專利名稱：一種碘代炔丙基化合物與甲醛供體的穩(wěn)定化混合物的制作方法
背景技術(shù)：
眾所周知需要有效且經(jīng)濟的防腐劑組合物。有許多需要抑制微生物生長的應用，例如，用于個人護理用品，如香波、面膏、洗液、化妝品、肥皂和家居用品例如洗衣用清潔劑、硬表面清洗劑和織物柔軟劑等。這些制品的貯存期均取決于其對微生物破壞的抗性。
此外，在許多工業(yè)應用中，抗微生物劑可用于涂料、木材、紡織品、黏合劑、封閉劑、皮革、繩索、紙漿、塑料、燃料、油類和橡膠及金屬工作流體中。在制漿和紙張磨碎以及冷卻塔中控制產(chǎn)生粘渣的細菌和真菌具有十分重要的商業(yè)價值。
對于上述應用，對穩(wěn)定的廣譜防腐劑的需求日益增加。近年來，已有固體制劑滿足了這些需求。例如，甲醛供體(如二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲(DMDMH))和鹵代丙炔基化合物(如3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC))的組合物已經(jīng)取得了商業(yè)上的成功。這類協(xié)同組合物已被描述于美國專利4,844,891中。
此外，由于政府法規(guī)的要求，需要低游離甲醛含量的產(chǎn)品。已發(fā)現(xiàn)在此方面的研究十分有益。例如，在DMDMH中，改進的制劑和工藝使組合物中含有低于0.1％的游離甲醛(見美國專利5,405,862)。相反，較早的DMDMH中游離甲醛的含量高于1％(見美國專利3,987,184)。
目前，除了滿足上述標準外，由于自動化液體混合系統(tǒng)日益普及，工業(yè)上也需要液體形式的防腐劑。遺憾的是，一直未有液體形式的、高度穩(wěn)定的、廣譜且游離甲醛少的防腐劑。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過混合烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)、碘代丙炔基化合物、穩(wěn)定劑和溶劑可制備高度穩(wěn)定的液體形式的廣譜防腐劑。本發(fā)明部分基于如下出人意料的發(fā)現(xiàn)通過加入乙內(nèi)酰脲型穩(wěn)定劑如二甲基乙內(nèi)酰脲可于高溫下穩(wěn)定碘代丙炔基化合物。此外，本發(fā)明的組合物在低溫下具有令人驚奇的良好物理穩(wěn)定性和提高的溶解性，由此可方便的制備高濃度的混合物。此前一直未能制備用于自動化液體混合系統(tǒng)的如此高濃度的防腐劑。
附圖簡述


圖1顯示本發(fā)明的液體制劑和DMDMH及IPBC的固體制劑在針對8種細菌之48小時最低抑制濃度試驗的結(jié)果。
圖2顯示本發(fā)明的液體制劑和DMDMH及IPBC的固體制劑在針對4種真菌之72小時最低抑制濃度試驗的結(jié)果。
發(fā)明詳述
穩(wěn)定劑與碘代丙炔基化合物的比例可寬范圍地從約150∶1-0.05∶1，優(yōu)選地從20∶1-1∶1，最優(yōu)選地從約10∶1-2∶1。
用于本發(fā)明的烷醇取代的DMH化合物為公知，包括定義于美國專利3,987,184和4,172,140中的那些，此處全部引入作為參考。這些是5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲與1、2或多個摩爾的甲醛的縮合物(如1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1-羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，或3-羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1，3-二羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1-羥甲基-3-羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，3-二羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，及其混合物)。
可用作本發(fā)明的碘代丙炔基化合物的實例有殺真菌活性的碘代丙炔基衍生物。這些包括衍生自丙炔基或碘代丙炔醇的化合物，如酯、醚、縮醛、氨基甲酸酯和碳酸酯以及嘧啶、三唑啉酮、四唑、三嗪酮、磺酰胺、苯并噻唑、銨鹽、碳酰胺、異羥肟酸酯和脲的碘代丙炔基衍生物。這些化合物中優(yōu)選的化合物為3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯(IPBC)。這些化合物均包括在具有如通式I和II所示的用途廣泛的化合物中
其中R選自取代或未取代的烷基、芳基以及具有1-20個碳原子的烷芳基；以及，m和n獨立地為1-3的整數(shù)。
其中R1與R2定義如下面的R3和R4，或者一起形成環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基或含有氧、氮或硫原子的雜環(huán)基，或其烷氧基、氨基、羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代或硫代羧基取代的衍生物；R3和R4獨立地選自(A)氫、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳香基或含有氧(氮或硫)原子的雜環(huán)基、烷氧基、氨基、羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代或硫代羧基；以及(B)烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基的取代衍生物，其中取代基為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、烷氧基、氨基、羧基、鹵素、羥基、氧代或硫代羧基；a為0-16；W可為價鍵、氧、NR6、或(CR7R8)m，其中R6為羥基、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基，或含有氧、氮或硫原子的雜環(huán)基，或烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基的取代衍生物，其中的取代基為烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、環(huán)烯基、芳基、烷氧基、氨基、羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代或硫代羧基，其中R6、R7和R8的定義如上述R3和R4，m為1-12的整數(shù)。上述R6包括，除了其它之外，氨基烷基。
上述定義中的雜環(huán)基可為5-8元環(huán)，含有1-18個碳原子的烷基或環(huán)烷基，2-18個碳原子的鏈烯基或環(huán)烯基，以及6-10元的芳基。
式II中，當R1和R2為氫，R3和R4為羰基，R5為-CH＝CH-CO2H；a等于0；W為氧，化合物為碘代丙炔基馬來酸酯。
其它化合物包括酸酐的單碘代丙炔基酯，如琥珀酸和鄰苯二甲酸以及下列酸酐乙二胺四乙酸二酐，3，3-二甲基谷氨酸酐，S-乙基巰基琥珀酸酐，二氯代馬來酸酐，2-十二碳烯基-1-基-琥珀酸酐以及順-5-降冰片烯基-內(nèi)-2，3-二羧酸酐。如需要親水性，可使用鈉鹽，因為它們有極高的水溶性。優(yōu)選地，羧酸酐包括琥珀酸、衣糠酸、鄰苯二甲酸、四氯代鄰苯二甲酸和二乙二醇酸酐。這些化合物定義于美國專利4,844,891和5,073,570中。
用于本發(fā)明的穩(wěn)定劑為乙內(nèi)酰脲和脲及其衍生物，最優(yōu)選為5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
乙內(nèi)酰脲及其衍生物可由通式III、IV和V表示
其中R1-R4獨立地選自H、C1-C22。
N，N＂-亞甲基雙[N′-2，5-二氧代-咪唑烷基]脲及其衍生物
其中R1-R5獨立地選自H、C1-C22。
2，5-二氧代-咪唑烷基脲(5-脲基乙內(nèi)酰脲)及其衍生物
其中R1至R7獨立地選自H、CH3、C2H5或C3H7。
脲及其衍生物由通式VI表示
其中R1至R4獨立地選自H或C1-C12。當所有R為氫時，化合物為脲。
可用于本發(fā)明的溶劑為單、二和多羥基醇。例如，可使用具有1-5個碳原子的單羥基醇，最優(yōu)選的為乙醇和丙醇。二羥基醇(即二醇)如C2-C8二醇(如丙二醇和丁二醇)是有利的。特別優(yōu)選1，3-丁二醇。其它可用的化合物包括丙二醇、甘油、甘油二酯、PPG-9、PPG-2-buteth-2、丁氧基丙醇、丁氧基丙二醇、PPG-2丁基醚、glycereth-7、山梨醇、異戊二醇、十四酸十四烷基酯和苯氧基乙醇。
本發(fā)明的防腐劑制劑可用本領(lǐng)域周知的方法方便的配制。優(yōu)選的方法是首先于范圍為30-50℃的室溫下將穩(wěn)定劑與二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲混合。于30℃下攪拌此混合物5分鐘?？杉訜嶂?0℃增加溶解速度。以后加入羥基溶劑，攪拌全部混合物5分鐘以上。最后加入碘代丙炔基，再攪拌15分鐘以形成均勻溶液。總混合時間約為30分鐘。
本發(fā)明的液體防腐劑組合物具有低于1％(重量百分比)的游離甲醛濃度，優(yōu)選低于0.2％?？偧兹舛葟?％(重量百分比)-25％(重量百分比)，優(yōu)選從12％(重量百分比)-14％(重量百分比)。
本發(fā)明的防腐劑可用做對抗微生物的活性化合物，特別是用于下列物質(zhì)的防腐，如化妝品、個人護理用品、家居用品以及諸如黏合劑、膠水(size)、紙和厚紙板、紡織品、皮革、木材、涂料和由塑料制成的物品、冷卻潤滑劑及其他可被微生物攻擊或分解的物質(zhì)。生產(chǎn)裝置的組成成分，例如冷卻水可被多種微生物破壞，也可用本發(fā)明的防腐劑有利地處理。此外，其它含水體系如游泳池和溫泉池也可用本發(fā)明的防腐劑維持。再有，通過表面消毒和衛(wèi)生處理，本發(fā)明的防腐劑可用于控制并消除見于家庭、公共場所及醫(yī)院的微生物。
可污染、降解或改變工業(yè)環(huán)境及物質(zhì)的微生物的例子有細菌、真菌、酵母、藻類和粘生物。本發(fā)明的活性化合物可作用于真菌，特別是可使木材脫色并破壞的霉菌(擔子菌綱(Basidiomycetes))，以及粘生物及藻類。
下列種屬的微生物例如鏈格孢屬(Alternaria)，如Alternariatenuis，曲霉屬(Aspergillus)，如黑曲霉(Aspergillus niger)，毛殼屬(Chaetomium)，如球毛殼(Chaetomium globosum)，假絲酵母屬(Candida)，如白假絲酵母(Candida albicans)，香菇屬(Lentinus)，如虎皮香菇(Lentinus tigrinus)，青霉屬(Penicillium)，如灰綠青霉(Penicillium glaucum)，發(fā)癬菌屬(Trichophyton)，如須發(fā)癬菌(Trichophyton mentagrophytes)，短梗霉屬(Aureobasidium)，如出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)，腸桿菌屬(Enterobacter)，如日勾維腸桿菌(Enterobacter gergoviae)，木霉屬(Trichoderma)，如綠色木霉(Trichoderma viride)，埃希式菌屬(Escherichia)，如大腸桿菌，假單胞菌屬(Pseudomonas)，銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeurginosa)，洋蔥假單胞菌(Pseudomonas cepacia)，鏈球菌屬(Staphylococcus)，如金黃色鏈球菌(Staphylococcus aureus)，表皮鏈球菌屬(Staphylococcus epidermidas)。
根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的使用濃度取決于待抑制的微生物的性質(zhì)和存在，取決于待保藏的物質(zhì)的組成成分。所采用的最優(yōu)量可通過一系列試驗測定。相對于待保藏的物質(zhì)而言，采用的防腐劑濃度范圍一般在0.00005％(0.5ppm)至5％重量百分比，優(yōu)選從0.0001至1％重量百分比。
本發(fā)明的液體組合物可直接以其制造的濃度使用而無須稀釋。它們可于待保藏的物質(zhì)制造期間的任何時間倒入小批量的產(chǎn)物中(從一磅至數(shù)千磅)。同樣，液體組合物也可被泵入中等體積批量的產(chǎn)物中(從數(shù)千至數(shù)萬磅)。
本發(fā)明的防腐劑也可從儲液槽中以計量方式連續(xù)加入到系統(tǒng)中之大批量的產(chǎn)品中(從數(shù)萬磅至數(shù)百萬磅)，該系統(tǒng)設(shè)計用于以與終產(chǎn)物注入最終包裝中大約相同的速率連續(xù)地混合所有全部的終產(chǎn)物成分。連續(xù)混合儀的攪拌元件的形狀幾乎為螺旋型或螺桿型，經(jīng)攪拌可同時混合并輸送產(chǎn)品組成成分。
由于啟動過程勞動強度較大，為了確保所有的計量裝置均被正確校準，一般這些系統(tǒng)僅用于非常大體積的長時間連續(xù)生產(chǎn)的過程。
為了更充分闡述本發(fā)明，請注意下面的實施例實施例1本實施例中描述了含有81份Glydant II(Lonza Inc.的商標)、12份二甲基乙內(nèi)酰脲、4.5份丁二醇和2.5份碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯的本發(fā)明的防腐劑。Glydant II含有65％ DMDMH、30％MMDMH和5％DMH?？偧兹┖繛?7％。
最初，DMH與Glydant II于30℃混合。混合持續(xù)5分鐘，其間將溫度增加到50℃。以后加入丁二醇，持續(xù)攪拌10分鐘。最后，加入IPBC，繼續(xù)與其它組成成分混合15分鐘以形成終溶液?；旌衔锢鋮s至室溫后，得到澄清均勻的液體溶液。該溶液具有總甲醛含量為14％(重量百分比)，游離甲醛含量為0.05％(重量百分比)，以及IPBC含量為2.3％。于50℃貯存1個月后，混合物保持為澄清、無色的液體，且有92％的總甲醛含量回收率，以及＞99％的IPBC含量回收率。
即使在陽光下室溫貯存該溶液2個月后仍保持澄清和無色。顯然，也可定量回收總甲醛和IPBC。游離甲醛含量為0.06％。實施例2為了闡明用于自動化液體混合系統(tǒng)的本發(fā)明液體防腐劑之適用性，測定了述于實施例的制劑之粘度和比重。使用Brookfield型RVT粘度計(紡錘號3)以50轉(zhuǎn)/分測定粘度。所得結(jié)果如下表1
用于本發(fā)明的液體防腐劑之粘度值和比重測量(示于表1)為用于自動化混和系統(tǒng)中的液體所常用的。這些參數(shù)取決于所用的特定系統(tǒng)。實施例3為了顯示描述于實施例1中的液體防腐劑之活性，針對8種細菌微生物進行了48小時最低抑制濃度試驗。這些試驗將本發(fā)明的液體防腐劑與作為100％活性基準的固體防腐劑進行比較。固體防腐劑的組成成分為95％ DMDMH和5％ IPBC。
由上述實驗所得的結(jié)果示于
圖1。
需要指出，由本發(fā)明液體制劑獲得的結(jié)果與固體制劑相比，基本上類似。在有些情況下，液體制劑更好，如對于A.baumanii、表皮鏈球菌和大腸桿菌。這些數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的液體制劑具有針對寬范圍細菌的廣譜活性。實施例4用述于實施例1的本發(fā)明液體制劑以及述于實施例2的固體防腐劑，進行了針對4種真菌之最低抑制濃度試驗(72小時)。針對100％活性基準進行比較。
圖2顯示在所進行的全部試驗中，本發(fā)明液體防腐劑與固體制劑同樣有效，這些物質(zhì)對多種真菌有廣譜活性。實施例5制備了一系列制劑以測定溶解度、游離甲醛濃度，以及與不含二甲基乙內(nèi)酰脲的組合物相比本發(fā)明組合物的物理穩(wěn)定性。制劑示于表2。
表2液體Glydant比較表
<p>上述數(shù)據(jù)顯示，本發(fā)明的液體制劑，即制劑90-1、111-1和111-2具有高溶解度、良好的物理穩(wěn)定性，與不合DMH的制劑(即制劑84-1、84-2、115-1和115-2)相比極低的游離甲醛。由于有較高的總甲醛濃度，優(yōu)選制劑111-1和111-2。實施例5利用示于表3的制劑檢測本發(fā)明的液體防腐劑，分別在40℃和50℃下貯存1個月后測定游離甲醛、總甲醛和IPBC百分比。需指出，制劑含有10、12和15份二甲基乙內(nèi)酰脲。結(jié)果示于下表表3本發(fā)明優(yōu)選的含水溶液體系的化學穩(wěn)定性
上述數(shù)據(jù)顯示，儲存一個月后，所有穩(wěn)定化的組合物均具有超過90％的穩(wěn)定性。這些數(shù)據(jù)表明，丁二醇是優(yōu)選的溶劑。
與液體防腐劑體系相比，不添加穩(wěn)定劑DMH，在45℃儲存4周后IPBC的回收率僅為約60％，不符合其中使用防腐劑的產(chǎn)品之工業(yè)標準。實施例6分別在高溫的條件下及于玻璃容器和高密度聚乙烯容器中(HDPE)陽光下測試實施例1中所述本發(fā)明組合物的化學穩(wěn)定性。在1、2和3個月后測定組合物中總甲醛的百分比，游離甲醛的百分比以及IPBC的百分比。
結(jié)果示于下表表4
上述數(shù)據(jù)清楚顯示，在所有條件下，即于室溫、40℃和50℃下以及存在陽光和實驗室燈光的條件下，組合物保持穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種廣譜液體防腐劑制劑，其包含從約20-95份的二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲，從約0.2-20份的碘代丙炔基化合物，從約1-30份的碘代丙炔基化合物穩(wěn)定劑，以及從約0-60份的羥基溶劑。
2.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲為1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1-羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，3-羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1，3-二羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，1-羥甲基-3-羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，3-二羥甲基氧亞甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，及其混合物。
3.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲為1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
4.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中碘代丙炔基化合物為3-碘-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯。
5.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中穩(wěn)定劑是乙內(nèi)酰脲、脲或其衍生物。
6.權(quán)利要求5的液體防腐劑制劑，其中穩(wěn)定劑是二甲基乙內(nèi)酰脲。
7.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中羥基溶劑是丙二醇或丁二醇。
8.權(quán)利要求6的液體防腐劑制劑，其中二甲基乙內(nèi)酰脲與碘代丙炔基化合物的比例為150∶1-0.05∶1。
9.權(quán)利要求1的液體防腐劑制劑，其中游離甲醛濃度少于1％，總甲醛濃度至少為2％。
10.一種制備液體防腐劑組合物的方法，包括混合二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲和乙內(nèi)酰脲、脲或其衍生物穩(wěn)定劑以形成均勻混合物，將羥基溶劑與碘代丙炔基化合物與前述混合物混合，以獲得含有總甲醛含量至少2％，游離甲醛低于0.2％的均勻溶液。
11.一種穩(wěn)定化碘代丙炔基溶液，其包含碘代丙炔基化合物、起穩(wěn)定作用的量的乙內(nèi)酰脲、脲或其衍生物。
12.權(quán)利要求11的溶液，其中穩(wěn)定劑是二甲基乙內(nèi)酰脲。
13.權(quán)利要求11的溶液，其中碘代丙炔基化合物為碘代-2-丙炔基丁基氨基甲酸酯。
14.一種用于殺死或阻止微生物生長的方法，其包括將權(quán)利要求1的組合物與經(jīng)受微生物生長的溶液混合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中組合物含有二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲，穩(wěn)定劑乙內(nèi)酰脲、脲或其衍生物，羥基溶劑和碘代丙炔基化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高度穩(wěn)定的具有廣譜防腐性質(zhì)的液體制劑,其由二烷醇取代的DMH、碘代丙炔基化合物、穩(wěn)定劑乙內(nèi)酰脲、脲或其衍生物和羥基溶劑的混合物組成。優(yōu)選地,組成成分為二羥甲基二甲基乙內(nèi)酰脲,3－碘－2－丙炔基丁基氨基甲酸酯,二甲基乙內(nèi)酰脲和二醇溶劑。防腐劑優(yōu)選地含有5%的總甲醛含量,且低于0.2%的游離甲醛。通過連續(xù)混合二烷醇取代的二甲基乙內(nèi)酰脲、穩(wěn)定劑和羥基溶劑以及碘代丙炔基化合物制備所述組合物。本發(fā)明也描述了穩(wěn)定化碘代丙炔基化合物優(yōu)選地含有二甲基乙內(nèi)酰脲作為穩(wěn)定劑。
文檔編號A01N47/28GK1272765SQ99800971
公開日2000年11月8日 申請日期1999年6月18日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月19日
發(fā)明者P·J·盧茨, S·A·班, T·E·法里納 申請人:倫薩公司