teric系列或PluronicPE系列或它們的混合物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的非離子表面活性劑是Teric12A23，其為月桂醇(十二烷醇)與23摩爾環(huán)氧乙烷的縮合物。
硅氧烷防沫劑也可加到制劑中以強(qiáng)化其性能。硅氧烷防沫劑可以是含水的，也可以是無水的，且以元水的為好。所說的防沫劑可以是二甲基硅氧烷的混合物。如Gensil系列或Rhodorsil系列的混合物。特別優(yōu)選的硅氧烷防沫劑是Gensil800或Silbione70451。
制劑中還可以包含有乳化劑或穩(wěn)定劑。優(yōu)選的乳化劑或穩(wěn)定劑包括甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸六甘油酯、單硬脂酸三甘油酯、二棕櫚酸十甘油酯、山梨醇酯如單硬脂酸山梨醇酯、三硬脂酸山梨醇酯，或乙氧基化酯如單月桂酸甘油酯，或者是它們的混合物。
一典型的制劑含表面活性劑50％莫能菌素40％甘油酯10％如果典型的制劑含防沫劑的話，其為防沫劑10％莫能菌素40％甘油酯50％現(xiàn)借助實(shí)施例及附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選方式，其中


圖1是本發(fā)明膠囊的基本實(shí)際比例的縱剖圖，設(shè)有滯留翼的臂用實(shí)線表示它們的正常伸展位置，用點(diǎn)畫線表示膠囊通過食道插入時(shí)臂的疊置給藥位置。
圖2是沿
圖1 2-2線的截面圖。
圖3是膠囊的臂翼和前端的正視圖。
圖4、5和6是沿圖3 4-4、5-5、6-6線的截面圖。
圖7是類似于
圖1的縱剖圖，但比例放大了，桶體的中間部分被省略，膠囊的前端部分示出的是部分分解狀態(tài)。
圖8示出一種將膠囊通過牛嘴插入食道的給藥工具的草圖。
圖9是膠囊臂翼和前端的側(cè)視圖。
圖10是帽的側(cè)視圖。
圖11是柱塞的側(cè)視圖。
圖12是一種可用于防止彈簧扭曲的殼筒的側(cè)視圖。
圖13是桶體沿中心線的截面圖，示出了錐形口。
圖1-7所示的緩釋膠囊8包括一可封存生物活性組合物固體芯或栓32的管體10。管體10通常有一圓桶即管16以光滑曲線與膠囊釋放端的端壁即端18相連。園桶或管有一圓筒形部分。為了控制不讓胃液進(jìn)入膠囊內(nèi)的組合物，在端壁即18設(shè)有一狹窄的圓形釋放孔20。為了向釋放孔20推進(jìn)芯即組合物32，并由此而在一很長期間內(nèi)維持通過釋放孔供給組合物，在膠囊內(nèi)設(shè)有一柱塞36，推壓芯即組合物32，并通過一加壓裝置如輕型螺旋彈簧38推向開孔20。
為了保持芯即組合物32與端壁即端18的密封配合，由此而控制不讓胃液進(jìn)入組合物，端壁上設(shè)有一釋放孔。內(nèi)面17在其圓弧處與光滑曲界面19接合。生物活性組合物32負(fù)載物即芯通過釋放孔20而暴露于胃液，由此而在其鄰近接觸端面34處的體積縮小。界面19與組合物的預(yù)制芯的端緣為初級(jí)密封接觸，在給藥期間，能維持弧面密封并將負(fù)載物的端緣導(dǎo)向釋放孔。與負(fù)載物縮小端相接合的面17的寬度及負(fù)載物的溶解性或流動(dòng)性是可以改變的，以便控制負(fù)載物向釋放孔20給進(jìn)的速度，由此而控制膠囊釋放組合物的速度。負(fù)載物的內(nèi)端可受保護(hù)而不暴露于胃液中，如將膠囊的與釋放孔端相對的那端密封或利用一密封塞，這將在下文作更詳細(xì)的描述。
為了使膠囊滯留在所給藥的動(dòng)物瘤胃內(nèi)，在膠囊上設(shè)有若干個(gè)滯留臂44。作為舉例說明和優(yōu)選的，臂44連接在管體與釋放端相對一端上，文本中有時(shí)亦稱其為前端。在附圖所示的方案中，有兩個(gè)臂，且基本是連續(xù)的，形成一所謂翼14。
為了控制連在管體上的滯留臂的彎曲程度，由此減小臂所承受的壓力，管體上有根據(jù)臂而設(shè)計(jì)的曲面26(圖9)，因此，當(dāng)臂彎向管體時(shí)，與曲面26接觸，從而以長弧形式彎曲，而不是在連接點(diǎn)突然彎折。在一舉例說明的實(shí)施方式中，膠囊上與釋放端相對的那端用一半球形端帽12封蓋，所說的翼與之連為一體。帽的半球形外表面設(shè)計(jì)成所要求的曲面。
參見圖7，桶即管16的前端有一圈錐形導(dǎo)口22導(dǎo)向溝槽24，溝槽可接受并與蓋帽12上的對應(yīng)波紋即螺紋鎖合。所說的帽通常有一連到筒體28的半球形端壁，所說的筒體28最好有兩圈外波紋30，以便進(jìn)入所述桶的錐形導(dǎo)口22與溝槽24嚙合，確保帽12機(jī)械地連接在管體上。一般雙波紋能保證帽12與管體的密封，從而防止液體滲入膠囊。良好的密封可防止在包裝、貯藏或運(yùn)輔期間硅潤滑油從所述裝置泄漏。帽12還帶有一密封環(huán)即完整的螺紋31，且最好是在兩波紋之間(圖7中未示出，見圖9和10)。在一實(shí)施方式中，密封環(huán)的橫截面是三角形的，其高小于圓周波紋30。桶即管16內(nèi)裝有預(yù)制筒狀芯32給藥負(fù)載物，如
圖1示出的形狀，該筒狀芯有圓端面34，可與桶的內(nèi)面19形成初級(jí)密封配合。在圖7中，所示的芯32的后端即釋放端處于使用狀態(tài)，其中，芯端已經(jīng)由于壓向釋放孔20并抵住端壁即端18，吸收胃液而縮小。按要求，帽12的半球端壁內(nèi)部帶有一對橫肋40，為彈簧38的反端提供了一平支座。
滯留翼14通過一橫置并緊貼膠囊軸心區(qū)域上的連接件42與帽12聯(lián)接為一體，所述的翼14與半球體壁26的最外端中心部分的膠囊體的軸心線鄰接。翼14基本上正切于半球形帽12的中心軸線，并帶有臂44，所說的臂44由連接點(diǎn)反向向外伸展，如
圖1和3所示。這樣，在例舉的實(shí)施方式中，臂與管體軸線成90°角。為了減小臂的應(yīng)力，每一臂均應(yīng)處于與管體成75°-90°角的范圍內(nèi)。所說的臂可沿帽12的半球形外曲表面向下彈性彎曲，并能基本上平靠在桶即管壁上，這樣，當(dāng)膠囊通過食道插入動(dòng)物瘤胃時(shí)，其橫截面的有效直徑不會(huì)比桶本身的截面直徑大得太多。當(dāng)膠囊由食道進(jìn)入瘤胃時(shí)，翼14上的臂44外彈至它們的最大伸展位置，由此在膠囊通過食道的返回通道中形成阻礙，從而滯留了膠囊，阻止了反芻即阻止了由瘤胃的返回通道。
可以認(rèn)為，翼臂44的突出的基本直角的位置在防止膠囊的反芻及減小臂在瘤胃中的彎曲程度和應(yīng)力兩方面是有優(yōu)越性的。除了直角T-形外，如采用其它構(gòu)型，不太可能出現(xiàn)所說的臂之間相對彎曲或向桶體彎曲的情況。更具體而言，這類收縮和使用狀態(tài)是不太可能將兩臂彎曲至可使膠囊的前端進(jìn)入食道的位置。
理想的是，將翼14加固并制成使其臂44更易彎向并靠于膠囊側(cè)壁，而不易朝相反方向，即離開膠囊的方向彎曲，如在需要使膠囊的尾端即釋放端后通過食道時(shí)可能出現(xiàn)的情況那樣。在某些情況下，翼可模制成小弧形，使其臂44朝膠囊尾部成弧形彎曲，由此，與將它的由相反方向彎至相應(yīng)位置相比，只需較小的彎曲度即可使臂彎靠于膠囊側(cè)壁。
所說翼的中心部分被加固，理想的是制成不對稱橫截面，以加大其臂向前方彎曲對翼的阻力。如圖所示，在翼的外表面設(shè)置縱肋可得到不對稱構(gòu)型。因此，如圖3-6所示，翼的基礎(chǔ)橫截面是如圖4所示的一帶寬矩形片簧的截面。由圖4向內(nèi)，如圖5所示，翼上有兩條沿其邊緣豎立的側(cè)肋46，其長度延伸到膠囊桶即管體16的大部分長度處。再向內(nèi)，翼上有一根短些的中心肋48，其穿過翼與帽壁26的連聯(lián)區(qū)域42。中心肋48的理想長度是，當(dāng)臂彎向插入位置時(shí)，其長度基本伸至半球形壁26的基部，如圖8所示。所說的肋46和48能加強(qiáng)抵抗翼14朝前彎曲，使翼朝前彎曲的阻力比要求臂向后彎曲靠置于膠囊桶體16的側(cè)壁上的向后彎曲的阻力大。
在一
具體實(shí)施例方式
中，用于牛給藥的膠囊其桶體長約145.2mm，外徑33.35mm，翼寬12.9mm，長162.5mm，兩側(cè)肋46延伸復(fù)蓋翼長的90％，中心肋48是側(cè)肋長度的一半，翼與帽連接的圓形區(qū)域直徑約為11.2mm。
所說翼的這種構(gòu)形和結(jié)構(gòu)及其與由半球形壁26所形成的膠囊曲面端之間的相互關(guān)系不僅能便于膠囊通過食道而插入且滯留在瘤胃，而且能夠加強(qiáng)膠囊耐受其長期滯留在瘤胃內(nèi)所遭遇的各種條件。在瘤胃中，膠囊和所說的翼不僅要遇到其必須承受的生化條件，而且要受到來自瘤胃內(nèi)未消化食物及在正常進(jìn)食、反芻和消化過程中瘤胃運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生的連續(xù)不斷的、強(qiáng)烈的機(jī)械壓力。
在一優(yōu)選實(shí)施方式中，凸起50設(shè)置在翼14的每一臂的靠近帽那一面上。一對凸起50相對置于臂上，這樣，當(dāng)翼14彎至插入位置時(shí)，如圖8所示，凸起50與半球形壁26的曲面部分接觸。在我們的實(shí)施方式中，帽12的內(nèi)壁27上設(shè)有兩個(gè)槽52(圖7)，這兩個(gè)槽52使內(nèi)壁27的此兩區(qū)域厚度減薄，提供了可穿透的窗孔51。當(dāng)凸起50與壁26的曲面發(fā)生接觸時(shí)，窗孔51恰與凸起50相鄰接，該凸起穿透窗孔使形成氣孔。
所示的膠囊可以很方便地組合在一起，即，將預(yù)制的筒狀芯即組合物32插入管體10的桶即管16中，然后在膠囊后部插進(jìn)柱塞36和彈簧38，壓縮彈簧，把帽12壓入桶體16的開口端，使帽上的圓周波紋30以咬合的方式與桶體上的槽溝24鎖合，形成雙向配合。
在組裝之前，要求把潤滑油如輕硅氧烷潤滑油涂在桶即管16的內(nèi)表面上，或涂在芯32的外表面上。此潤滑油形成初級(jí)密封，使預(yù)制芯具有一定的防水作用，并且形成一阻隔膜，防止芯粘合到桶體上。其還將有助于確保芯32在桶體內(nèi)的滑動(dòng)，并確保芯32一開始在輕質(zhì)彈簧38壓力作用下，與端壁亦即端18形成密封配合，并在膠囊內(nèi)組合物由釋放孔20長期緩釋期間始終保持這種配合。
膠囊的管體10和帽12均可方便而廉價(jià)地用塑料材料模制。當(dāng)然，這類材料必須是動(dòng)物的瘤胃可接受的，且必須具有抵抗瘤胃內(nèi)化學(xué)、生物及物理?xiàng)l件的能力。聚乙烯和聚丙烯的聚合物，或最好是聚丙烯聚合物，是適用的材料。
膠囊可按常規(guī)方式模制成兩部分，一部分包括桶體和釋放孔，要求達(dá)到橫截面是均勻一致的內(nèi)表面，使膠囊具有預(yù)定的亮潔度，并使柱塞可滑動(dòng)。另一部分由帽組成，即用于前端的封閉，其中翼是作為整體部分模制的。
在一些實(shí)例中，需要膠囊滯留在瘤胃中較長一段時(shí)間，因?yàn)樵谑澜绲哪承┑胤?，牛留在牧場渡過這一時(shí)期，在這段期間，可以定期給膠囊。給膠囊的牛體重可以在200Kg以上，這種動(dòng)物的瘤胃可有100升以上的容量，因此，可容納數(shù)個(gè)本發(fā)明所設(shè)計(jì)尺寸的膠囊，并長期滯留。
可用圖8所示的給藥工具方便地將膠囊插入牛的瘤胃。該工具包括一管桶60，其敝口端可接受膠囊8，膠囊8的翼臂44處于疊置在其桶體16的側(cè)壁上。在該位置，凸起58嚙合窗孔51，起密封作用，以防水或胃液的進(jìn)入。管桶60安在帶一手柄64的管62之上，借助手柄62，可操縱管桶通過動(dòng)物的嘴把膠囊8的一端放入食道。管64包括一止推棒即芯棒66，該芯棒66在其前端有一柱塞68，在其外端有一止推柄70，通過止推柄70，柱塞頭68可以把膠囊10由桶60推出送入食道。當(dāng)帶疊置臂44的膠囊進(jìn)入食道途中時(shí)，膠囊會(huì)通過食道而移入瘤胃，食道可夾持臂44處于疊置位置，直到膠囊到達(dá)瘤胃。然后，所述的臂將向外彈向它們的正常伸展位置，如
圖1實(shí)線所示，由此使膠囊滯留在瘤胃中并敝開氣孔。
當(dāng)翼14的臂44彎至疊置位置時(shí)，如
圖1虛線所示，這些臂以長半徑的弧線形式光滑地沿著膠囊半球形壁26的外曲面彎曲，因而不會(huì)在某一點(diǎn)壓得變形。當(dāng)臂在瘤胃內(nèi)由疊置位置放松時(shí)，它們很快又恢復(fù)到膠囊軸線的、沿徑向方向各自向外伸展的位置上，最好稍帶弧形，如
圖1所示。在此伸展位置，翼基本呈一平直的外表面，由此防止膠囊的前端進(jìn)入食道，由瘤胃反芻出來。如果是膠囊的另一端進(jìn)入瘤胃，那么伸展的臂翼及其反相彎曲的高阻力都將阻礙膠囊通過食道，并且由此而阻礙從該位置反芻出來。另外，伸展的翼臂44其臂相互之間及與膠囊之間成角度地占有如此寬的空間，致使瘤胃的運(yùn)動(dòng)不太可能使所說臂彎向膠囊，并且由于所說的臂相互之間及與桶體呈銳角，所以不容易將其壓向膠囊。
當(dāng)開始將預(yù)制芯即組合物32插進(jìn)桶即管16時(shí)，把彈簧38壓在它的端緣，使之與桶的端壁即端18呈密封配合，以便限制胃液與芯的端面34的接觸。在正常過程中，胃液流進(jìn)芯32的一端，使之軟化和縮小，然后芯被彈簧38推向膠囊端壁的開孔20。因此，膠囊的端壁18在一較寬區(qū)域內(nèi)處于密封狀態(tài)，如圖7所示，而胃液進(jìn)入膠囊32端部的區(qū)域面積受限于開孔20的尺寸。在接觸區(qū)域內(nèi)，膠囊內(nèi)組合物32如通過沖洗、侵蝕和溶解而排入胃液。同時(shí)，由于胃液或其組份流入芯的端部將進(jìn)一步維持芯端軟化物的平衡，而通過彈簧38將不斷保持芯向釋放孔的移動(dòng)。這樣，在一很長時(shí)期內(nèi)，芯內(nèi)所含的藥物可以不斷地釋放給瘤胃。該給藥速度部分取決于組合物芯32，也可以通過膠囊端壁18的構(gòu)型控制，這點(diǎn)是很重要的，如本文所示和所描述的，特別是由其向外收縮的錐形部分17控制。開孔20的尺寸及錐面17的寬度和深度可根據(jù)給藥速度的變化而改變。
如
圖12所示，殼筒71可被放入彈簧38，在
圖12畫出。輪緣72將彈簧的一端與橫肋40隔開。同時(shí)，輪緣72有助于防止螺旋彈簧側(cè)移，并便于組裝。殼筒有一筒狀芯75和一圓形端頭76，這將克服彈簧38碰撞帽12或柱塞36的側(cè)端37的問題。因此，在組裝中，特別在采用自動(dòng)裝配中，彈簧38是旋繞在殼筒上的，而不是卡在帽12與桶即管16之間。在
圖12中，殼筒71有一筒腔73、輪緣72和壁74。在一種方法中，殼筒71被插入彈簧38，然后將兩者插入先行潤滑的管16中，該管中已經(jīng)放置好了芯即組合物32和柱塞36。這樣，可將帽12咬合上而不會(huì)損壞。
要求保護(hù)膠囊內(nèi)芯32的側(cè)面和后端，以免和胃液接觸，因?yàn)槲敢嚎梢栽斐尚具^份潤脹而附著在桶側(cè)壁上，并且要防止芯32向端壁18的前移，以保持該端的密封接觸。在
圖11中，柱塞36有一平面端35，并有一筒形側(cè)壁37，在柱塞的外壁37上，沿其圓周有數(shù)道溝槽53。溝槽內(nèi)注有潤滑油，隨著芯材料32被消耗，潤滑油在桶內(nèi)壁形成密封，以便保持芯與桶端壁18的連續(xù)密封狀態(tài)。由于采用了這種迷宮式的柱塞36，移動(dòng)段即柱塞后面的彈簧室不會(huì)被柱塞封住，因此，對于阻滯胃液的進(jìn)入，這是一種理想的密封。
應(yīng)該說明，采用密封膠囊，芯內(nèi)即組合物負(fù)載物內(nèi)所含的活性劑在開始階段是波動(dòng)式即脈沖式向動(dòng)物釋放的，然后給藥速度降低，并在一較長時(shí)期內(nèi)基本保持恒定。該起始階段發(fā)生脈沖的原因尚不明，但據(jù)信，一定程度上可能是開始彈簧室內(nèi)壓力增大所致。所說的增壓 可能是因溫度的變化，即由室溫變?yōu)榱鑫笢囟燃s39℃而造成的。壓力增大還可能是由于氣體如二氧化碳由瘤胃進(jìn)入膠囊時(shí)，通過膠囊壁的擴(kuò)散速度大于氮?dú)庥蓮椈墒宜諝庀蛲鈹U(kuò)散的速度所造成的。
膠囊可適用于較小的動(dòng)物，特別是羊。
在一用于羊的具體實(shí)施方式
中，膠囊全長95.3mm，直徑18mm，其翼長約105mm，橫截面6×1mm。桶體端部的開孔直徑直徑為6mm。所說的翼連接在帽的中心圓形區(qū)域上，該區(qū)域的直徑稍大于翼的寬度。
較小的羊用膠囊給藥方式類似于牛用膠囊的給藥方式，作用方式也類似。較小的羊用膠囊其翼在整個(gè)長度上的橫截面均一，沒有加強(qiáng)肋，也不象牛用膠囊那樣呈弓形彎曲。羊用膠囊已被成功地使用，并已發(fā)現(xiàn)其能在羊的瘤胃內(nèi)滯留很長一段時(shí)間。
下面的制劑實(shí)例詳細(xì)說明了可負(fù)載于緩釋膠囊內(nèi)的典型治療用固體組合物。
實(shí)例1一典型制劑含有
Teric 12A23 50％莫能菌素 40％甘油酯10％將上述組份熔化，模壓成適宜形狀的芯以適于填入所述的裝置。
冷卻后，將芯放入塑料體，再放上柱塞和彈簧，把帽壓蓋在管體上，該過程由一為成套組裝該裝置所設(shè)計(jì)的全自動(dòng)機(jī)器進(jìn)行。
實(shí)例2如果一典型的制劑含有防沫劑的話，其包括Gensil 80010％莫能菌素 40％甘油酯50％按照實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例3一典型的制劑含有Teric 12A2330％甲基鹽霉素 40％甘油酯 30％按實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例4如果一典型的制劑含有防沫劑的話，其包括Silbione 7045120％鹽霉素30％甘油酯50％按照實(shí)例1的步驟制備上述制劑。
實(shí)例5一典型制劑含有Silbione70451 20％Teric12A23 40％阿伏霉素 20％甘油酯20％按實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例6如果一典型的制劑含有防沫劑的話，其包括Silbione70451 20％萬古霉素 40％單月桂酸甘油酯40％按照實(shí)例1的步驟制備上述制劑。
實(shí)例7一典型的制劑含有Teric12A23 40％甲苯咪唑 20％甘油酯40％按照實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例8如果一典型的制劑中含有防沫劑的話，其包括Gensil800 20％雙羥萘酸噻嘧啶20％單硬脂酸山梨醇酯 60％
按照實(shí)例1的步驟制備上述制劑。
實(shí)例9一典型的制劑含有Teric 12A23 20％阿凡曼菌素20％甘油酯60％按照實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例10如果一典型的制劑中含有防沫劑的話，其包括Gensil 80020％左旋驅(qū)蟲凈20％甘油酯60％按實(shí)例1的步驟制備該制劑。
實(shí)例11一典型的制劑含有莫能菌素 70％甘油酯30％將莫能菌素熔化，模壓成適宜形狀的芯以恰好填入裝置內(nèi)。
冷卻后，把芯放入塑料體內(nèi)，加上柱塞和彈簧，再把帽壓蓋在管體上。該過程是在一為全套組裝所述裝置而設(shè)計(jì)的全自動(dòng)機(jī)器上進(jìn)行的。
實(shí)例12如果一典型的制劑含有防沫劑的話，其包括Gensil 80020％莫能菌素 40％
單硬脂酸甘油酯 40％按實(shí)例1的步驟制備上述制劑。
本發(fā)明的緩釋膠囊易于被反芻動(dòng)物利用，能十分有效地釋放治療組份，該膠囊容易制造，在貯運(yùn)和包裝期間不會(huì)發(fā)生滲漏。
權(quán)利要求
1.一種組合兩體膠囊的方法，所說的膠囊用于給反芻動(dòng)物施組合物，該方法包括以下步驟將組合物裝入膠囊的第一囊體部分，把一柱塞插進(jìn)該裝載的膠囊部分，把一殼筒插進(jìn)至一螺旋彈簧的外端，所說的殼筒包括一筒體，一圓頭端，且在另一端有一輪緣，圓頭端和筒體處于彈簧圈內(nèi)，輪緣固定在彈簧外端，把彈簧的內(nèi)端插入上述第一囊體，置于柱塞上，使第二部分膠囊與第一部分嚙合密封，由此使彈簧壓縮，致使其一部分盤繞在所述筒體上。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所說的第一膠囊部分是一桶體即管體。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其中所說的第二膠囊部分是一帽。
4.按照權(quán)利要求2或3的方法，其中所說的桶體即管體通常是圓筒形的，并有多圈溝槽。
5.按照權(quán)利要求3或4的方法，其中一滯留翼整體式地連接在所說的帽上。
6.按照權(quán)利要求3-5之一的方法，其中所說的帽上有圓周波紋即螺紋。
全文摘要
本發(fā)明涉及可插入反芻動(dòng)物瘤胃的一種緩釋膠囊及滯留膠囊在瘤胃中的裝置。
文檔編號(hào)A23K1/16GK1258501SQ99106440
公開日2000年7月5日 申請日期1999年4月24日 優(yōu)先權(quán)日1991年4月5日
發(fā)明者L·B·洛, C·J·麥克阿瑟 申請人:伊萊利利公司