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      含有游離氨基酸和核苷酸的嬰兒制劑的制作方法

      文檔序號(hào):557757閱讀:400來源:國知局
      專利名稱:含有游離氨基酸和核苷酸的嬰兒制劑的制作方法
      背景技術(shù)
      本發(fā)明涉及用于最多1歲的“有危險(xiǎn)”嬰兒的非乳基低變應(yīng)原性嬰兒制劑,所述嬰兒有確診的乳汁變應(yīng)性,諸如牛乳變應(yīng)性(“CMA”)和/或?qū)Χ谷橹械鞍踪|(zhì)的變應(yīng)性?!胺侨榛钡囊馑际侵苿┲袥]有從哺乳動(dòng)物乳汁中得到的成分。因?yàn)橐话阏f來,這些嬰兒有后天的消化或吸收問題,制劑中蛋白質(zhì)的唯一來源將是來自游離氨基酸,且制劑將能以粉末形式儲(chǔ)存但具有特定的釋放能力?!疤囟ǖ尼尫拍芰Α钡囊馑际钱?dāng)單位劑量的32.6g粉末在含有240ml(8 fl oz)水的奶瓶中在35℃下加水手搖時(shí),這些粉末可在不到30秒內(nèi)溶解成本質(zhì)上均勻的液體形式?!叭芙狻钡囊馑际欠勰┛扇苡谒蛘呖稍谒行纬删哂信c人乳類似的物理特性的液體形式的乳液。
      更具體地說,本發(fā)明的新穎制劑不是人乳仿制品的原因在于營養(yǎng)粉末中不含完整或抗原性蛋白質(zhì);當(dāng)該粉末溶解成即可喂食的液體時(shí),它必需具有在25℃下小于10cp的粘度,以便若該制劑腸內(nèi)釋放而不是口服攝取時(shí)能通過管子流動(dòng)?!巴暾鞍踪|(zhì)”是指分子量大于約500道爾頓的三肽或更大的分子;乳清或酪蛋白的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物占了三肽或更大分子重量的大部分。此后術(shù)語“腸內(nèi)”特定地指通過管子喂食,諸如一般是插到不易進(jìn)行口服喂食的嬰兒的胃中的管子;術(shù)語“有危險(xiǎn)嬰兒”用于指最多1歲大的嬰兒。年齡限制是嚴(yán)格的,因?yàn)?歲以上的兒童不是非?!坝形kU(xiǎn)”的,從1歲開始,通常伴同制劑還喂食其他食物,兒童對(duì)于不均衡的制劑相對(duì)可以耐受足夠長(zhǎng)的時(shí)間以允許主管營養(yǎng)學(xué)家減輕誤導(dǎo)或誤用食物的作用。要喂食該新穎制劑的普通嬰兒(不是早產(chǎn)兒)出生時(shí)的重量在約2.3kg(5 lb)至5.5kg(12 lb)范圍內(nèi),1年后重量在約4.5kg(10 lb)至11.5kg(25 lb)范圍內(nèi)。
      問題是提供一種可儲(chǔ)存的粉末制劑,它(i)提供了需要約200-250Kcal/g氮范圍內(nèi)的內(nèi)能的有危險(xiǎn)嬰兒的全部營養(yǎng)需求,不包括任何完整蛋白質(zhì),(ii)是“腸治療性的”,也就是說,能有效地治愈嬰兒消化系統(tǒng)已承受的損害,和(iii)還滿足規(guī)定的釋放能力要求。該問題用這樣一種制劑來解決該制劑具有特定分布的氨基酸和核苷酸,它們與不飽和脂肪和相對(duì)短鏈的糖類以及其他成分來源相結(jié)合,提供了嬰兒的所有維生素和礦物質(zhì)需要,還防止了GI問題。核苷酸由與磷酸結(jié)合的核苷組成;核苷是由糖和嘌呤堿或嘧啶堿構(gòu)成的化合物,尤其是通過核酸諸如腺苷水解得到的。術(shù)語“核苷酸”在本文中用作“核苷”的同等物,因?yàn)槠渲谢衔锏拇嬖谛问讲皇顷P(guān)鍵性的,只要使用規(guī)定數(shù)量的“核苷酸同等物”就行?!昂塑账嵬任铩敝傅氖且韵铝腥魏我环N或多種形式存在的核苷酸成分核糖-核苷、核糖-核苷酸、RNA、磷酸酯和一種與另一種的d-核糖加合物;核苷酸的不同形式確定、計(jì)算并表示為一磷酸酯。
      除非有理由懷疑嬰兒將對(duì)哺乳動(dòng)物乳汁、諸如牛乳和/或“豆乳”中的蛋白質(zhì)過敏,例如當(dāng)年長(zhǎng)的同胞兄姊患有過敏癥時(shí),普通嬰兒會(huì)得乳汁誘導(dǎo)的腸病或小腸結(jié)腸炎,常稱之為“受損腸”,并在幾種情況下變得有危險(xiǎn)。如果嬰兒從未接受過母親的母乳喂養(yǎng)而立即喂食嬰兒制劑的話,病況可能很快顯現(xiàn);如果嬰兒接受飲用牛乳或羊乳的母親的母乳喂養(yǎng),病況可能幾乎同樣快地顯現(xiàn);當(dāng)嬰兒停止母乳喂養(yǎng)或母親不飲用牛乳或者不飲用足以導(dǎo)致嬰兒出現(xiàn)明顯疾病征兆的牛乳時(shí),病況可能稍遲后顯現(xiàn);或者當(dāng)嬰兒母乳喂養(yǎng)但沒能充分地提供嬰兒的所有營養(yǎng)時(shí),病況可能顯現(xiàn)。這些“受損腸”的明顯征兆包括嘔吐、腹瀉和/或糞便帶血。未能治愈這種損害的制劑據(jù)信是沒有滿足腸受損的有危險(xiǎn)嬰兒的需要。
      目前有許多專門為嬰兒配制且不含任何乳汁來源的蛋白質(zhì)的嬰兒制劑,但遠(yuǎn)沒有滿足對(duì)專門用于患有這種特殊疾病方式的嬰兒的制劑的迫切需要。
      特別是,美國專利5,719,133提出了一種專門設(shè)計(jì)用于為青少年提供氨基酸平衡的含有100%游離氨基酸的食品組合物,但沒有提供任何核苷酸。由于’133專利中的制劑解決的是不同問題,即青少年需要本質(zhì)上不含完整蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)成分的問題,所以沒有對(duì)能提供核苷酸的營養(yǎng)素加以限制,氨基酸提供該制劑總熱量的10%至20%;脂質(zhì)組分提供總熱量的20%至35%,沒有對(duì)其來源加以限制;糖類提供總熱量的50%至65%,沒有對(duì)其鏈長(zhǎng)加以限制。但是,毫不驚奇所公開的必需和非必需氨基酸的范圍,以及某些氨基酸與其它氨基酸之間的比例,這些范圍和比例是計(jì)劃用于平衡青少年飲食的,對(duì)于有危險(xiǎn)嬰兒是不合適的。據(jù)發(fā)現(xiàn),對(duì)于有危險(xiǎn)嬰兒的制劑來說,最佳脂質(zhì)含量應(yīng)提供總熱量的50%,但為了增溶粉末形式的脂肪使其具有規(guī)定釋放能力,需要調(diào)節(jié)氨基酸和核苷酸的分布。另外,對(duì)于有危險(xiǎn)嬰兒期望的制劑來說,’133制劑的糖類含量太高,而脂質(zhì)含量太低。
      Gil等的美國專利5,066,500提出在用于出生時(shí)體重輕、早產(chǎn)和早出生嬰兒的人化乳制劑中使用所有核苷酸/核苷中的任何一種或多種,提出有時(shí)使用牛乳作為奶粉,和在每個(gè)實(shí)施例中使用“乳脂”;至于氮源,提出“乳品蛋白質(zhì)(酪蛋白或酪蛋白酸鈉和鈣以及不含乳糖的乳清蛋白)和低分子量蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物(最大分子量為1000道爾頓,平均分子量500道爾頓)的混合物。至于糖類的來源,使用葡萄糖聚合物,諸如具有不同級(jí)葡萄糖當(dāng)量值、優(yōu)選在10至30DE之間的糊精麥芽糖。脂肪使用動(dòng)物脂肪和一種或多種植物脂肪的混合物以滿足患者的必需脂肪酸需求?!?參見第9列,45-55行)。沒有建議只使用必需和非必需氨基酸的結(jié)合物來提供蛋白質(zhì),也沒有提出關(guān)于選定要被有危險(xiǎn)嬰兒吸收和利用的氨基酸和核苷酸系列的選擇、各自的規(guī)定范圍可能有任何決定性意義。
      Gil等的美國專利4,544,559提出在嬰兒用的人化乳制劑中使用所有核苷酸/核苷中的任何一種或多種,該制劑制備成無菌液體或即溶奶粉。液體和粉末都聲稱含有濃度與人乳中類似的核苷酸AMP、CMP、GMP、IMP和UMP,其余成分據(jù)稱遵照EPSGAN和AAP標(biāo)準(zhǔn)。但是,請(qǐng)求保護(hù)的必需精確比例(原文如此)如下AMP(腺苷一磷酸)1.7mg/L;CMP(胞苷一磷酸)1.5mg/L;GMP(鳥苷一磷酸)1.9mg/L;UMP(尿苷一磷酸)4.4mg/L;和IMP(肌苷一磷酸)0.6mg/L.盡管不清楚該“比例”是否是基于液體形式的1L人化乳品,或者該1L基礎(chǔ)是否包括加入的所有核苷酸,但清楚的是與’500專利一樣,沒有提出這樣的制劑將滿足為有危險(xiǎn)嬰兒提供完全營養(yǎng)的功能,或者與游離L-谷氨酰胺結(jié)合的核苷酸的特定范圍將使受損腸愈合并促進(jìn)嬰兒生長(zhǎng)的細(xì)胞分裂。
      Gil等轉(zhuǎn)讓給Abbott Laboratories的AU 200022638-A公開了一種用于制備嬰兒制劑和成人食品的營養(yǎng)均衡的滋補(bǔ)品,它包含腺苷和至少一種其他核苷。無論是嬰兒還是成人食用,顯然,不管組合物的其余成分是什么,腺苷都必需與另一種核苷結(jié)合存在。但這是眾所周知的(參見Gil等的歐洲專利0302807 B1,1988年5月)。于是Gil等公開了鳥苷/鳥苷磷酸的范圍是3.32-0.27mg/100g,折干計(jì)算,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于有危險(xiǎn)嬰兒用制劑中所需的濃度(10.97-5.1mg/100g,折干計(jì)算);公開的胞苷/胞苷磷酸的范圍是10.16-3.52mg/100g,折干計(jì)算,這遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于有危險(xiǎn)嬰兒用制劑中所需的濃度(21.917-10.97mg/100g,折干計(jì)算)。由于據(jù)稱在Gei等的嬰兒制劑中存在的唯一氨基酸是L-胱氨酸,肉毒堿是從賴氨酸和甲硫氨酸合成的一種氨基酸衍生物,所以顯然,Gil等的嬰兒制劑不是基于必需和非必需氨基酸的結(jié)合物的。更重要的是,Gil等沒有認(rèn)識(shí)到游離L-谷氨酰胺濃度的重要性,其應(yīng)當(dāng)在2-3g游離L-谷氨酰胺/1000 cal的范圍內(nèi)。
      盡管有人會(huì)堅(jiān)持配制這樣一種嬰兒制劑其中每種氨基酸不管是“必需的”還是“非必需的”,都以世界衛(wèi)生組織(WHO)和生命科學(xué)研究辦公室(LSRO)指標(biāo)的上限存在,以確保釋放最大量的營養(yǎng),但這樣的制劑不可能滿足“嬰兒制劑條例”(1980)的要求。因此值得注意的是,’559制劑中提出的核苷酸的相對(duì)量甚至低于人乳中存在量較低范圍的規(guī)定量〔參見下文中表1〕。另外,據(jù)發(fā)現(xiàn),規(guī)定核苷酸相對(duì)量與人乳中范圍上限接近的制劑會(huì)缺少所需的有危險(xiǎn)嬰兒對(duì)其的吸收和利用,也缺少規(guī)定的釋放能力。提出每個(gè)核苷酸可以高出一個(gè)數(shù)量級(jí)的寬范圍(也就是說,高限比低限大10倍以上)使用的參考文獻(xiàn)未能使我們能夠選擇出將被同化和利用的核苷酸的量,沒有提示相對(duì)高濃度的特定核苷酸可能對(duì)有危險(xiǎn)嬰兒的受損腸有什么樣的作用,不管該嬰兒制劑中的其他成分是什么,也沒有提供氨基酸和核苷酸的特定結(jié)合物的釋放能力方面的指示。
      在先技術(shù)的不足使得必須要選擇在有危險(xiǎn)嬰兒用的新穎制劑中特定核苷酸的分布,而且還要選擇單個(gè)必需和非必需氨基酸的分布。選擇導(dǎo)致了與1歲以上幼兒制劑中所用的那些相比不同的分布。在這點(diǎn)上應(yīng)當(dāng)注意的是,“必需”和“非必需”氨基酸在健康代謝過程中是同等重要的,并且甚至忽略來自嬰兒飲食中其他方面的單氨基酸的作用,也會(huì)導(dǎo)致嬰兒的身體無法使用所有其他氨基酸,除了作為能源。非必需氨基酸可以在體內(nèi)合成,因此不必在飲食中提供。特別是因?yàn)閷?duì)于非必需氨基酸的分布沒有WHO或LSRO指標(biāo),且核苷酸的指標(biāo)是它們?cè)谌巳橹械臐舛?,因此假定?duì)有危險(xiǎn)嬰兒的健康的主要責(zé)任是當(dāng)決定必需和非必需氨基酸的分布時(shí),盡管作為一種實(shí)用物質(zhì),但沒有在WHO和LSRO規(guī)定參數(shù)內(nèi)的處方的有危險(xiǎn)嬰兒用制劑不能上市作為一般應(yīng)用。
      雖然每種核苷酸可以在人乳中存在的寬范圍量使用,且以接近其允許范圍上限的量使用每種核苷酸以確保嬰兒可獲得最大量的核苷酸是符合邏輯的,但已發(fā)現(xiàn)這么做是不可取的。從下表1中列出的人乳中存在的核苷酸同等物的范圍,以及在每種核苷酸的量比允許上限低得多的商品嬰兒制劑中的應(yīng)用,可以明顯看出有許多考慮因素會(huì)影響核苷酸彼此相對(duì)用量比例的選擇。
      表1*核苷酸 存在于人乳中的范圍,mg/L腺苷(AMP)3.5-25.9鳥苷(GMP)5.4-26胞苷(CMP)8-35.2尿苷(UMP)5.1-16.3*參見Leach,J.L.等,表2,AJCN 19951224-1230通常還存在<100ppm量的肌苷(IMP)。
      關(guān)于使有危險(xiǎn)嬰兒用制劑富含核苷酸這一點(diǎn),目前可購得以下商品Enfamil、Wyeth Private Label(以前稱作SMA)和Similac,但都是不適合有危險(xiǎn)嬰兒的乳基制劑。在上市銷售的每種制劑中加入了特定維生素、礦物質(zhì)、微量元素等的結(jié)合物來補(bǔ)充每種嬰兒制劑所提供的食物的不足,以盡可能完全滿足嬰兒的需要,并避免未檢測(cè)出的缺乏某種物質(zhì)的不當(dāng)危險(xiǎn)。
      發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于嬰兒制劑的營養(yǎng)粉末,它能為最多1歲的有危險(xiǎn)嬰兒提供全面的營養(yǎng)來源,所述粉末包含(a)提供所述組合物總熱量37-41%的糖類成分;(b)提供所述組合物總熱量48-52%的來源于不飽和植物油或脂肪的脂質(zhì)成分;(c)提供所述組合物總熱量10-12%的氨基酸成分,它與由所述組合物提供的2-3g/1000 cal游離L-谷氨酰胺結(jié)合,以便具有小于200mOsm/L的腎溶質(zhì)負(fù)荷(renalsolute load);和(d)以在40-60mg/升即可喂食的嬰兒制劑范圍內(nèi)的量存在的核苷酸,其中該營養(yǎng)粉末本質(zhì)上不含完整蛋白質(zhì)。
      本發(fā)明還提供了有危險(xiǎn)嬰兒的滋補(bǔ)方法,包括給嬰兒喂食用營養(yǎng)粉末制備的液體,所述營養(yǎng)粉末包含(a)提供所述組合物總熱量37-41%的糖類成分;(b)提供所述組合物總熱量48-52%的來源于不飽和植物油的脂質(zhì)成分;(c)提供所述組合物總熱量10-12%的氨基酸成分,其與由所述組合物提供的2-3g/1000 cal游離L-谷氨酰胺結(jié)合,以便具有小于200 mOsm/L的腎溶質(zhì)負(fù)荷;和(d)以在40-60mg/升即可喂食的嬰兒制劑范圍內(nèi)的量存在的核苷酸,其中該營養(yǎng)粉末本質(zhì)上不含完整蛋白質(zhì)。
      在本發(fā)明的另一個(gè)方面,提供了通過給嬰兒喂食用本發(fā)明的營養(yǎng)全面的粉末制備的液體來治療或預(yù)防有危險(xiǎn)嬰兒腸損害的方法。
      本發(fā)明還提供了本發(fā)明的粉末在制備用于預(yù)防或治愈有危險(xiǎn)嬰兒的乳汁誘導(dǎo)的消化或吸收問題的藥物或營養(yǎng)制劑中的用途。
      現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以配制非乳基的低變應(yīng)原性嬰兒制劑來釋放最多約240卡/240ml(8 fl oz)熱量,其中約50%來自不飽和脂肪和脂肪酸產(chǎn)生的熱量,約39%來自糖類,其余來自游離氨基酸。該制劑必需與以在40-60mg/升即可喂食的嬰兒制劑范圍內(nèi)的量存在的核苷酸結(jié)合,優(yōu)選每1000卡總熱量有約76mg特定核苷酸分布,且還結(jié)合有2-3g/1000cal游離L-谷氨酰胺結(jié)合,以便具有小于200 mOsm/升的腎溶質(zhì)負(fù)荷,粉末中的所有成分具有使得85%以上的顆粒小于180μm的原始粒徑,即可通過美國標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)篩(Wire Cloth)的80號(hào)篩,且按規(guī)定可作為具有在25℃下小于10cp粘度的液體釋放。
      因此本發(fā)明的一個(gè)特定目的是提供一種本質(zhì)上不含蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物的非乳基制劑,用于最多1歲大的、患有CMA和/或?qū)Α岸谷椤敝械牡鞍踪|(zhì)過敏、和/或消化或吸收問題的嬰兒;例如該制劑關(guān)鍵成分的新穎組合可包含或基本由以下成分組成(i)來源于C12-C20相對(duì)長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油三酯形式的嚴(yán)格高含量的必需植物脂肪,這些脂肪的熱量占該制劑總熱量的48-52%,首選50%;(ii)提供小于40%總熱量的相對(duì)短鏈的糖類;和(iii)包括約2-3g/1000 cal游離L-谷氨酰胺的游離氨基酸,提供剩余的熱量;谷氨酰胺的這種濃度與在人乳中的量類似;有危險(xiǎn)嬰兒利用高于3g/1000cal濃度的能力尚未進(jìn)行廣泛研究。
      該新穎食品組合物需要配制成結(jié)合有適于提供儲(chǔ)存穩(wěn)定性和規(guī)定釋放能力的其他成分的粉末。優(yōu)選結(jié)合的游離氨基酸提供總熱量的10-12%,首選11%,糖類提供總熱量的37-41%,首選39%;前述富含甘油三酯的組合物再添加選定比例的核苷酸同等物,每種核苷酸基本上以和人乳中類似的量存在,優(yōu)選每升含約45-55mg結(jié)合核苷酸。選定的氨基酸和核苷酸的結(jié)合比例要使得能提供這樣一種粉末其中所有氨基酸和核苷酸是可溶的且可按規(guī)定釋放。
      本發(fā)明的另一個(gè)特定目的是提供一種具有有危險(xiǎn)嬰兒喜歡的滋味和模仿人乳喂食后的感官特性和口感的美味基本制劑,它在標(biāo)準(zhǔn)稀釋度下有同滲重量摩爾濃度(0.67cal/ml),其保持在300 mOsm/Kg水以下,以使與所述濃度的游離L-谷氨酰胺聯(lián)合作用,治愈嬰兒受損的腸,并且所提供的制劑還富含一定分布的核苷酸,優(yōu)選本質(zhì)上不含肌苷,該制劑是營養(yǎng)全面的,還可作為粉末儲(chǔ)存并可按規(guī)定釋放。
      本發(fā)明的另一個(gè)特定目的是提供為具有超過40個(gè)碳原子的、與具有C12至C20碳原子的脂肪酸形成的相對(duì)長(zhǎng)鏈甘油三酯形式的上述脂肪,該脂肪出乎意料地可在沒有酪蛋白水解產(chǎn)物的情況下被嬰兒高度同化,且該新穎制劑具有規(guī)定的釋放能力,因?yàn)樗弥舅岬慕Y(jié)合物可容易地溶解,不會(huì)結(jié)塊導(dǎo)致奶瓶上的奶嘴出口堵塞。
      還提供了通過給有危險(xiǎn)嬰兒喂食上述能提供全面營養(yǎng)、促進(jìn)正常生長(zhǎng)的細(xì)胞分裂和使嬰兒受損的腸愈合的嬰兒制劑來給其營養(yǎng)的方法。
      優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述當(dāng)粉末狀嬰兒制劑加水搖動(dòng)時(shí),制劑中非常重要的那些適量的礦物質(zhì)和維生素在30秒鐘后保留在懸浮液中,并且與糖類、脂肪和游離氨基酸偶聯(lián),常常容易堵塞喂食瓶上奶嘴的出口。當(dāng)制劑含有提供該嬰兒制劑約50%總熱量的足夠多的脂肪酸時(shí),這種傾向尤為明顯。脂肪球不易溶于液體制劑,靜置后,容易使脂肪球變硬并堵塞喂食管或奶嘴出口。
      雖然前述問題可通過使用與具有C8至C12個(gè)碳原子的中鏈脂肪酸形成的甘油三酯來解決,但這種脂肪酸不能為有危險(xiǎn)嬰兒提供所需的必需脂肪。嬰兒的飲食中缺少必需脂肪會(huì)引起整體生長(zhǎng)延遲、頭發(fā)稀疏、傷口愈合不良、對(duì)感染和干燥的敏感增加、鱗狀皮膚。非常出乎意料的是,選擇具有每分子超過40個(gè)碳的、與C12至C20個(gè)碳原子的脂肪酸形成的較長(zhǎng)鏈的甘油三酯與游離氨基酸結(jié)合的混合物,可使得較長(zhǎng)鏈的甘油三酯被同化,于是提供了重要的必需脂肪酸,只要選定的那些脂肪的分布可以有效地被嬰兒利用就行。在該新穎嬰兒制劑中,下列從具有C12至C20范圍內(nèi)的鏈長(zhǎng)的脂肪酸形成的甘油三酯的結(jié)合物,每個(gè)甘油三酯以占甘油三酯總量至少10%-15%的范圍存在,據(jù)發(fā)現(xiàn)是高度有效的。最有效的是棕櫚油精(45%)、大豆油(20%)、椰子油(20%)和高油酸向日葵油(15%)的結(jié)合物。盡管可容許非常少量的游離脂肪酸,但優(yōu)選該制劑本質(zhì)上不含游離脂肪酸?!氨举|(zhì)上不含”的意思是存在量為該嬰兒制劑重量的1個(gè)百分?jǐn)?shù)(1%)或更少。
      由于特別是對(duì)每種商業(yè)上可獲得的嬰兒制劑的要求,已知嬰兒制劑中核苷酸的分布或者規(guī)定的有用范圍太寬,或者當(dāng)確定有用時(shí),在每種已知制劑中的分布是不同,很少考慮給出所公開的特定核苷酸的臨界量。特定核苷酸在所用的特定情況下的范圍內(nèi)的臨界量大部分是用要治療的兒童的年齡和兒童所需的特定治療限定的。在有危險(xiǎn)嬰兒的飲食中要強(qiáng)調(diào)這種臨界量,因?yàn)樵谒玫姆秶鷥?nèi),(i)核苷酸必須不僅提供全部可用量的每種核苷酸,而且(ii)必需有助于治愈嬰兒受損的腸。之后每種成分的量的選擇必須專門進(jìn)行,以提供粉末形式的制劑,同時(shí)對(duì)規(guī)定的釋放能力沒有不利影響。下表2中列出了每種核苷酸在具體的在先技術(shù)的嬰兒制劑中的分布,各自為其最優(yōu)選形式(各成分的濃度復(fù)制自廣告宣稱的商業(yè)方案),以mg/L計(jì)(mg核苷酸同等物/升嬰兒制劑),與本新穎嬰兒制劑加以比較表2核苷酸有危險(xiǎn)嬰兒用制劑EnfamilWyeth PrivateSimilac腺苷7 5 4 11鳥苷10 4 2 15胞苷22 11 16.530尿苷11 6 5 16肌苷 0 0 2 0總計(jì)50 26 29.572在先技術(shù)中核苷酸的分布沒有一個(gè)認(rèn)識(shí)到了總核苷酸同等物與所存在的游離L-谷氨酰胺的量(g)(最佳方式是0.22g/100Keal)的比例的重要性,在本新穎制劑中該比例在25至45范圍內(nèi),優(yōu)選為30至40。另外,目前大家相信,盡管每種核苷酸在人乳中是以寬范圍存在,且特別是腺苷在其中存在量的范圍很寬,但為了獲得最大好處,必需提供至少5mg/L(mg核苷酸同等物/升嬰兒制劑)的每種核苷酸,但核苷酸或核苷酸同等物的總量必需限制在約45-55mg/L范圍內(nèi),還優(yōu)選限制腺苷相對(duì)于其他結(jié)合核苷酸的量,使(包括腺苷的總核苷酸)(腺苷)的比值至少為6,比值低于6表明腺苷的量比所需的多。
      倘若堅(jiān)持前述關(guān)于比值的限制,以下四種核苷酸中的每一種可以在下面給出的范圍內(nèi)使用腺苷5-10mg/L;鳥苷7-15mg/L;胞苷15-30mg/L;和尿苷8-16mg/L。
      有危險(xiǎn)嬰兒用制劑中與所述比例的游離氨基酸、特別是包括所需游離L-谷氨酰胺結(jié)合的所述比例的核苷酸據(jù)發(fā)現(xiàn)可比酪蛋白(來自乳汁)和相同比例的核苷酸的結(jié)合物促進(jìn)有益細(xì)菌的更好生長(zhǎng)。有益細(xì)菌的更好生長(zhǎng)可促進(jìn)更健康的腸道,保護(hù)其對(duì)抗感染,使得所攝取的營養(yǎng)物被嬰兒有效利用。
      盡管游離L-谷氨酰胺的量與必需脂肪和糖類的量相比是相當(dāng)?shù)偷模匾氖侵辽儆?-2.5g游離L-谷氨酰胺被用于1000cal制劑,因?yàn)樵谶@一范圍內(nèi),對(duì)于嬰兒生長(zhǎng)過程中的細(xì)胞分裂是特別有益的,而在比3g/1000cal更高的濃度下?lián)烹y以為有危險(xiǎn)嬰兒利用。游離L-谷氨酰胺的量在7-9g/100g總氨基酸范圍內(nèi)。要加入的L-谷氨酰胺的適宜量的選擇是困難的,因?yàn)閃HO和LSRO指標(biāo)都沒有指定要使用的濃度是多少,這是以大多數(shù)嬰兒都有正常的消化系統(tǒng)的設(shè)想為根據(jù)的。此外,雖然L-谷氨酰胺和谷氨酸對(duì)于正常的健康青少年的營養(yǎng)來說是可以相互轉(zhuǎn)化的,但游離L-谷氨酰胺不能用谷氨酸代替,谷氨酸不能在有危險(xiǎn)嬰兒的腸中以和L-谷氨酰胺類似的方式起作用。由于認(rèn)識(shí)到了谷氨酰胺的重要性,已知的嬰兒制劑中摻入了結(jié)合谷氨酰胺,為完整蛋白質(zhì)肽鏈的一部分。這需要嬰兒將蛋白質(zhì)水解。由于L-谷氨酰胺在含水液體中不穩(wěn)定,所以游離L-谷氨酰胺在可儲(chǔ)存的液體嬰兒制劑中是禁忌的。為了給要用水稀釋的干燥粉末制劑提供穩(wěn)定性,將干燥的L-谷氨酰胺加到配好的粉末中。最優(yōu)選的是,游離L-谷氨酰胺與少量谷氨酸結(jié)合,使得它們一起提供小于16g/100g氨基酸,優(yōu)選14-16g/100g存在的氨基酸,且游離L-谷氨酰胺與谷氨酸之比大于1。
      本發(fā)明營養(yǎng)粉末的氨基酸成分提供了該粉末總熱量的10-12%,首選約11%。氨基酸成分包含,或優(yōu)選本質(zhì)上由下列以所示范圍內(nèi)的量使用的必需氨基酸組成3.0-4%的L-組氨酸,5-7%的L-異亮氨酸(支鏈),10-11%的L-亮氨酸(支鏈),7.5-8.5%的L-賴氨酸,1.5-2.5%的L-甲硫氨酸,5-6%的L-苯丙氨酸,4-5%的L-蘇氨酸,1.5-2%的L-色氨酸,和6.0-7.0%的L-纈氨酸(支鏈);還含有下列非必需氨基酸3.5-4.5%的L-丙氨酸,5.5-6.5%的L-精氨酸,5.5-6.5%的L-天冬氨酸,2-3%的L-胱氨酸,7-9%的L-谷氨酰胺,6-8%的L-谷氨酸,1.5-2.5%的甘氨酸,7.5-9.0%的L-脯氨酸,5-6%的L-絲氨酸,和3-5%的L-酪氨酸,所有百分?jǐn)?shù)均基于所述氨基酸成分的總重量。
      最優(yōu)選的是,在最佳方式中,氨基酸成分本質(zhì)上由下列具體量的必需氨基酸組成3.1%的L-組氨酸,5.8%的L-異亮氨酸,10.3%的L-亮氨酸,7.9%的L-賴氨酸,1.9%的L-甲硫氨酸,5.5%的L-苯丙氨酸,4.5%的L-蘇氨酸,1.7%的L-色氨酸,和6.5%的L-纈氨酸;還有下列具體量的非必需氨基酸4.0%的L-丙氨酸,6.0%的L-精氨酸,5.9%的L-天冬氨酸,2.3%的L-胱氨酸,7.9%的L-谷氨酰胺,7.2%的L-谷氨酸,1.8%的甘氨酸,8.3%的L-脯氨酸,5.4%的L-絲氨酸,和4.0%的L-酪氨酸。
      結(jié)合的必需和非必需氨基酸首選本質(zhì)上由在營養(yǎng)粉末重量的10-15%范圍內(nèi)的前述氨基酸組成,存在的非必需氨基酸相對(duì)必需氨基酸來說占主要重量比例。更重要的是,考慮到相當(dāng)高含量的L-精氨酸和支鏈必需氨基酸對(duì)有危險(xiǎn)嬰兒肝功能的有益作用,最優(yōu)選在本新穎制劑中,每種支鏈必需氨基酸(L-亮氨酸、L-賴氨酸和L-纈氨酸)與L-精氨酸的比例都小于2;且支鏈必需氨基酸的總重量與L-精氨酸的比例在4至5范圍內(nèi)。
      有危險(xiǎn)嬰兒用的新穎制劑的氨基酸分布與’133專利中公開的用于青少年的不同。下表3中并排列出了優(yōu)選的新穎嬰兒制劑和’133制劑中單個(gè)氨基酸以氨基酸總重量為基礎(chǔ)的相對(duì)量,表示為“重量%”,分為必需氨基酸和非必需氨基酸。
      表3 必需氨基酸分布的比較,重量%必需氨基酸 ‘133制劑 嬰兒制劑L-組氨酸 2.3-2.8 2.9-3.3L-異亮氨酸 6.1-7.4 5.5-6.0L-亮氨酸 8.5-10.2 10.0-10.6L-賴氨酸 6.6-8.0 7.6-8.2L-甲硫氨酸 3.1-3.8 1.6-2.2L-苯丙氨酸 5.5-6.6 5.2-5.8L-蘇氨酸 4.8-5.8 4.1-4.8L-色氨酸 1.7-2.1 1.4-2.0L-纈氨酸 7.0-8.4 6.2-6.8表4 非必需氨基酸分布的比較,重量%非必需氨基酸 ’133制劑 嬰兒制劑L-丙氨酸 5.7-6.9 3.7-4.3L-精氨酸 6.2-7.5 5.7-6.3L-天冬氨酸 5.9-7.1 5.6-6.2L-胱氨酸 2.3-2.8 2.0-2.6L-谷氨酰胺 12.9-15.5 7.6-8.2L-谷氨酸 3.8-4.6 6.9-7.5甘氨酸 3.2-3.9 1.5-2.1L-脯氨酸 5.0-6.0 8.0-8.6L-絲氨酸 5.4-6.5 5.1-5.7L-酪氨酸 4.0-4.8 3.7-4.3所需固體粉末形式的新穎制劑優(yōu)選具有約4-5cal/g的熱量,且當(dāng)32.6g用水稀釋用于獨(dú)立的240ml(8fl oz)喂食時(shí),該液體具有約160cal(0.67cal/ml或20cal/fl oz)的熱量和小于300 mOsm/Kg水的等滲重量摩爾濃度,最優(yōu)選約290 mOsm/Kg。該粉末可在密封容器中在約20℃(室溫)和100%濕度下儲(chǔ)存大約1到2年。
      除非有危險(xiǎn)嬰兒不能口服攝取溶解的粉末,該液體經(jīng)腸給藥。如果口服給藥,該液體優(yōu)選調(diào)味并冷用,條件是當(dāng)最小一日熱量攝取量要求以RDI(推薦一日攝取量)為基礎(chǔ)時(shí),可提供在約160-240cal/8 floz(240ml)喂養(yǎng)量范圍內(nèi)的全面營養(yǎng)。RDI計(jì)算為(嬰兒體重kg)乘以117cal。對(duì)于體重分別為2.3kg(5lb)和11.5kg(25 lb)的嬰兒來說,攝取的熱量在約269-1346卡/天范圍內(nèi),具有關(guān)于治愈腸損害的有益作用,所述腸損害的跡象是炎性腸疾病、頑固性腹瀉、不耐乳糖、短腸綜合征、囊纖維變性、牛乳蛋白性腸病或過敏、手術(shù)前后、外傷、AIDS、吸收障礙綜合征、胃腸炎、GI瘺和胰腺疾病。
      該液體可以約0.67-1.0卡/ml稀釋物、優(yōu)選0.67cal/ml稀釋物的量腸內(nèi)給藥,經(jīng)由鼻胃、鼻腸、食管造口術(shù)、胃造口術(shù)或空腸造口術(shù)飼管給藥,優(yōu)選在室溫下通過連續(xù)滴注技術(shù)或使用合適的輸注泵進(jìn)行。由于該液體的同質(zhì)性和低粘度,可以使用小口徑飼管(16號(hào)導(dǎo)管或5號(hào)French管)優(yōu)化耐受性。為了確保釋放正常的每日液體需求,可以包括其他液體以維持水合作用和足夠的排尿量。
      以下說明性的實(shí)施例提供了本新穎制劑的最佳方式,其中列出了每100cal制劑中各成分的值游離氨基酸,g 2.75甘油三酯,g5.6核苷酸,mg 7.5亞油酸,mg 963維生素A,IU4001維生素D,IU80維生素E,IU32維生素K,mcg 15硫胺素,mcg90核黃素 130維生素B6,mcg 1203維生素B12,mcg0.4
      煙酸,mcg 1500葉酸,mcg 15泛酸,mcg 700生物素,mcg4維生素C,mcg 12膽堿,mg 13m-肌醇,mg 20鈣,mg 914磷,mg 704鎂,mg 12鐵,mg 1.65鋅,mg 1.0錳,mg 80銅,mcg120碘,mcg15鈉,mg 50鉀,mg 110氯化物,mg 80硒,mcg2.7鉻,mcg3.2鉬,mcg2.9肉堿,mg 2.0?;撬幔琺g 6.01=無β-胡蘿卜素2=α-生育酚∶亞油酸約為3 IU∶1g3=B6∶游離氨基酸之比約為40 mcg∶1g4=鈣∶磷約為1.3∶權(quán)利要求
      1.一種為最多1歲大的有危險(xiǎn)嬰兒提供全面營養(yǎng)來源的嬰兒制劑用營養(yǎng)粉末,所述粉末包含(a)提供所述組合物總熱量37-41%的糖類成分;(b)提供所述組合物總熱量48-52%的來源于不飽和植物油或脂肪的脂質(zhì)成分;(c)提供所述組合物總熱量10-12%的氨基酸成分,它與由所述組合物提供的2-3g/1000 cal游離L-谷氨酰胺結(jié)合,以便具有小于200mOsm/L的腎溶質(zhì)負(fù)荷;和(d)以在40-60mg/升即可喂食的嬰兒制劑范圍內(nèi)的量存在的核苷酸,其中該營養(yǎng)粉末本質(zhì)上不含完整蛋白質(zhì)。
      2.權(quán)利要求1的營養(yǎng)粉末,其中所述粉末中的所有成分具有使得85%以上的顆粒小于180μm的基本粒徑。
      3.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中當(dāng)單位劑量的32.6g所述粉末在35℃下在含有240ml水的瓶中用水手搖時(shí),所述粉末可作為具有在25℃下小于10cp粘度的液體在不到30秒內(nèi)釋放。
      4.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中所述不飽和植物油或脂肪包含或本質(zhì)上由從具有C12至C20個(gè)碳原子的脂肪酸衍生的較長(zhǎng)鏈甘油三酯的混合物組成。
      5.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中所述不飽和植物油或脂肪包含或本質(zhì)上由具有每分子超過40個(gè)碳原子的較長(zhǎng)鏈甘油三酯的混合物組成。
      6.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中混合物中的每個(gè)甘油三酯以占甘油三酯總量至少10%-15%的范圍存在。
      7.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中存在來自下列油的甘油三酯棕櫚油精、大豆油、椰子油和高油酸向日葵油。
      8.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中所述核苷酸以下列范圍存在腺苷5-10mg/L;鳥苷7-15mg/L;胞苷15-30mg/L;和尿苷8-16mg/L,且其本質(zhì)上不含肌苷。
      9.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中所述核苷酸以使得每升即可喂食的液體中的總核苷酸同等物(mg)與游離L-谷氨酰胺(g)的比例在25至45范圍內(nèi)的量存在。
      10.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中L-谷氨酰胺與谷氨酸結(jié)合使得游離L-谷氨酰胺與谷氨酸之比大于1,且L-谷氨酰胺和谷氨酸的總重量小于16g/100g氨基酸。
      11.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,它包含非必需氨基酸,所述非必需氨基酸以相對(duì)必需氨基酸來說占主要重量比例存在。
      12.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中所述氨基酸成分包含或本質(zhì)上由下列必需氨基酸組成3.0-4%的L-組氨酸,5-7%的L-異亮氨酸,10-11%的L-亮氨酸,7.5-8.5%的L-賴氨酸,1.5-2.5%的L-甲硫氨酸,5-6%的L-苯丙氨酸,4-5%的L-蘇氨酸,1.5-2%的L-色氨酸,和6.0-7.0%的L-纈氨酸;以及下列非必需氨基酸3.5-4.5%的L-丙氨酸,5.5-6.5%的L-精氨酸,5.5-6.5%的L-天冬氨酸,2-3%的L-胱氨酸,7-9%的L-谷氨酰胺,6-8%的L-谷氨酸,1.5-2.5%的甘氨酸,7.5-9.0%的L-脯氨酸,5-6%的L-絲氨酸,和3-5%的L-酪氨酸,所有百分?jǐn)?shù)均基于所述氨基酸成分的總重量。
      13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,其中支鏈必需氨基酸L-亮氨酸、L-賴氨酸和L-纈氨酸每一種與L-精氨酸的比例都小于2;且支鏈必需氨基酸的總重量與L-精氨酸的比例在4至5范圍內(nèi)。
      14.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的營養(yǎng)粉末,它具有4-5cal/g的熱量。
      15.用權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的粉末制備的具有0.67-1cal/ml熱量的營養(yǎng)液體。
      16.向有危險(xiǎn)嬰兒提供營養(yǎng)方法,包括給嬰兒喂食用按照 1-14任一項(xiàng)的營養(yǎng)粉末制備的液體。
      17.權(quán)利要求16的方法,其中所述有危險(xiǎn)嬰兒有乳汁變應(yīng)性。
      18.通過給嬰兒喂食用按照權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的營養(yǎng)全面的粉末制備的液體來治療或預(yù)防有危險(xiǎn)嬰兒的腸損害的方法。
      19.按照權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的粉末在制備用于預(yù)防或治愈有危險(xiǎn)嬰兒的乳汁誘導(dǎo)的消化或吸收問題的藥物或營養(yǎng)制劑中的用途。
      全文摘要
      富含脂肪的粉末提供了最多1歲大的有危險(xiǎn)嬰兒的全面營養(yǎng)需要,所述嬰兒有后天的乳汁變應(yīng)性,諸如牛乳變應(yīng)性(“CMA”)和/或?qū)Χ谷橹械鞍踪|(zhì)的變應(yīng)性,以及導(dǎo)致受損腸的消化或吸收問題。由于這樣的嬰兒必須從氨基酸得到其所有蛋白質(zhì),所以不喂食任何來自哺乳動(dòng)物乳汁的成分,而喂食氨基酸與規(guī)定量的核苷酸再加上游離L-谷氨酰胺的結(jié)合物,保持它們相對(duì)量的特定比例,在所述范圍內(nèi)的該比例據(jù)發(fā)現(xiàn)有益于治愈嬰兒受損的腸,和促進(jìn)細(xì)胞分裂以確保其正常生長(zhǎng)。
      文檔編號(hào)A23L1/29GK1358500SQ0114359
      公開日2002年7月17日 申請(qǐng)日期2001年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月13日
      發(fā)明者S·M·戈赫曼, C·J·勞瑞 申請(qǐng)人:諾瓦提斯?fàn)I養(yǎng)股份公司
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