二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)硒含氮雜環(huán)喹唑啉類藥物，具體來說是抗植物病原菌藥物二喹唑 啉二硒醚類化合物的抑菌生物活性。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來大量研宄資料表明，喹唑啉類化合物表現(xiàn)出良好的生物活性，每年有大量 的文獻(xiàn)、專利、論文等報(bào)道。早在1984年Srivastava等人就發(fā)現(xiàn)了含惡二挫的喹挫啉月虧 釀?lì)愌苌锞哂锌筎MV活性（Srivastava,N. ;Bahadur,S. ;Verma,H.N. ;etal. Synthesisofnew5, 3/5-and2-substituted(I, 3, 4)-oxadiazolesandtheirrelated productsaspotentialantifungalandantiviralagents.CurrentScience, 1984, 53 (5)，235-239.);喹唑啉肟醚類化合物還具有抗煙草花葉病毒（TMV)、黃瓜花葉病毒 (CMV)及其它植物病菌的活性(劉昕，黃潤(rùn)秋，李慧英，等.0-(4-喹唑啉）羥肟酸硫代 酯（酰胺）類化合物的合成及生物活性.應(yīng)用化學(xué)，1999，16 (2)，23-26;黃潤(rùn)秋，李 慧英，馬軍安，等.4-肟醚基喹唑啉類化合物的合成及其抗植物病毒TMV活性.高等 學(xué)校化學(xué)學(xué)報(bào)，1996，17 (4)，571-574. );1991年Leistner等人公開了喹唑啉酮衍生 物抗病毒的專利，能抑制煙草片上的馬鈴薯X病毒（PVX)復(fù)制（Leistner,S. ;Siegling, A. ;Strohscheidt, T. ;et al. Preparation of3-(alkylthioalkyl)-2,4_diox〇-1, 2, 3,4-tetrahydroquinazolines.DD293816 (1991), [Chem.Abst. 1991, 117, 48587]);近年來，發(fā)現(xiàn)喹唑啉酮類化合物具有抗瘧和抗球蟲活性（McLaughlinNP,Evans P.Dihydroxylationofvinylsulfones:stereoselectivesynthesisof(+) -and (-)-febrifugineandhalofuginone.TheJournalofOrganicchemistry, 2010, 75 (2)，518-521. ) ;2-硫醚取代的喹唑啉酮類化合物對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌也有卓 越的抗菌活性（FatmahAM,Al-Omary,GhadaS,etal.Nonclassicalantifolates, part3:Synthesis,biologicalevaluationandmolecularmodelingstudyof some new 2-heteroarylthi〇-quinazolin-4-〇nes. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2013，63，33-45.);喹唑啉基-4-羰基喹唑啉類化合物具有一定的抗炎和抗 潰瘍活性（Gineinah,M.M. ;El-Sherbeny,M.A. ;Nasr,M.N. ;etal.Synthesisand antiinflammatoryscreeningofsomequinazolineandquinazolyl-4-oxoquinazoline derivatives.ArchivderPharmazie(ffeinheim,Germany)Chem. , 2002, 335 (11), 556-562.);喹唑啉肟酯類化合物具有殺螨活性（Lamberth,C. ;Hillesheim,E.; Bassand,D. ;etal.Synthesisandacaricidalactivityof4-pyrimidinyloxy-and 4-pyrimidinylaminoethylphenyIdioxolanesandoximeethers.Pest.Manag.Sci., 2000，56 (1)，94-100. );4-氨基喹唑啉類化合物具有較好的抑菌活性（Shalaby,A. A. ;EI-Khamry,A.M. ;Shiba,S.A. ;etal.Synthesisandantifungalactivity ofsomenewquinazolineandbenzoxazinonederivatives.ArchivderPharmazie (Weinheim,Germany). 2000，(11)，365-372.;劉剛，宋寶安，桑維鈞，等.N-取 代芳環(huán)-4-氨基喹唑啉類化合物的合成及生物活性研宄.有機(jī)化學(xué)，2004，24 (10)， 1296-1299.)。喹唑啉類化合物具有如此廣泛的農(nóng)用生物活性，引起了醫(yī)藥研宄人員和化學(xué) 工作者的極大興趣。
[0003] 硒是人體必須的微量元素，是多種酶的構(gòu)成成分，在人體中起到抵御疾病、延緩衰 老、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到平衡機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與硒有關(guān)的人類疾病 有四十多種，尤其是一些嚴(yán)重影響人類健康的多發(fā)病、常見病，如心腦血管疾病、癌癥、糖尿 病、炎癥和免疫系統(tǒng)功能紊亂等和地方性缺硒癥如我國(guó)的克山病及大骨節(jié)病等。硒具有 廣泛的生物學(xué)功能，是紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶的重要組成部分，可參與輔酶A和輔酶 Q的合成。近年來合成的有機(jī)硒類化合物，如硒化殼聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、 硒化卡拉膠、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗腫瘤、治療心血管疾病、 抗衰老及提高機(jī)體免疫力等生物活性方面明顯高于未經(jīng)硒化的相應(yīng)化合物。目前正在進(jìn) 行臨床研宄的代表性藥物，如作為抗炎、抗氧化藥物依布硒林（Ebselen)(ScheweT.Gen. Pharmacol-Vasc.S., 1995, 26 (6), 1153-1169;AzadGK,BalkrishnaSJ,Sathish N,etal.Biochem.Pharmacol. , 2012, 83 (2), 296-303)和高效抗病毒、抗腫瘤藥 物硒挫呋喃（selenazofurin)(FranchettiP,CappellacciL,GrifantiniM,etal. InosineMonophosphateDehydrogenase,Chapter11,pp212 - 230,ACSSymposium Series,Vol. 839, 2003-03-03. ;SidwellRff,HuffmanJH,CallEff,etal.Anti. Res.，1986，6 (6)，343-353)。利用硒獨(dú)特的化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)來開發(fā)新的藥物已越 來越引起科學(xué)家們的關(guān)注，合成多種生物活性的有機(jī)硒化合物仍是目前藥物研宄的一大 熱點(diǎn)（NinomiyaM,GarudDR,KoketsuM,etal.Coordin.Chem.Rev.，2011，255 (23-24), 2968-2990;PlanoD,IbdnezE,PalopJA,etal.Struct.Chem., 2011, 22 (6), 1233-1240.)〇
[0004] 近幾年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)氧、硫和硒都是VI族的同族元素，硒與硫在性能上非常 相似，并具有獨(dú)特的易降解性、生物抗氧化性和自由基清除活性，同時(shí)，它也不像硫原子那 樣具有異臭味。逐漸成為化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)藥學(xué)、環(huán)境科學(xué)和醫(yī)藥學(xué)等研宄的熱點(diǎn)，在農(nóng) 業(yè)、食品和醫(yī)藥方面得到廣泛的應(yīng)用。在農(nóng)藥方面，已有人把硒元素引入化合物分子中 進(jìn)行活性研宄，如硒酰三唑酰胺類化合物(劉潤(rùn)輝，李忠，黃青春，等.含硒化合物的合成 及農(nóng)藥活性研宄.上海：華東理工大學(xué)，2004.)、硒二唑類化合物(趙衛(wèi)光，劉征曉，李 正名.1，2, 3-硒二唑-5-甲酞胺類化合物的合成與生物活性研宄.有機(jī)化學(xué)，23 (增 刊）：17.)、硒代嗎琳衍生物(馮菊紅.具有生物活性的雜原子有機(jī)化合物研宄（II).上 海：華中師范大學(xué)，2002. )、3-(取代苯基硒?；?1-核糖基/脫氧核糖-1H-1，2, 4-三 挫類化合物（PravinK.Singh.AgriculturalandFoodChemistry, 2011，60 (23)， 5813-5818.)、含硒鄰苯二甲酞胺類化合物(李玉峰，楊海玉，馮美麗，等.含硒鄰苯二甲酞 胺類新化合物的合成、結(jié)構(gòu)表征及殺蟲活性.農(nóng)藥，2012，51(3)，175-178.)?？茖W(xué)家們 借鑒醫(yī)藥上成功經(jīng)驗(yàn)和方法，通過生物電子等排原理和活性基團(tuán)拼接原理等對(duì)含硒化合物 的合成和活性進(jìn)行了研宄，并發(fā)現(xiàn)一些化合物有較高的殺菌、殺蟲、除草活性的有機(jī)硒化合 物。
[0005] 化學(xué)家對(duì)含有Se-Se鍵的有機(jī)硒化合物表現(xiàn)出濃厚的興趣，首先是因?yàn)檫@類化合 物在有機(jī)合成的選擇性方面具有高度專一性；再者，在一些重要的生物過程中，這類化合物 是一種很重要的中間體。二硒醚類化合物一直是活性藥物的研宄熱點(diǎn)之一，F(xiàn)ischer等發(fā) 現(xiàn)雙（鄰氨甲?；交┒锞哂酗@著的抗氧化活性，并優(yōu)于Ebselen(FischerH, DereuN,KuhlP,etal.DE3513071, 1986)。Wilson等發(fā)現(xiàn)二芳基二硒化物同樣具有 模擬GSH-Px的活性，并且發(fā)現(xiàn)在硒原子鄰位引入銨鹽基團(tuán)，活性大大提高（WilsonSR， ZuckerPA,HuangRRC,etal.J.Am.Chem.Soc., 1989, 111 (15) : 5936-5939.) 〇 Wang等應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催化劑PEG-400 -步法設(shè)計(jì)并合成了一系列取代二苯基二硒醚類化合 物，拓展了二芳基二硒醚類化合物的合成方法（WangJX，WangCH，CuiWF，etal. J.Chem.Soc.PerkinTrans. 1，1994，2341-2343)。本課題組申請(qǐng)的中國(guó)發(fā)明專利CN 102627614,公開了一類二喹唑啉二硒醚類化合物的制備方法及抗癌活性，活性測(cè)試表明部 分化合物對(duì)乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表現(xiàn)出良好的抗癌活性(劉剛，劉春 萍，徐勝廣?CN102627614，2012-08-08)。后續(xù)又申請(qǐng)了關(guān)于"二（喹唑啉-4-基）二硒 醚化合物在制備抗癌藥物中的用途"的發(fā)明專利(劉剛，黃銀久，孫林，等.CN103191121A， 2013-07-10)，公開了二（喹唑啉-4-基）二硒醚化合物在抗癌活性上的優(yōu)異活性。中國(guó)化 學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集中劉剛等人以鄰氨基苯甲酸或取代鄰氨基苯甲酸 為起始原料，依次經(jīng)過與甲酰胺無溶劑反應(yīng)閉環(huán)、與三氯氧磷或氯化亞砜氯化、與二硒化鉀 反應(yīng)二硒化合成了一系列喹唑啉二硒醚類化合物，目標(biāo)化合物的活性測(cè)試在進(jìn)行中（劉剛， 馬文泉，王兵，等.中國(guó)化學(xué)會(huì)第28屆學(xué)術(shù)年會(huì)第6分會(huì)場(chǎng)摘要集，2012. 04. 14)。
[0006] 本專利申請(qǐng)所涉及的二喹唑啉二硒醚類化合物均為已報(bào)道化合物，以4-氯喹唑 啉或取代4-為氯喹唑啉原料與二硒化鈉在醇溶劑中反應(yīng)得到。
[0007] 本發(fā)明研宄發(fā)現(xiàn)二喹唑啉二硒醚類化合物具有優(yōu)良的抗植物病原菌活性，可能是 由于喹唑啉環(huán)和二硒醚雙重作用和不同作用位點(diǎn)的結(jié)果，在化合物降解過程中會(huì)產(chǎn)生硒醇 或硒酚，也具有抗植物病原菌活性，使得活性提高或進(jìn)一步維持。活性測(cè)試表明，部分化合 物在較低濃度下的抑制活性優(yōu)于商品化的對(duì)照藥劑惡霉靈，抑菌效果優(yōu)異。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] -種二喹唑啉二硒醚類化合物在制備抗植物病原菌藥物中的用途，其特征是二喹 唑啉二硒醚衍生物分子結(jié)構(gòu)式由下列通式（I)表示的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的用途，其特征是二喹唑啉 二硒醚衍生物分子結(jié)構(gòu)式由下列通式（I)表示的化合物： (I) 其中，
札、R2、R3、R4和R 5各自是氫、鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的藥物為一種藥物組合物，包含有效量的式（I)化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酸的鹽，或者有機(jī)酸的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于式（I)化合物的用途是用于治療和預(yù)防各種植物病原菌。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種二喹唑啉二硒醚衍生物在制備抗植物病原菌藥物中的 用途，其特征在于所述的植物病原菌包括小麥赤霉病原菌（GiM6?re77a zeae)、辣椒枯萎病 原菌蘋果腐爛病原菌ffiafltfeAtfrica)、半夏立枯病原 菌（熱水稻紋枯病原菌cwc應(yīng)eris)、油菜菌核病原 菌（5Weroti/7a sc/erofiortt?)、黃瓜灰霉病原菌ciflerea)、馬鈴薯晚疫病原菌 {Phytophthorainfestans) {Colletotrichumgloeosporioides) 〇
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種二喹唑啉二硒醚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗植物病原菌藥物中的用途，二喹唑啉二硒醚衍生物是由結(jié)構(gòu)式（I）表示的化合物。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)治療和預(yù)防各種植物病原菌，特別是對(duì)小麥赤霉病原菌、辣椒枯萎病原菌和蘋果腐爛病原菌有優(yōu)異的抑菌效果，表現(xiàn)出良好的抗植物病原菌活性。
【IPC分類】A01P3-00, A01P1-00, A01N55-00
【公開號(hào)】CN104798808
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510223872
【發(fā)明人】劉剛, 劉芳, 李鵬程, 黃銀久, 溫全武, 徐勝廣, 王旭元
【申請(qǐng)人】魯東大學(xué)
【公開日】2015年7月29日
【申請(qǐng)日】2015年5月6日