專利名稱：固體口腔用抗牙垢和抗牙菌斑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可在牙齒口腔醫(yī)學衛(wèi)生(odontostomatological hygiene)中用作輔助藥的口腔用抗牙垢和抗牙菌斑組合物。
背景技術(shù)：
人們已經(jīng)對牙菌斑和牙垢形成問題進行了長期研究，且正在積極研究可用于抵抗和延緩上述牙菌斑和牙垢形成的活性劑。
導致牙垢沉積的機制眾所周知；這些沉積物由沉淀在牙菌斑細胞外基質(zhì)中的磷酸鈣晶體構(gòu)成。牙垢在牙周病如膿溢、牙周炎、齦炎以及相關(guān)疾病中的致病作用同樣是眾所周知的。
已證實有多種物質(zhì)可有效減少或預防牙齒上的牙垢形成和沉積，包括可溶性焦磷酸鹽和多磷酸鹽、鋅鹽、氟化物、二膦酸鹽、抗菌劑如三氯生以及磨擦劑如二氧化硅或氧化鋁。目前市售的大部分抗牙垢牙膏的組成中均包括以各種方式相互組合的這些物質(zhì)。這些牙膏的臨床功效已在多項研究中進行了檢驗，綜述于J.Clin.Dent.IV卷(3)，71-81，1993中。
大部分普通牙膏均含有可溶性多磷酸鹽以及氟化物和二氧化硅，還可能含有具有生物粘附性的聚合物，如例如US4327977、US4889713、US5017362、US5139769、US4921693和EP492997中所述。
例如在GB 2200551中描述了添加了抗菌劑如三氯生的類似組合物。除牙膏以外，已經(jīng)開發(fā)了含有類似組成的口香糖和糖果。
這些牙膏的功效已成為多項研究的目的(J.Clin.Dent.X卷(3)，99-102，1999；Oral Surg.Oral Med.Oral Pathol.，70卷(4)，529-536，1990；J.Clin.Dent.IX卷(4)，101-104，1998)，該功效的原因是與唾液中的鈣離子絡(luò)合的多磷酸鹽對磷酸鈣沉淀的抑制作用、二氧化硅的磨擦作用、氟化物對牙釉質(zhì)的加固作用以及生物粘附性聚合物的作用，使用時，該聚合物保護粘膜并引起其它成分的緩慢釋放。
旨在控制牙垢的組合物中最常使用的聚合物是由丙烯酸或甲基丙烯酸衍生得到的聚羧酸酯，特別是馬來酸酐和甲基乙烯基醚的共聚物(GANTREX)。但是，這些聚合物未被批準用于食品，這就意味著它們只能用于制備牙膏和漱口劑。
另一方面，旨在通常在牙齒衛(wèi)生和口腔衛(wèi)生中用作輔助藥的糖果和口香糖正變得越來越流行，這些糖果和口香糖具有可描述為抗牙垢、抗腐蝕、潔白和/或清涼的性質(zhì)。除了活性成分(功能成分)的釋放比普通牙膏更緩慢和更規(guī)律這一事實以外，這些施用形式的主要優(yōu)勢是它們在全天中、任何地點以及任何場合均可自由地和方便地使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及固體形式、優(yōu)選口香糖形式的口腔用制劑，其功效優(yōu)于類似的已知制劑。
本發(fā)明的組合物含有有效量的a.多磷酸鹽，優(yōu)選堿金屬焦磷酸鹽和三聚磷酸鹽的混合物；b.磨擦劑(優(yōu)選水合二氧化硅)；c.氟離子源；d.由殼多糖衍生得到的聚合物，或其它天然的水膠體或其混合物；e.任選地，植物來源的提取物或活性成分；f.任選地，抗菌劑或消毒劑。
除了以上提及的活性成分外，本發(fā)明的組合物還含有適合用于確定最終施用形式的賦形劑。
因此，例如，口香糖制劑將需要由膠基、甜味劑、多元醇如木糖醇、山梨醇和甘露醇、芳香劑、染料、軟化劑、增塑劑、穩(wěn)定劑、增稠劑等組成的適合的基質(zhì)。
本發(fā)明的組合物包含能在口腔粘膜上成膜的系統(tǒng)這一事實增強了抗牙垢沉積的保護作用，因為活性成分能與使用者的牙齒和膠接觸更長時間，且多磷酸鹽被保護免受口腔的水解作用。
在本發(fā)明中，該系統(tǒng)包括殼多糖的脫乙?；苌?，其可能被化學修飾，并任選地與其它聚合物聯(lián)合，以便增強其生物粘附性和其保護多磷酸鹽抗水解劑的能力。
在過去的十年中，對針對口腔粘膜的控釋系統(tǒng)給予了很多科學關(guān)注(J.Clin.Phar.Ther.(2000)25，21-42)。所研究的聚合物包括部分脫乙?；鶜ざ嗵?、高度脫乙酰基殼多糖或殼聚糖以及水解殼聚糖或寡糖，已經(jīng)證明由于銨基團的正電荷，它們能粘附在組織上。部分歸結(jié)于它們的生物粘附性，這些聚合物可加速傷口愈合和止血(Biom.1999，20(22)2139-45；J.Oral.Max.Surg.5749-52)。具體研究證明了殼聚糖對口腔粘膜的生物粘附性(Biom.16(1995)617-624；J.Control Rel.61175-183；Int.J.Pharm.7343-48)。
在所述形式中，優(yōu)選的形式是殼聚糖寡糖(chitosan oligosaccharide)，其為市售化合物，包含以β-1，4鍵相互結(jié)合的二至七個單體D-葡糖胺單元，主要通過具有較高分子量的殼聚糖的酶水解獲得。
盡管所述方法是已知的，但其似乎并未應(yīng)用于與本發(fā)明的目的類似的組合物中。
任選地，天然存在的多糖水膠體可作為具有類似生物粘附性的替代物使用。這類多糖水膠體有黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、吉蘭糖膠等。
一般而言，上述以聚合物為基礎(chǔ)的系統(tǒng)占整個組合物的重量比總計為0.5至5％，優(yōu)選1至3％。
組合物中所用的多磷酸鹽可以是堿金屬焦磷酸鹽(二磷酸鹽)、六偏磷酸鹽、三聚磷酸鹽或其混合物。特別優(yōu)選二磷酸二氫二鈉(disodium diaciddiphosphate)和三聚磷酸鈉或三聚磷酸鉀的混合物。已經(jīng)證明含有該混合物的牙膏比含有焦磷酸鹽但不含三聚磷酸鹽的牙膏能更顯著地減少牙垢(J.Clin.Dent.IX卷(4)，101-104，1998)。
一般而言，多磷酸鹽占本發(fā)明所涉及的整個組合物的重量比總計為0.5至5％。
磨擦劑的作用是增強普通口香糖已具有的除牙菌斑作用。其可以由單獨的或相互組合的(適合形式的)水合二氧化硅、(適合形式的)碳酸鈣或滑石粉形成。這些磨擦劑也可以全部或部分地、單獨地或以其混合物、以囊化形式、特別是囊化于藻酸鈣中的形式存在。已證明含有囊化于藻酸鈣中的水合二氧化硅微粒的口香糖比不含微粒的相同配方的口香糖能更有效地去除牙菌斑(Doc.Os 06.2001 779-781)。根據(jù)本發(fā)明，囊化微?？梢院腥玖?、芳香劑、功能成分和草藥提取物。所述磨擦劑通常以0.5至7％的重量百分比存在。
適合的氟離子源包括氟化鈉、氟化鉀、氟化銨、單氟磷酸鈉和其它已知的無毒含氟鹽，其濃度應(yīng)能提供重量百分比0.005至0.2％的氟化物。
可存在于本發(fā)明組合物中的植物提取物將優(yōu)選選自以下物質(zhì)的提取物積雪草(Centella asiatica)、錦葵(Malva sylvestris)、互葉白千層(Melaleucaalternifolia)、沒藥(Commiphora abyssinica)、秘魯拉坦尼(Krameriatriandra)、兒茶(Acacia catechu)、紫苜蓿(Medicago sativa)、安息香(Styrax)屬如安息香(Styrax benzoin)的樹脂、母菊(Matricaria recutita)、紫錐菊(Echinacea purpurea)和血竭(Croton lechleri)。這些植物提取物是市售可得的，其活性一段時間以來已經(jīng)為人們所熟知。
這些提取物的組合產(chǎn)生了具有抗炎/減輕充血、潤滑、愈合傷口、抗菌防腐和收斂性質(zhì)的制劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)這些性質(zhì)在至少兩方面是有利的第一，幫助和加強由牙垢減少導致的口腔粘膜疾病的減少，和第二，在特別易患病的人中，控制和預防與使用牙膏所出現(xiàn)的稱為“牙膏口炎”類似的接觸性毒性口炎。
在本發(fā)明的制劑中，這些提取物可以與磨擦劑一起囊化于藻酸鹽中。
所述提取物可以以0.01至2％的重量百分比加入制劑中。
本發(fā)明的制劑可用常規(guī)技術(shù)制備，對于口香糖而言是將各種成分加入膠基中并混合，然后可根據(jù)同樣常規(guī)的技術(shù)對其進行包衣操作。
本發(fā)明的制劑可以以重量比0.1至5％的濃度包含單獨的或相互組合的消毒劑或抗菌劑如三氯生、鋅鹽或氧化鋅。這些活性劑旨在對抗導致牙垢沉積的牙菌斑的形成。
本發(fā)明的制劑還可以包含美飾性晶體，該晶體優(yōu)選由沉積于產(chǎn)品表面的具有純粹美學作用的阿拉伯膠和染料組成。
每天使用本發(fā)明的口香糖可以減少牙垢沉積，并對口腔和齒齦粘膜狀況具有其它的有益作用。
以下實施例更詳細地闡述了本發(fā)明。
實施例1重1.4g的包衣口香糖。

實施例2含有植物提取物的重1.4g的包衣口香糖。

實施例3功效試驗牙垢沉積的減少。
進行了雙盲交叉臨床試驗以比較實施例1的口香糖和安慰劑膠的功效。
28名成年人入選試驗并用兩種口香糖每天治療4次，每次5分鐘，持續(xù)6周。在上述周期結(jié)束時，根據(jù)改進的Volpe和Manhold指標(J.Periodont.Res.(增刊)1431-60，1974)進行牙垢沉積的定量評價。在整個治療期內(nèi)，患者全部使用相同的牙膏(不含抗牙垢劑)并食用類似的食物。然后按照與以前相同的治療方法在第一次牙垢沉積評價后立即用另一種口香糖(實施例1或安慰劑)對相同患者進行6周治療。治療期結(jié)束時根據(jù)上述的相同方法進行第二次牙垢沉積定量評價。
用Student’s 尾配對樣本“t”檢驗對結(jié)果進行統(tǒng)計學分析。
患者咀嚼實施例1中所述的膠后所進行的評價表明與咀嚼安慰劑膠后所觀察到的結(jié)果相比，牙垢沉積減少了13.9％。所述減少具有統(tǒng)計學顯著性。研究結(jié)果總結(jié)在表1中。
表1“T”檢驗用于計算均值的成對樣本

權(quán)利要求
1.固體形式的口腔用制劑，其包含a.多磷酸鹽；b.磨擦劑；c.氟離子源；d.由殼多糖衍生得到的聚合物，或其它天然水膠體或其混合物；e.任選地，植物來源的提取物或活性成分；f.任選地，抗菌劑/消毒劑。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中的多磷酸鹽選自三聚磷酸鹽、焦磷酸鹽或其混合物。
3.權(quán)利要求2的制劑，其包含堿金屬焦磷酸鹽和三聚磷酸鹽的混合物。
4.以上權(quán)利要求中任意一項的制劑，其還含有選自膠基、甜味劑、多元醇、芳香劑、染料、軟化劑、增塑劑、穩(wěn)定劑和增稠劑的賦形劑。
5.以上權(quán)利要求的制劑，其中的磨擦劑是單獨的水合二氧化硅、碳酸鈣和滑石粉，或其混合物。
6.以上權(quán)利要求的制劑，其中由殼多糖衍生得到的聚合物是殼多糖的(部分或全部)脫乙?；苌?，其任選地被化學修飾，任選地與其它多糖水膠體聯(lián)合。
7.權(quán)利要求6的制劑，其中的聚合物是殼聚糖。
8.權(quán)利要求7的制劑，其中的殼聚糖是殼聚糖寡糖。
9.權(quán)利要求1-5的制劑，其中天然水膠體是黃原膠、刺槐豆膠、藻酸鹽、角叉菜膠、吉蘭糖膠或其它具有生物粘附性的多糖。
10.以上權(quán)利要求的制劑，其含有具有抗炎、愈合傷口、抗出血、緩解、潤滑、減輕充血和抗菌防腐性質(zhì)的提取物。
11.權(quán)利要求10的制劑，其中的植物提取物選自以下物質(zhì)的提取物積雪草、錦葵、互葉白千層、沒藥、秘魯拉坦尼、兒茶、紫苜蓿、安息香屬如安息香的樹脂、母菊、紫錐菊和血竭。
12.以上權(quán)利要求的制劑，其含有重量比0.5至5％的多磷酸鹽、重量比0.5至7％的磨擦劑(可為全部或部分囊化的)、重量比0.5至5％的由殼多糖衍生得到的聚合物以及能保證0.005至0.2％的氟化物攝入量的氟離子源。
13.權(quán)利要求12的制劑，其還含有重量比0.01至2％的植物提取物。
14.以上權(quán)利要求的制劑，其以0.1％至5％的濃度包含單獨的或相互組合的選自三氯生、氧化鋅和鋅鹽的消毒劑和/或抗菌劑。
15.以上權(quán)利要求的制劑，其中所述的制劑是口香糖或糖果。
全文摘要
口香糖形式的口腔用制劑，其包含a.多磷酸鹽；b.水合二氧化硅；c.氟離子源；d.由殼多糖衍生得到的聚合物，或其它天然的水膠體或其混合物；e.任選地，植物來源的提取物或活性成分和/或抗菌劑/消毒劑。本發(fā)明的組合物可在牙齒衛(wèi)生中用作輔助藥，特別是用于減少牙垢沉積。
文檔編號A23G4/00GK1599593SQ02824269
公開日2005年3月23日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者R·庫勒, G·薩爾莫里拉奇, A·巴里卡 申請人:博費蒂·邁·麥勒有限公司