專(zhuān)利名稱(chēng)：用于胃腸道適應(yīng)期間促進(jìn)增殖反應(yīng)的組合物及其在短腸綜合征中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療患有短腸綜合征病人的方法，以及這種方法所用的包含長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(PUFA)的配方。
背景技術(shù)：
短腸綜合征，一般指小腸經(jīng)廣泛外科切除術(shù)后出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)吸收不良狀態(tài)(Vanderhoof，J.A.，Gastroenterology 113(5)1767-78(1997))。吸收障礙發(fā)生的程度不僅取決于小腸中吸收組織的切除數(shù)量，而且與小腸的具體切除部位有關(guān)。例如，與切除腸的近端相比，切除回腸的遠(yuǎn)端會(huì)產(chǎn)生更大的副作用，這是由于切除回盲瓣可使殘余小腸與大腸之間的連通更自由。雖然微環(huán)境的損失對(duì)下端胃腸(GI)微生物區(qū)系發(fā)酵復(fù)合糖的能力沒(méi)有明顯影響，但是會(huì)削弱雙區(qū)(tworegions)的獨(dú)特吸收特性(Nordgarachidonic acidrd I.H.等，Scandina-vian Journal of Gastroenterology 30(9)897-904(1995))。
小腸經(jīng)外科切除術(shù)后，殘余組織會(huì)立即出現(xiàn)吸收表面積的增殖反應(yīng)。同與吸收不良有關(guān)的因素一樣，與切除術(shù)后增殖反應(yīng)有關(guān)的因素也受切除組織的量和部位影響。然而，增殖反應(yīng)還受腔的luminal營(yíng)養(yǎng)供給的影響。
為了使小腸切除術(shù)后的增殖反應(yīng)最大化，人們對(duì)許多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行了研究。其中對(duì)含有高生長(zhǎng)激素、谷氨酰胺的膳食和高碳水化合物-低脂膳食做了研究(例如，參見(jiàn)Byrne，T.P.等，Annals of Surgery222(3)254-5(1995)；Scolapio，J.S.等，Gastroenterology113(4)1402-5(1997)；Sax，H.，Journal of Parenteraland Enteral Nutrition 26(2)123-8(1998))。為了避免完整蛋白質(zhì)的應(yīng)激性和消化，對(duì)包含氨基酸的配方也進(jìn)行了研究(Bines，J.F.等，Journal of Pediatric Gastroenterology &Nutrition 26(2)123-8(1998))。盡管有證據(jù)表明少量的乳糖是可以耐受的(Marteau，P.M.等，Nutrition 13(1)13-16(1997))，但仍有人提出限制不溶性纖維、草酸鹽和乳糖膳食(Lykins，T.S.等，Journal of the American Dietetic Association98(3)309-15(1998)。
當(dāng)短腸綜合征發(fā)生嬰兒期，脂肪的消化和吸收尤其成問(wèn)題，因?yàn)橹鞠芰κ苌缙诘陌l(fā)育限制(例如，Heineman，E.D.等，Journal of Pediatric Surgery 31(4)520-5(1996))。有人建議使用中鏈甘油三酯，從而避開(kāi)了在腸上皮細(xì)胞中將脂肪組裝(package)成三酸甘油酯的必要，并減輕脂肪吸收的負(fù)荷(Goulet，O.，European Journal of Medical Research 2(2)79-83(1997))。同時(shí)，向患有短腸綜合征的病人供給必需脂肪酸是一種重要的營(yíng)養(yǎng)任務(wù)。
某些脂肪酸據(jù)推斷可以提高殘余胃腸道的增生。例如，Kollman，K.A.等，Journal of Pediatric Gastroenterol Nutrition 2841-5(1999)系統(tǒng)地改變四組膳食的脂肪和油類(lèi)來(lái)源，其中每一膳食的30％卡路里固定地由脂肪提供。每一膳食提供10％的大豆油脂肪，這足以滿(mǎn)足對(duì)必需脂肪酸的需求。脂肪的平衡(balance)來(lái)源于氫化椰子油和二十二碳六烯酸，即n-3系的22碳長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸，和二十碳四烯酸，即n-6系的20碳長(zhǎng)鏈脂肪酸。一個(gè)治療組給予0％的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸；第二組給予5％的二十碳四烯酸和3.3％的二十二碳六烯酸；另一組給予15％的二十碳四烯酸和10％的二十二碳六烯酸，和第四組給予45％的二十碳四烯酸和30％的二十二碳六烯酸。在該實(shí)驗(yàn)中，每只動(dòng)物切除80％的腸，或者切除腸部。在采用兩組膳食(不含二十碳四烯酸或二十二碳六烯酸，但含有高比例紅花油和45％二十碳四烯酸、30％二十二碳六烯酸)的附加實(shí)驗(yàn)中，研究了腸切除程度的影響。切除程度分別為60％、70％或80％。在切除80％的動(dòng)物中，表現(xiàn)出取決于膳食的增殖反應(yīng)，與未給予二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸相比，給予非常高水平的二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸會(huì)導(dǎo)致殘余十二指腸DNA的增殖較低。十二指腸中粘膜物質(zhì)、蛋白質(zhì)與蔗糖酶的活性經(jīng)測(cè)量并無(wú)變化。明顯不同的是，與不含二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸的膳食相比，高二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸膳食顯著地增加了回腸中的粘膜物質(zhì)物質(zhì)和蛋白質(zhì)。高二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸膳食下DNA增多更明顯，但是這種差異尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。這些結(jié)果表明高二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸含量的膳食可能特別有益。
對(duì)飼以?xún)煞N極端膳食之一的動(dòng)物進(jìn)行了切除程度研究，結(jié)果表明雖然切除程度不同，但是給予紅花油的動(dòng)物間任何所測(cè)得的反應(yīng)并無(wú)差異。然而，對(duì)于飼以高二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸膳食的動(dòng)物，其十二指腸中的DNA含量和蔗糖酶活性，以及回腸中的粘膜物質(zhì)、DNA含量和蛋白質(zhì)含量均有一定程度的反應(yīng)。在每種情況下，切除最嚴(yán)重的動(dòng)物均表現(xiàn)出最大的增殖反應(yīng)。
這些結(jié)果表明與喂食紅花油相比，二十碳四烯酸與二十二碳六烯酸的聯(lián)用會(huì)在很大程度上增加殘余腸的增殖，并且與飼以含有10％豆油或更少的PUFA(3.3％二十二碳六烯酸和5％二十碳四烯酸)膳食相比，切除量可比但飼以高含量PUFAs的大鼠粘膜物質(zhì)顯著增加，而腸切除程度最大時(shí)補(bǔ)充二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸具有最大的潛在效用。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療對(duì)此有需要的病人的短腸綜合征的方法，其中包括給予病人有效量的含有二十二碳六烯酸和二十碳四烯酸的配方。本發(fā)明還涉及適用于該方法的配方。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及治療短腸綜合征的方法，包括將含有二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的配方給予短腸綜合征病人。在該配方中，二十碳四烯酸的量至少等于或高于二十二碳六烯酸的量。優(yōu)選地，二十碳四烯酸的量與二十二碳六烯酸的量比例為2∶1-1∶1，更優(yōu)選比例為1.5∶1。以飲料中總脂肪酸含量計(jì)算，本發(fā)明飲料中二十二碳六烯酸的含量?jī)?yōu)選至少為1.5重量％，更優(yōu)選至少為2.2重量％，最好至少為3.32重量％。以飲料中總脂肪酸含量計(jì)算，含量最好為12％。以飲料中總脂肪酸含量計(jì)算，本發(fā)明飲料中二十碳四烯酸的含量?jī)?yōu)選至少1.5重量％，更優(yōu)選至少為3.32重量％，最好至少為4.44重量％。以飲料中總脂肪酸含量計(jì)算，含量最好為18％。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的配方在治療短腸綜合征方面尤其有效。含有上述比例的二十碳四烯酸與二十二碳六烯酸的配方同樣適用于嬰兒短腸綜合征的治療。
本發(fā)明并不限于特定配方，只要其中包含適量的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸即可。然而，該配方的優(yōu)選形式是全營(yíng)養(yǎng)型飲料，其中包含蛋白質(zhì)、碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)，并且含有適于獲得特殊脂肪酸類(lèi)型的特定植物脂肪摻合物。本發(fā)明配方可配制成液體形式，或者是欲在供施用前加適量水重建(reconstitute)的粉末。在該實(shí)施方案中，本發(fā)明的配制方式可以提供短腸綜合征嬰兒全部營(yíng)養(yǎng)需要。不論是嬰兒期還是短腸綜合征的個(gè)體都有其單獨(dú)遵循的嚴(yán)格膳食需求，因此如上所述，至今為止并沒(méi)有可以同時(shí)滿(mǎn)足嬰兒期和短腸綜合征需要的適宜營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施。
本發(fā)明配方所用的脂肪酸-二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸，優(yōu)選制成單晶油(single cell oils)形式。該配方中的二十二碳六烯酸的量可等于或高于美國(guó)食品和藥品管理局批準(zhǔn)的公認(rèn)對(duì)一般人群安全的二十二碳六烯酸的量(3克/天的總攝入量)(21 CFR 184.XX)。然而，由于該配方是用于治療短腸綜合征，因此無(wú)需考慮與一般食物供給品相關(guān)的安全性限制。鑒于不采用該配方時(shí)出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)生理活性脂肪酸的各種理論上的考慮，短腸綜合征的治療要求所用配方應(yīng)具備一定的特殊效益，這包括增加體重、更快地過(guò)渡到全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)以及減少乳酸中毒。
如上所述，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案是適用于本發(fā)明治療嬰兒和兒童短腸綜合征的方法的完全營(yíng)養(yǎng)嬰兒配方。本發(fā)明配方含有蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂質(zhì)以及有效量的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
術(shù)語(yǔ)“嬰兒配方”為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。如果最初是濃縮或粉末形式，則可稀釋或重建成供喂食的狀態(tài)，此時(shí)典型的嬰兒配方每升包含約60-110克糖、10-35克蛋白質(zhì)和20-50克脂質(zhì)，以及維生素、礦物質(zhì)、纖維、乳化劑等。按照本發(fā)明，可向這種嬰兒配方中加入適量的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
可向其中添加二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的市售嬰兒配方示例包括Wyeth Nutritionals國(guó)際公司的S-26、S-26LBW和SMA嬰兒配方。
優(yōu)選地，本發(fā)明所用配方不含乳糖作為碳水化合物，這是標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方的典型標(biāo)志，但可以含麥芽糖糊精。麥芽糖糊精可與其它形式的聚合葡萄糖(包括以前用于嬰兒配方的淀粉例如木薯淀粉)聯(lián)用。另外，可采用蔗糖形式的部分碳水化合物(20％)來(lái)改善配方的味道。碳水化合物使該配方可在切除術(shù)后長(zhǎng)期經(jīng)口服施用。然而，為了避免腸內(nèi)細(xì)菌引起最終配方中D-乳酸的代謝產(chǎn)物過(guò)剩，必須謹(jǐn)慎考慮碳水化合物的用量。
通過(guò)下面特定實(shí)施例，將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡明。
實(shí)施例下面列出了適用于本發(fā)明的嬰兒配方配方A組分克％水 48.5 82.5麥芽糖糊精7.1 10.6酪酸鈉和酪酸鈣 1.62.4濃縮乳清蛋白 2.63.9植物油 6.09.0礦物質(zhì) 0.25 0.37維生素 0.02 0.0366.0 100配方A的熱量分布約為28.4％CHO、16.8％蛋白質(zhì)和54.8％脂肪；150千卡/100cc。
下面列出多種脂肪摻合物，它們用來(lái)優(yōu)化本發(fā)明配方中必需的高含量二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的供給。脂肪摻合物1-3配方中含有不同濃度的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸，符合美國(guó)食品和藥物管理局有關(guān)二十二碳六烯酸施用的GRAS規(guī)定。這些特定的脂肪摻合物最適用于快速增殖期后短腸綜合征的治療，為個(gè)體供給高二十碳四烯酸/二十二碳六烯酸含量的膳食。
脂肪摻合物#1植物油 92.5％DHASCO(40％二十二碳六烯酸) 3.7(1.5％二十二碳六烯酸)ARASCO(40％二十碳四烯酸)3.8(1.5％二十碳四烯酸)100比例為1∶1的二十二碳六烯酸+二十碳四烯酸的濃度可提供3.0g/天的LCP，熱量為1666千卡/天。
脂肪摻合物#2植物油 83.4％DHASCO(40％二十二碳六烯酸) 8.3％ARASCO(40％二十碳四烯酸)8.3％100比例為1∶1的DHASCO和ARASCO的濃度可提供3.0g/天的LCP，熱量為750千卡/天。
脂肪摻合物#3植物油 83.4％DHASCO(40％二十二碳六烯酸) 5.5％ARASCO(40％二十碳四烯酸)11.1％100該濃度的DHASCO和ARASCO(2∶1的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸)，可提供3.0g/天的LCP，熱量為750千卡/天。
然而，用于短腸綜合征的配方優(yōu)選采用比該含量更高的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，二十碳四烯酸占脂肪酸的18％，二十二碳六烯酸占脂肪酸的12％(表7)。
脂肪摻合物#4植物油 10％氫化椰子油 15％DHASCO(40％二十二碳六烯酸) 30％ARASCO(40％二十碳四烯酸)45％100
脂肪摻合物#4的完全脂肪酸組合物如下所示優(yōu)選脂肪摻合物中的脂肪酸分布脂肪酸 ％
對(duì)高二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸膳食促進(jìn)增殖反應(yīng)的機(jī)理研究表明，前列腺素的形成是重要的。采用某些藥理學(xué)試劑可研究二十碳四烯酸的代謝，這些試劑通過(guò)抑制環(huán)氧合酶和脂加氧酶而選擇性地阻滯二十碳四烯酸的代謝途徑。那些已實(shí)施切除術(shù)的大鼠，飼以主要以二十碳四烯酸(45％脂肪酸)和二十二碳六烯酸(30％脂肪酸)提供脂肪的膳食，用脂加氧酶抑制劑處理后，可使其十二指腸的增殖增強(qiáng)。阻滯二十碳四烯酸這一代謝途徑的結(jié)果是，增加了經(jīng)由環(huán)氧合酶途徑形成的前列腺素產(chǎn)物。在十二指腸中，粘膜物質(zhì)、DNA和蛋白質(zhì)含量均比切除術(shù)后的對(duì)照大鼠增加。相反，與切除術(shù)后的對(duì)照大鼠比較，環(huán)氧合酶(該途徑產(chǎn)生前列腺素例如如血栓烷A2)受抑制時(shí)，粘膜物質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)或蔗糖酶活性卻無(wú)變化(表1)。表1.大鼠十二指腸中的粘膜物質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)和蔗糖酶活性。
處理對(duì)照 -脂加氧酶-環(huán)氧合酶粘膜物質(zhì)(mg/cm)108.0+2.5125+3.6 107.0+4.4DNA(mcg/cm)287.1+5.6323.2+10.6 276.6+11.2蛋白質(zhì)(mg/cm) 87.6+2.0 101.3+3.181.0+3.0蔗糖酶(umol/cm min)596.4+20.7 648.0+48.6 513.9+46.2在回腸中也觀察到了某些相似結(jié)果，環(huán)氧合酶抑制劑使回腸中粘膜物質(zhì)和蛋白質(zhì)的含量降低到統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的程度(表2)。表2.大鼠回腸中的粘膜物質(zhì)、DNA、蛋白質(zhì)和蔗糖酶活性。
處理對(duì)照 -脂加氧酶-環(huán)氧合酶粘膜物質(zhì)(mg/cm)95.9+3.6105.0+4.273.9+4.4DNA(mcg/cm)252.0+9.7 257.1+15.7 223.8+16.2蛋白質(zhì)(mg/cm) 65.9+2.169.5+3.3 55.4+3.5蔗糖酶(umol/cm min)196.4+15.6 137.4+16.7 146.7+18.7通過(guò)對(duì)一系列短腸綜合征兒童所進(jìn)行的膳食治療研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)高脂肪、低碳水化合物、高熱量的腸內(nèi)膳食可更快地使病人擺脫全腸外營(yíng)養(yǎng)，即更快地實(shí)現(xiàn)全腸內(nèi)進(jìn)食，并能減少細(xì)菌繁殖的發(fā)生。那些以前對(duì)標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)喂養(yǎng)(包含氨基酸或水解蛋白質(zhì)配方)耐受性差的兒童，以及改用高脂肪配方后出現(xiàn)體重增加的兒童，均屬本研究的對(duì)象。
這些數(shù)據(jù)表明，大鼠的實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果與人短腸綜合征之間存在著一種生物化學(xué)關(guān)聯(lián)性(linkage)。事實(shí)上，5位個(gè)體施用不含AA或DHA的高脂肪膳食后出現(xiàn)的體重增加以及乳酸中毒發(fā)生率降低等現(xiàn)象，均可由對(duì)大鼠的機(jī)制研究的結(jié)果中得到解釋。如果增殖反應(yīng)取決于經(jīng)由環(huán)氧合酶途徑的前列腺素形成，那么臨床結(jié)果就有可能完全取決于含有高水平二十碳四烯酸前體即亞油酸的高脂肪配方的適當(dāng)施用。臨床反應(yīng)中采用的脂肪來(lái)源基本上是富含亞油酸的玉米油。
然而，與膳食中提供的二十碳四烯酸相比，二十碳四烯酸前體亞油酸所產(chǎn)生的二十碳四烯酸是相當(dāng)無(wú)效的，并且食用玉米油后并未直接測(cè)量到胃腸前列腺素的形成。上述大鼠數(shù)據(jù)顯示，腸的增殖取決于前列腺素的形成，這表明本發(fā)明富含二十碳四烯酸的膳食優(yōu)于以前任何用于短腸綜合征治療的膳食。
可采用不背離本發(fā)明精神或本質(zhì)特征的其他特定形式實(shí)施本發(fā)明，本發(fā)明范疇的確定應(yīng)參考附加權(quán)利要求而不是前述說(shuō)明書(shū)。
權(quán)利要求
1.一種治療需要所述治療的病人短腸綜合征的方法，包括將有效量的含有二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的配方給予所述病人。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中所述配方包括比例為2∶1-1∶1的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
3.如權(quán)利要求2的方法，其中所述配方包括比例為1.5∶1的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
4.如權(quán)利要求1的方法，其中所述配方是完全營(yíng)養(yǎng)飲料。
5.如權(quán)利要求4的方法，其中所述完全營(yíng)養(yǎng)飲料是嬰兒配方。
6.一種適于治療短腸綜合征的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其包括二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
7.如權(quán)利要求6的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，還包括麥芽糖糊精。
8.如權(quán)利要求7的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其完全不含乳糖。
9.如權(quán)利要求6的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其中二十碳四烯酸與二十二碳六烯酸的比例為2∶1-1∶1。
10.如權(quán)利要求9的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其中二十碳四烯酸與二十二碳六烯酸的比例為1.5∶1。
11.如權(quán)利要求6的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其為嬰兒配方。
12.一種用于治療嬰兒短腸綜合征的方法，包括將含有二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的嬰兒配方給予所述嬰兒。
13.如權(quán)利要求12的方法，其中所述嬰兒配方包括比例為2∶1-1∶1的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
14.如權(quán)利要求13的方法，其中所述嬰兒配方包括比例為1.5∶1的二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸。
15.如權(quán)利要求12的方法，其中通過(guò)供給高二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸水平的膳食改變了前列腺素的生成，增加了可促進(jìn)增殖的環(huán)氧合酶途徑的代謝物。
16.如權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其中二十二碳六烯酸和二十碳四烯酸分別至少占飲料中脂肪酸總量的1.5％。
17.如權(quán)利要求16的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其含有的二十二碳六烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的2.2％，二十碳四烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的3.32％。
18.如權(quán)利要求17的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其含有的二十二碳六烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的3.32％，二十碳四烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的4.44％。
19.如權(quán)利要求17的完全營(yíng)養(yǎng)飲料，其含有的二十二碳六烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的12％，二十碳四烯酸至少占飲料中脂肪酸總量的18％。'
全文摘要
提供了治療病人短腸綜合征的方法，包括將有效量的含有二十碳四烯酸和二十二碳六烯酸的配方給予所述需要治療的病人。
文檔編號(hào)A23L1/29GK1411347SQ00817254
公開(kāi)日2003年4月16日 申請(qǐng)日期2000年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月17日
發(fā)明者J·A·范德霍夫, K·A·科爾曼, E·L·利恩, J·C·瓦林福德 申請(qǐng)人:惠氏公司