專利名稱：制備無定形西司他汀鈉的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及無定形西司他汀鈉的制造方法，該方法費用低且在工業(yè)上是有利的。
背景技術(shù)：
西司他汀鈉是衍生的庚烯酸的鈉鹽，其化學(xué)名稱是[R-[R*，S*-(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫代]-2-[[(2，2-二甲基環(huán)丙基)羰基]氨基-2-庚烯酸單鈉鹽，它有結(jié)構(gòu)式I所示的結(jié)構(gòu)。
式I原型碳青霉烯抗菌劑亞胺培南具有式II的結(jié)構(gòu)， 式II它具有非常廣譜的抗菌活性。它與腎脫氫肽酶抑制劑西司他汀一起施用以防止臨床使用時它被腎臟代謝。亞胺培南/西司他汀鈉組合物是有效的肌肉內(nèi)用藥的廣譜抗菌劑。它對敗血病、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱以及腹內(nèi)、下呼吸道、泌尿生殖器、婦科、皮膚和軟組織感染和骨骼及關(guān)節(jié)感染是一種有效的單一療法。在這些適應(yīng)癥中，亞胺培南/西司他汀與廣譜頭孢菌素和其它碳青霉烯通常有類似的效果。
美國專利5,147,868揭示了西司他汀鈉，其中描述了獲得無定形西司他汀鈉的凍干技術(shù)。除凍干技術(shù)外，還沒有其它現(xiàn)有技術(shù)描述制造無定形西司他汀鈉的方法。用于工業(yè)領(lǐng)域時凍干技術(shù)不是令人滿意的技術(shù)/方法。它需要大量溶劑和資金投入以得到凍干所需的基本技術(shù)設(shè)施，從經(jīng)濟角度看，這一方法沒有太大吸引力，且它不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
發(fā)明概要本發(fā)明的目的是提供一種商業(yè)上可行的制造無定形西司他汀鈉的方法，該方法非常易于在商業(yè)規(guī)模上操作且不需要使用凍干這種的資金密集型技術(shù)。
由此，本發(fā)明提供了一種制造純凈形式的無定形西司他汀鈉的方法，該方法包括通過溶劑沉淀從其溶液中回收西司他汀鈉，所述溶液含有有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。
用來回收西司他汀鈉的溶液是通過將粗制西司他汀鈉溶于溶劑獲得的，或獲自含有已溶解的粗制西司他汀鈉的反應(yīng)混合物。術(shù)語“溶劑”用在這里包括有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。無定形形式的西司他汀鈉是通過加入合適的對鈉鹽的反溶劑(anti-solvent)，或通過將溶于溶劑的粗制西司他汀鈉溶液加到反溶劑中，并通過溶劑沉淀、分離和干燥產(chǎn)物而回收的。
通常，可用此領(lǐng)域已知的任何標(biāo)準(zhǔn)方法來分離產(chǎn)物，如過濾、離心或傾析。通常，當(dāng)使用該方法范圍內(nèi)的任何溶劑時都可通過過濾來分離產(chǎn)物。
或者，將西司他汀游離酸懸浮于溶劑，尤其是水或甲醇中，并在溶劑中加入氫氧化鈉在溶劑中的溶液，優(yōu)選是水溶液或甲醇溶液，以得到澄清溶液，用這種方法也可獲得西司他汀鈉。在以水作為溶劑的情況下將所得澄清溶液濃縮，，以得到粘性的含有粗制西司他汀鈉的物質(zhì)。再將粘性物質(zhì)溶于溶劑，優(yōu)選甲醇，在真空下將其濃縮以除去痕量的水并再次得到含有粗制西司他汀鈉的粘性物質(zhì)。
所述溶劑選自可溶解西司他汀鈉的溶劑，其中包括甲醇。合適的反溶劑可以是任何西司他汀鈉不溶于其中但可與溶解西司他汀鈉的溶劑混溶的溶劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述溶劑是甲醇，反溶劑是丙酮。
更具體的，將粗制西司他汀鈉溶于甲醇并在所得溶液中加入丙酮，或者將所得溶液加到丙酮中，溫度為0℃-50℃，優(yōu)選25-30℃以得到漿液。在真空下蒸餾此漿液以在減壓下回收一定量的溶劑，同時在加入新鮮反溶劑丙酮后在室溫下通過過濾回收產(chǎn)物。
過濾操作快且平穩(wěn)，它是用真空吸濾過濾(nutsche filtration)或離心過濾進(jìn)行的。優(yōu)選在大規(guī)模操作時采用真空吸濾過濾。將濾出的物質(zhì)，一種半干粉末，在真空盤式干燥機、盤式烘干機、流化床干燥機或旋轉(zhuǎn)式真空干燥機中進(jìn)一步干燥以除去表面的溶劑，以得到無定形物質(zhì)。優(yōu)選地，將所述物質(zhì)在真空盤式干燥機中以20℃-約80℃的溫度干燥約6-24小時。更優(yōu)選地，干燥在35-約40℃下進(jìn)行約8小時。
通常，在室溫下將西司他汀鈉溶于溶劑，如甲醇，其濃度為約20％w/v-約80％w/v，優(yōu)選為約30％w/v-約60％w/v。
反溶劑的體積可以是加入的西司他汀重量的約5-100倍。優(yōu)選的是，所用反溶劑的體積是加入的西司他汀重量的約20-60倍。
按本發(fā)明方法制造的無定形西司他汀鈉，通過X-射線衍射圖(

圖1)表征，顯示它具有無定形性質(zhì)。
發(fā)明詳述通過以下實施例闡述了本發(fā)明，這些實施例不能理解為以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。
實施例1(A)制備粗制西司他汀鈉在約25-30℃下，在西司他汀游離酸(15gm)的水(80ml)懸液中加入2N氫氧化鈉水溶液，以將pH調(diào)至約7.35。在真空下濃縮所得澄清溶液以除去水得到粘性物質(zhì)。將所得粘性物質(zhì)溶于甲醇(150ml)以得到澄清溶液，將此溶液在真空下濃縮以得到粘性殘余物。
(B)制備無定形西司他汀鈉將所得粗制的西司他汀鈉溶于甲醇(30ml)，邊攪拌邊并將此溶液加入丙酮(300ml)。在真空下濃縮所得漿液以回收約100ml溶劑。在漿液中加入新鮮的丙酮(100ml)并在20-25℃下攪拌約30分鐘。濾出分離的固體，用丙酮(75ml)洗滌并于35-40℃下在真空中干燥產(chǎn)物以得到干燥的無定形西司他汀鈉(15.5gm，色譜純度；98.96％；pH6.94)。
實施例2(A)制備粗制西司他汀鈉將西司他汀(5gm)懸浮于甲醇(15ml)，并攪拌邊在其中緩慢加入氫氧化鈉甲醇溶液(將0.558gm氫氧化鈉溶于15ml甲醇制成)以得到澄清溶液。
(B)制備無定形西司他汀鈉邊攪拌邊在所得溶液中加入丙酮(300ml)以得到漿液，將此漿液在25-30℃下攪拌約30分鐘。濾出分離的固體并用丙酮(100ml)洗滌。在35-40℃下在真空中干燥以得到干燥的無定形西司他汀鈉(5gm，色譜純度99％)。
由于用特定的實施方案描述了本發(fā)明，精通這一技術(shù)的技術(shù)人員可以對它進(jìn)行修改和等效改變，這應(yīng)理解為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制造無定形純凈的西司他汀鈉的方法，其特征在于，所述方法包括通過溶劑沉淀從其溶液中回收西司他汀鈉，所述溶液含有有機溶劑、有機溶劑的均勻混合物或有機溶劑和水的均勻混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通過在溶于溶劑的西司他汀鈉溶液中加入反溶劑以回收純凈的無定形的西司他汀鈉。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通過將西司他汀鈉溶液加到反溶劑中以回收純凈的無定形的西司他汀鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉溶液是通過將粗制西司他汀鈉溶于溶劑而獲得的，或者直接獲自反應(yīng)混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶劑有溶解西司他汀鈉的特性。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶劑是甲醇。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述反溶劑是丙酮。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉是通過使西司他汀游離酸與氫氧化鈉反應(yīng)獲得的。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉是通過使懸浮于水的西司他汀游離酸與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)獲得的。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述氫氧化鈉水溶液濃度為2N，
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉是通過使懸浮于甲醇的西司他汀游離酸與氫氧化鈉的甲醇溶液反應(yīng)獲得的。
12.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉溶于溶劑，濃度為約20％w/v-約80％w/v。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述西司他汀鈉溶于溶劑，濃度為約30％w/v-60％w/v。
14.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述反溶劑的體積約為加入的西司他汀重量的5-100倍。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述反溶劑的體積約為加入的西司他汀重量的20-60倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及無定形西司他汀鈉的制造方法，該方法費用低且在工業(yè)上是有利的。
文檔編號C12N9/48GK1522235SQ02813109
公開日2004年8月18日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者Y·庫馬, O·D·太吉, A·羅塔吉, Y 庫馬, 太吉 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司