專利名稱：生物傳感器、用于磁性分子以及待測(cè)量目標(biāo)的測(cè)量方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物傳感器、用于磁性分子的測(cè)量方法以及用于測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于通過(guò)測(cè)量磁性分子的量而分析待測(cè)量目標(biāo)的生物傳感器、用于磁性分子的測(cè)量方法以及用于測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，通過(guò)免疫學(xué)技術(shù)或雜交作用執(zhí)行臨床診斷和檢測(cè)以及遺傳分析，在免疫學(xué)技術(shù)或雜交作用中，利用分子的特定對(duì)之間的特異性結(jié)合(諸如抗原與其抗體之間的結(jié)合)檢測(cè)抗原、抗體、DNA(脫氧核糖核酸)分子、RNA(核糖核酸)分子等。
具體地，在固相結(jié)合分析中，使用利用磁性粒子進(jìn)行檢測(cè)的方法。

圖17中示出了使用磁性粒子的傳統(tǒng)固相分析的示意圖。
如圖中所示的，使用固相91、用于俘獲待測(cè)量目標(biāo)62的分子受體61、磁性粒子51、以及用于檢測(cè)待測(cè)量目標(biāo)62的分子受體63執(zhí)行分析，從而分析待測(cè)量目標(biāo)62。
固相91具有與試樣溶液相接觸的固相表面，并且分子受體61固定在固相表面上。聚苯乙烯珠、反應(yīng)容器的壁表面、襯底表面等用作固相。
使用特異性結(jié)合在試樣溶液中所存在的待測(cè)量目標(biāo)62的分子作為分子受體61和分子受體63。待測(cè)量目標(biāo)62可為抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等。
磁性粒子51是具有磁性的標(biāo)簽材料。檢測(cè)由磁性粒子產(chǎn)生的磁場(chǎng)使得可確定在稍后描述的狀態(tài)中的磁性粒子51的量，因此可鑒定試樣溶液中的待測(cè)量目標(biāo)62的存在或濃度。除磁性粒子51以外，發(fā)射可檢測(cè)信號(hào)的物質(zhì)(諸如放射性物質(zhì)、熒光基團(tuán)、化學(xué)發(fā)光基團(tuán)(chemiluminophore)、酶等)可用作標(biāo)簽。使用這些標(biāo)簽的已知分析方法的示例包括利用抗原與其抗體之間的反應(yīng)的酶免疫測(cè)定(EIA)、或其中化學(xué)發(fā)光化合物用作用于免疫測(cè)定的標(biāo)簽化合物的諸如精確的化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定(CLIA)的化學(xué)發(fā)光(CL)方法、或其中在高靈敏度下使用化學(xué)發(fā)光化合物在檢測(cè)系統(tǒng)中檢測(cè)酶活性的化學(xué)發(fā)光酶免疫測(cè)定(CLEIA)。
預(yù)先與磁性粒子51結(jié)合的分子受體63是與待測(cè)量目標(biāo)62特異性結(jié)合的抗體，待測(cè)量目標(biāo)62被預(yù)先結(jié)合于磁性粒子51。
在圖中所示的分析中，首先，包含待測(cè)量目標(biāo)62的試樣溶液被引入到其上預(yù)先固定有分子受體61的固相91上，從而待測(cè)量目標(biāo)62與分子受體61特異性結(jié)合。試樣溶液中包含的其他物質(zhì)在沒(méi)有結(jié)合于固相91的情況下飄浮在試樣溶液中。然后，其上固定有分子受體63的磁性粒子51被引入到試樣溶液中?；蛘?，其上固定有分子受體63的磁性粒子51可與待測(cè)量目標(biāo)62同時(shí)被引入到試樣溶液中。因此，分子受體63與待測(cè)量目標(biāo)62特異性結(jié)合，所述待測(cè)量目標(biāo)62與固定在固相上的分子受體61特異性結(jié)合。具有固定于其上的分子受體63的磁性粒子51被稱為“磁性分子”。然后，檢測(cè)由磁性粒子所產(chǎn)生的磁場(chǎng)，從而確定結(jié)合于固相91表面的磁性粒子51的量。因此，可確定結(jié)合于固相91表面的待測(cè)量目標(biāo)62的濃度或位置。關(guān)于磁場(chǎng)的檢測(cè)，在美國(guó)專利No.5,981,297和國(guó)際專利文獻(xiàn)WO97/45740中披露了使用布置在陣列中的磁阻元件的檢測(cè)方法。
除了以上所述的其中待測(cè)量目標(biāo)特異性結(jié)合于分子受體并且之后將不同的分子標(biāo)簽特異性結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)的夾層分析方法之外，利用上述標(biāo)簽的其他分析方法的示例包括其中待測(cè)量目標(biāo)和另一個(gè)分子標(biāo)簽不相上下地結(jié)合于分子受體的競(jìng)爭(zhēng)分析法。
在傳統(tǒng)方法中，諸如來(lái)自于標(biāo)簽的熒光等信號(hào)由能夠檢測(cè)所述信號(hào)的設(shè)備(諸如光學(xué)檢測(cè)設(shè)備)檢測(cè)。在這些方法中，必須只俘獲來(lái)自于特異性結(jié)合于固定在固相表面上的結(jié)合分子上的分子的標(biāo)簽的信號(hào)。然而，在光學(xué)檢測(cè)的情況中，如果存在未結(jié)合的貼有標(biāo)簽的分子的話，來(lái)自于該標(biāo)簽的信號(hào)也可被俘獲因此不能執(zhí)行精確的分析。
因此，必須完全沖洗掉未結(jié)合的貼有標(biāo)簽的分子。而且，由于光學(xué)檢測(cè)設(shè)備必須檢測(cè)微光信號(hào)，因此難于產(chǎn)生小型化或低成本的檢測(cè)設(shè)備。
如上述美國(guó)專利No.5,981,297中所披露的使用磁性粒子作為標(biāo)簽的磁阻元件檢測(cè)的方法中，不必沖洗掉任何未結(jié)合的貼有標(biāo)簽的分子。然而，其上以陣列的方式布置有磁阻元件的檢測(cè)芯片需要開(kāi)關(guān)電路以便于獨(dú)立地提取各個(gè)元件的信號(hào)。然后需要分別從陣列中的每個(gè)元件到開(kāi)關(guān)電路的布線。因此，與之相關(guān)的一個(gè)問(wèn)題在于，隨著元件數(shù)量增加布線就會(huì)變得更復(fù)雜并且布線所占據(jù)的區(qū)域也會(huì)增加，因此難于小型化。
在前述國(guó)際專利文獻(xiàn)WO97/45740中，用于磁性粒子的檢測(cè)的電路包括由磁阻元件構(gòu)成的橋接電路和用作開(kāi)關(guān)元件的晶體管。然而，由于磁阻元件需要磁性材料，在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)集成電路生產(chǎn)工藝制造了包含晶體管的一部分電路之后，然后必須執(zhí)行用以形成和加工磁性薄膜的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種生物傳感器，通過(guò)磁場(chǎng)的檢測(cè)分析諸如抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等待測(cè)量目標(biāo)，所述生物傳感器消除了沖洗掉未結(jié)合的貼有標(biāo)簽的分子的需要，其中所述生物傳感器在尺寸方面較小、價(jià)格較低、并且感測(cè)精確度較高，本發(fā)明的目的還在于提供用于測(cè)量磁性分子的方法和用于測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法。
本發(fā)明的概述依照本發(fā)明，提供了一種生物傳感器，所述生物傳感器借助于由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成的磁性傳感器分析待測(cè)量目標(biāo)并且通過(guò)測(cè)量上述磁性分子的量而執(zhí)行待測(cè)量目標(biāo)的分析，所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述生物傳感器包括信號(hào)處理裝置，所述信號(hào)處理裝置通過(guò)比較沿磁性傳感器的傳感器表面的不同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度而確定結(jié)合的磁性分子的量，并且根據(jù)所確定的磁性分子的量而執(zhí)行待測(cè)量目標(biāo)的分析。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述磁性分子不能結(jié)合于其上的參考區(qū)域被設(shè)在上述傳感器表面上，并且上述信號(hào)處理裝置使用參考區(qū)域的磁場(chǎng)強(qiáng)度作為參考執(zhí)行比較。
當(dāng)用在本文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“互不相同區(qū)域”是指，例如，比較由相鄰霍爾器件檢測(cè)的磁場(chǎng)的各個(gè)強(qiáng)度?；蛘撸瑢⒁粋€(gè)區(qū)域作為參考，并且在那個(gè)區(qū)域中檢測(cè)的磁場(chǎng)的強(qiáng)度可用作用于與在另一個(gè)任意區(qū)域中檢測(cè)的磁場(chǎng)的密度相比較的參考。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器還包括用于選擇布置于上述X排和Y列中的各個(gè)檢測(cè)器元件并且提取其輸出的選擇裝置。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，由上述檢測(cè)器元件在其中檢測(cè)磁場(chǎng)的每個(gè)檢測(cè)空間的尺寸可與待結(jié)合的磁性分子的大約一個(gè)分子的尺寸相等。
因此，由檢測(cè)器元件檢測(cè)的磁性分子的數(shù)量被局限為一個(gè)，因此由于多個(gè)磁性分子的檢測(cè)而導(dǎo)致的測(cè)量值中的變化可被控制。這可增強(qiáng)分析精確度。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，在上述磁性傳感器中，檢測(cè)器元件以間隔的方式布置，以使得彼此相鄰的兩個(gè)檢測(cè)器元件檢測(cè)互不相同的磁性分子。
因此，可抑制諸如由相鄰檢測(cè)器元件對(duì)同一個(gè)磁性分子的檢測(cè)等干擾。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述檢測(cè)器元件包括半導(dǎo)體霍爾器件。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述相鄰檢測(cè)器元件在等于或大于上述磁性分子直徑的間隔下被彼此相鄰地布置。
因此，可抑制諸如由相鄰半導(dǎo)體霍爾器件對(duì)同一個(gè)磁性分子的檢測(cè)等干擾。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述傳感器表面經(jīng)受表面處理以便于選擇性地固定在特定區(qū)域分子受體中，所述分子受體結(jié)合于上述磁性分子。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，其尺寸相當(dāng)于上述磁性分子的尺寸的凹槽被設(shè)在上述傳感器表面上，并且其特征在于，結(jié)合于磁性分子的分子受體僅被設(shè)在傳感器表面上的凹槽中。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，金薄膜被形成在上述傳感器表面上的特定區(qū)域中，并且其端部由硫醇基改變的上述分子受體被選擇性地固定于其上。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述表面處理是在上述參考區(qū)域上執(zhí)行的，以使得上述分子受體不能固定于所述區(qū)域。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括布置在面對(duì)上述傳感器表面的位置中的第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置，所述第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生施加于所述傳感器表面的磁場(chǎng)。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括布置在上述傳感器表面的背側(cè)上的第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置，所述第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生施加于所述傳感器表面的磁場(chǎng)。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述磁性傳感器的傳感器表面沿地心引力作用的方向被布置。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括這樣的裝置，上述第一或第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置借助于該裝置間歇地產(chǎn)生磁場(chǎng)。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述磁性傳感器、上述選擇裝置、以及用于放大上述檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)的信號(hào)放大器電路被形成在一個(gè)芯片上。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括檢測(cè)器電路，當(dāng)上述第一或第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置在恒定頻率下產(chǎn)生磁場(chǎng)時(shí)，所述檢測(cè)器電路只從上述檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中提取與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，上述半導(dǎo)體霍爾器件具有一對(duì)電流端子、控制在電流端子之間流動(dòng)的電流的柵電極、以及布置得使得電流以與在電流端子之間流動(dòng)的電流大致垂直的方式流動(dòng)的一對(duì)輸出端子。
本發(fā)明還提供了上述生物傳感器，其特征在于，在上述情況中，上述柵電極與柵電極線相連接，所述柵電極線為布置于同一列中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，上述電流端子對(duì)與一對(duì)電流端子線相連接，所述電流端子線為布置于同一排中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，上述輸出端子對(duì)與一對(duì)輸出端子線相連接，所述輸出端子線為布置于同一排中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，以及上述選擇裝置通過(guò)選擇柵電極線、電流端子線對(duì)以及輸出端子線對(duì)提取布置在任意位置中的半導(dǎo)體霍爾器件的輸出信號(hào)。
通過(guò)提供分別為每排和每列所共有的相互連接，可簡(jiǎn)單地執(zhí)行任意位置中的半導(dǎo)體霍爾器件的選擇，并且還可減少相互連接的數(shù)量。因此，可簡(jiǎn)化待測(cè)量試樣的目標(biāo)所涉及的磁性傳感器的制造，并且可實(shí)現(xiàn)磁性傳感器的小型化。
依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于測(cè)量磁性分子的方法，其中使用磁性傳感器確定磁性分子的量，其中所述磁性傳感器由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成，其中所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述方法包括測(cè)量步驟，用于獲得磁性傳感器的傳感器表面的互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度；以及確定步驟，用于通過(guò)比較在測(cè)量步驟中所獲得的互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度而確定結(jié)合磁性分子的量。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述確定步驟中，將上述測(cè)量步驟中所獲得的磁性分子不能結(jié)合于其的參考區(qū)域的磁場(chǎng)強(qiáng)度取作參考執(zhí)行比較。
依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于測(cè)量磁性分子的方法，其中使用磁性傳感器確定磁性分子的量，其中所述磁性傳感器由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成，其中所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述方法包括預(yù)-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之前獲得磁場(chǎng)強(qiáng)度；后-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之后獲得磁場(chǎng)強(qiáng)度；以及確定步驟，用于通過(guò)將結(jié)合之前的磁場(chǎng)強(qiáng)度與結(jié)合之后的磁場(chǎng)強(qiáng)度相比較而確定結(jié)合磁性分子的量。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，上述方法還包括偏差值獲取步驟，用于獲取從檢測(cè)器元件中輸出的偏差值。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述測(cè)量步驟中，通過(guò)在恒定頻率下施加于傳感器表面的磁場(chǎng)，獲得了檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)，所述輸出信號(hào)包括在與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率下輸出的信號(hào)；并且在上述測(cè)量步驟中，通過(guò)使用以下的數(shù)值進(jìn)行比較即該數(shù)值是通過(guò)只從所述測(cè)量步驟中獲得的檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中提取與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量而去除所包含的作為直流分量的偏差值之后獲得的。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，所述方法還包括結(jié)合加速步驟，用于在將磁性分子引入到傳感器表面上的同時(shí)通過(guò)磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生磁場(chǎng)，所述磁場(chǎng)用于使得上述磁性分子靠近于傳感器表面。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，所述方法還包括攪動(dòng)步驟，用于通過(guò)在將上述磁性分子引入到上述傳感器表面之后由布置在面對(duì)上述傳感器表面的位置中的第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置和布置在上述傳感器表面的背側(cè)上的第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置交替性地產(chǎn)生磁場(chǎng)而攪動(dòng)磁性分子。
本發(fā)明還提供了用于測(cè)量磁性分子的上述方法，其特征在于，在上述結(jié)合加速步驟和攪動(dòng)步驟中，施加了其強(qiáng)度使得上述磁性分子的磁化飽和的磁場(chǎng)，并且在上述測(cè)量步驟中，施加了其強(qiáng)度使得上述磁性分子的磁化未飽和的磁場(chǎng)。
依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于使用權(quán)利要求1到19中任意一項(xiàng)所述的生物傳感器測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法，其特征在于，特異性結(jié)合于用于結(jié)合的待測(cè)量目標(biāo)的分子用作上述磁性分子，所述方法包括以下步驟使用生物傳感器確定特異性結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)的磁性分子的量；以及根據(jù)磁性分子的量確定待測(cè)量目標(biāo)的量。
依照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于使用權(quán)利要求1到19中任意一項(xiàng)所述的生物傳感器測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法，其特征在于，以可逆的方式與用于結(jié)合的待測(cè)量目標(biāo)可互換的分子用作上述磁性分子，所述方法包括以下步驟使用生物傳感器確定代替待測(cè)量目標(biāo)的結(jié)合磁性分子的量；以及根據(jù)磁性分子的量確定待測(cè)量目標(biāo)的量。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是示意性地示出了本發(fā)明的生物傳感器的一部分的視圖；圖2是示出了本發(fā)明第一和第二實(shí)施例所涉及的生物傳感器的檢測(cè)原理的視圖；圖3A是傳感器芯片的截面圖，圖3B和3C是經(jīng)受處理以增強(qiáng)半導(dǎo)體霍爾器件的靈敏度的傳感器芯片的截面圖；圖4A是示出了本發(fā)明所涉及的半導(dǎo)體霍爾器件的結(jié)構(gòu)的視圖、圖4B是沿圖4A中附圖標(biāo)記“a”所指示的交替的長(zhǎng)短虛線所截的截面圖、以及圖4C是沿圖4A中附圖標(biāo)記“b”所指示的交替的長(zhǎng)短虛線所截的截面圖；圖5是示出了用于選擇本發(fā)明所涉及的陣列中的霍爾器件的方法的視圖；圖6是示出了本發(fā)明所涉及的生物傳感器的電路的結(jié)構(gòu)圖；圖7是示出了本發(fā)明第一實(shí)施例所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作的流程圖；圖8是示出了本發(fā)明第二實(shí)施例所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作的流程圖；圖9是示出了本發(fā)明第三實(shí)施例所涉及的生物傳感器的檢測(cè)原理的視圖；圖10是示出了本發(fā)明第三實(shí)施例中由線圈施加于磁性分子的磁場(chǎng)的狀態(tài)的視圖；圖11是示出了本發(fā)明第三實(shí)施例所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作的流程圖；圖12是示出了本發(fā)明第三實(shí)施例中霍爾器件的布置狀態(tài)的視圖；圖13是示出了本發(fā)明第三實(shí)施例中用于比較輸出值的數(shù)值的表；圖14是示意性地示出了本發(fā)明第四實(shí)施例中所使用的傳感器芯片的截面的視圖；圖15是示出了本發(fā)明第四實(shí)施例所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作的流程圖；圖16是示出了用于在結(jié)合之前輸出信號(hào)和在結(jié)合之后輸出信號(hào)的數(shù)值的表；以及圖17是示出了使用磁性粒子的固相分析的傳統(tǒng)方法的示意圖。
執(zhí)行本發(fā)明的最佳模式現(xiàn)在，將參照附圖描述本發(fā)明的實(shí)施例。在以下描述中所參照的每個(gè)附圖中，使用相同的附圖標(biāo)記表示與其他圖中相同的零件。
(實(shí)施例1)圖1是示意性地示出了包括本發(fā)明生物傳感器的傳感器芯片的一部分的視圖。傳感器芯片1的組成包括用作檢測(cè)器元件的半導(dǎo)體霍爾器件和半導(dǎo)體霍爾器件的信號(hào)處理電路。以如下所述的方式制造傳感器芯片1。
通過(guò)公知的CMOS(互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體)工藝將傳感器芯片1形成在硅襯底11上。半導(dǎo)體霍爾器件被形成在傳感器芯片1表面中的凹槽13的底部處。通過(guò)柵電極30和金屬線4執(zhí)行每個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件的輸入和輸出。
在通過(guò)CMOS工藝在硅襯底11上形成了半導(dǎo)體霍爾器件和信號(hào)處理電路之后，諸如抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等分子受體被固定在由硅烷偶聯(lián)劑等處理的傳感器芯片1的表面上。
接著，試樣溶液被滴落在傳感器芯片1的表面上，并且諸如抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等待測(cè)量目標(biāo)被結(jié)合于傳感器芯片1的表面上的分子受體上。之后，其上結(jié)合有抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等的磁性粒子被引入到傳感器芯片1的表面上，并且被特異性結(jié)合于準(zhǔn)備與待測(cè)量目標(biāo)特異性結(jié)合的半導(dǎo)體霍爾器件上。
半導(dǎo)體霍爾器件最好具有其尺寸可容納一個(gè)特異性結(jié)合的磁性分子的檢測(cè)空間。更具體地說(shuō)，在本實(shí)施例中，半導(dǎo)體霍爾器件最好具有能夠檢測(cè)由結(jié)合于固定在傳感器芯片1的表面上的分子受體上的磁性分子所產(chǎn)生的磁場(chǎng)的空間。當(dāng)用在本文中時(shí)，術(shù)語(yǔ)“磁性分子”是指具有磁性的分子。在該實(shí)施例中，磁性分子是標(biāo)有具有附于其上的分子受體的磁性粒子的分子。或者，分子本身具有磁性并且可由半導(dǎo)體霍爾器件檢測(cè)。在本實(shí)施例中，半導(dǎo)體霍爾器件2的表面面積具有與磁性分子的最大截面面積相等的尺寸。
因此，可將存在于檢測(cè)空間中的磁性分子5的數(shù)量限制為一個(gè)。因此，當(dāng)通過(guò)使用一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件2檢測(cè)一個(gè)磁性分子5的存在或不存在而執(zhí)行測(cè)量時(shí)，可防止由一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件檢測(cè)兩個(gè)或多個(gè)磁性分子5，從而能夠進(jìn)行精確地測(cè)量。本發(fā)明不局限于通過(guò)使用一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件檢測(cè)一個(gè)磁性分子的存在或不存在而執(zhí)行的測(cè)量方法。更具體地說(shuō)，通過(guò)使得半導(dǎo)體霍爾器件2的表面面積的尺寸等于多個(gè)磁性分子的最大截面面積，一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件可檢測(cè)多個(gè)磁性分子的存在。
此外，如圖1中所示的，通過(guò)在傳感器芯片的表面11上的檢測(cè)空間中提供凹槽13并且使得凹槽13的面積與每次測(cè)量中所使用的磁性分子5的尺寸一致可獲得相似的作用。例如，可使凹槽13設(shè)置成其尺寸小于上述磁性分子5的最大截面面積。然后只在凹槽13中提供分子受體。因此，與半導(dǎo)體霍爾器件的尺寸無(wú)關(guān)，通過(guò)限制檢測(cè)空間中分子受體的數(shù)量可控制能夠結(jié)合于分子受體的磁性分子5的量。當(dāng)與半導(dǎo)體霍爾器件的尺寸相比較磁性分子5極微小時(shí)可使用這種結(jié)構(gòu)并且不可能減小檢測(cè)空間的尺寸。在本實(shí)施例中，通過(guò)將金屬線4設(shè)在其上設(shè)有半導(dǎo)體霍爾器件的表面上而構(gòu)成凹槽13，然而，例如，通過(guò)在修平傳感器芯片1的表面之后刻蝕也可形成凹槽13。通過(guò)首先將分子受體固定于傳感器芯片1上而后在傳感器芯片表面11上擦拭(wiping)，可將分子受體僅固定在凹槽13中。
本發(fā)明不局限于如圖1中所示的在凹槽的底部上提供半導(dǎo)體霍爾器件的情況，并且可如此提供半導(dǎo)體霍爾器件，即，使得傳感器芯片表面為平坦的。然而，通過(guò)在傳感器芯片表面中的凹槽的底部上形成半導(dǎo)體霍爾器件，除前述作用之外，還可獲得以下作用。也就是說(shuō)，通過(guò)調(diào)節(jié)由半導(dǎo)體霍爾器件所檢測(cè)的區(qū)域中的磁性分子的結(jié)合條件可防止出現(xiàn)于半導(dǎo)體霍爾器件的檢測(cè)空間的分界處的磁性分子所造成的干擾，或者，通過(guò)只將分子受體固定于處于相同條件下的區(qū)域中可使得用于分子受體與磁性分子之間的反應(yīng)的條件較為均勻。
在本實(shí)施例中，以二維陣列的形式提供半導(dǎo)體霍爾器件。在這種情況下在傳感器芯片中，在如此設(shè)定的間隔下布置半導(dǎo)體霍爾器件，即，使得兩個(gè)相鄰的半導(dǎo)體霍爾器件檢測(cè)互不相同的磁性分子。因此，可防止各個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件之間的干擾。通過(guò)在如上所述的間隔下提供與互不相同的半導(dǎo)體霍爾器件相對(duì)應(yīng)的凹槽也可獲得相似的作用。如圖1中所示的，在本實(shí)施例中與各個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件相對(duì)應(yīng)的凹槽以大于磁性分子5的直徑R的間隔W被設(shè)置。
以下方法可用作用于將諸如抗原、抗體、DNA分子、RNA分子等分子受體固定在傳感器芯片1的表面上的方法。通過(guò)CMOS工藝將半導(dǎo)體霍爾器件和信號(hào)處理電路形成在硅襯底11上，然后在傳感器芯片表面上形成金薄膜。為了改進(jìn)金薄膜與傳感器芯片表面之間的粘附性，最好在金薄膜與傳感器芯片表面之間形成用作粘附層的Cr、Ni或Ti薄膜。
在金薄膜形成之后，其端部由硫醇基改變的分子受體被固定于金薄膜的表面上。在這種情況下，在金薄膜形成之后，還可將硫醇化合物固定在金薄膜的表面上之后將分子受體固定于其上。
而且，可只在與圖1中凹槽13所示的半導(dǎo)體霍爾器件的位置相對(duì)應(yīng)的位置處形成金薄膜。由于硫醇基選擇性地與金薄膜相結(jié)合，因此可將分子受體僅固定于傳感器芯片1表面上的特定區(qū)域上。
可通過(guò)所謂的“卸下(lift-off)方法”形成將在特定位置形成的金薄膜的圖案，所述方法即，通過(guò)光阻材料首先形成圖案，接著通過(guò)噴射形成用作粘附層的Ti薄膜和金薄膜，然后去除光阻材料。
接下來(lái)，將參照?qǐng)D2描述本發(fā)明所涉及的生物傳感器的檢測(cè)原理。圖2是示意性地示出了傳感器芯片1上的半導(dǎo)體霍爾器件2附近的截面的視圖。由抗體構(gòu)成的分子受體61被固定在半導(dǎo)體霍爾器件2的表面上。待測(cè)量目標(biāo)62特異性結(jié)合于分子受體61，并且磁性粒子51還通過(guò)待測(cè)量目標(biāo)62與由抗體構(gòu)成的分子受體63之間的特異性結(jié)合而結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)62。磁性粒子51與分子受體63相互結(jié)合以形成磁性分子5。
上部線圈CU(第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置)被布置在面對(duì)傳感器芯片1表面的位置中。在如上所述的磁性分子被結(jié)合于傳感器芯片1表面的狀態(tài)下，電流穿過(guò)上部線圈CU以產(chǎn)生磁場(chǎng)。除了線圈，也可使用永磁體等。在圖2中，在箭頭Z所指示的方向上形成了磁通量B，并且所述圖示出了其方向垂直于半導(dǎo)體霍爾器件的表面。由于磁通量B是由磁性粒子51集中的，因此與不存在磁性粒子51的情況相比較，半導(dǎo)體霍爾器件2處的磁通量密度增加了。而且，由于磁場(chǎng)是從上部線圈中施加的，因此，由于距離遠(yuǎn)離于傳感器芯片1的表面，因此磁通量密度增加了。因此，未結(jié)合于傳感器芯片1的表面的飄浮的磁性分子5被向上吸引并且不會(huì)影響由半導(dǎo)體霍爾器件2檢測(cè)的磁通量密度。由于半導(dǎo)體霍爾器件2的輸出電壓與磁通量密度成比例，因此借助于輸出電壓可確定磁性分子5是否被結(jié)合在半導(dǎo)體霍爾器件2上。
當(dāng)用一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件2檢測(cè)多個(gè)磁性分子的存在時(shí)，由于磁性粒子導(dǎo)致的集中的磁通量密度的增加量取決于磁性粒子的數(shù)量，因此也可檢測(cè)結(jié)合于一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件2上的磁性分子的數(shù)量。
在本實(shí)施例中，下部線圈CD(第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置)被布置在傳感器芯片1的背側(cè)上。下部線圈CD不是出于檢測(cè)磁性分子的目的而提供的，而是用于產(chǎn)生用于使得磁性分子靠近于傳感器芯片1表面的磁場(chǎng)。除了線圈，也可使用永磁體等。在將磁性分子引入到傳感器芯片1上的基礎(chǔ)上，電流穿過(guò)下部線圈CD以產(chǎn)生磁場(chǎng)。磁性分子被如此形成的磁場(chǎng)吸引到傳感器芯片1的表面上，所述磁場(chǎng)即，隨著與傳感器芯片1的表面之間的距離的增加使得磁通量密度降低，因此減少了將磁性粒子結(jié)合于傳感器芯片1表面所花費(fèi)的時(shí)間。
圖3A到3C示出了經(jīng)受處理以便于增強(qiáng)半導(dǎo)體霍爾器件的靈敏度的傳感器芯片的截面圖。傳感器芯片1是通過(guò)如上所述的CMOS工藝形成的，其中從柵電極30到芯片表面的距離通常為幾個(gè)μm。半導(dǎo)體霍爾器件相對(duì)于磁通量的感測(cè)表面被形成在柵電極30與p陷阱區(qū)域36之間的接觸面中。由于半導(dǎo)體霍爾器件相對(duì)于磁性分子的靈敏度與其從感測(cè)表面之間的距離成反比，因此優(yōu)選的是形成在柵電極30上的絕緣層12的厚度較薄。
因此，在通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)CMOS工藝制造成傳感器芯片1之后，如圖3B中所示的，通過(guò)刻蝕將絕緣層12去除到這樣一種程度，即，使得只有霍爾器件區(qū)域沒(méi)有通過(guò)柵電極30暴露出來(lái)。而且，如圖3C中所示的，可在柵電極30上預(yù)先設(shè)置作為刻蝕阻擋層的包括鋁等的金屬層37。
圖2示出了用在用于使用生物傳感器測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法中的磁性分子5，所述生物傳感器通過(guò)檢測(cè)由磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)分析待測(cè)量目標(biāo)。在該方法中，特異性結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)62的分子用作磁性分子5，使用生物傳感器確定特異性結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)62的磁性分子5的量，并且根據(jù)磁性分子5的量確定待測(cè)量目標(biāo)62的量。然而，本發(fā)明的生物傳感器不局限于以這種方式只在通過(guò)檢測(cè)磁性分子而測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)時(shí)使用。例如，可使用標(biāo)有磁性粒子并且與可與待測(cè)量目標(biāo)競(jìng)爭(zhēng)的磁性傳感器的表面相結(jié)合的分子作為磁性分子。在這種情況下，可使用生物傳感器確定結(jié)合于表面的磁性分子的量(而不是待測(cè)量目標(biāo))，并且可根據(jù)磁性分子的量確定待測(cè)量競(jìng)爭(zhēng)目標(biāo)的量。
將參照?qǐng)D4A到4C描述本發(fā)明的半導(dǎo)體霍爾器件的結(jié)構(gòu)。
圖4A示出了半導(dǎo)體霍爾器件2的頂視圖、圖4B是沿圖4A中附圖標(biāo)記“a”所指示的交替的長(zhǎng)短虛線所截的截面圖、以及圖4C是沿圖4A中附圖標(biāo)記“b”所指示的交替的長(zhǎng)短虛線所截的截面圖。半導(dǎo)體霍爾器件2的組成包括柵電極30、源極31、漏極32、輸出電極33和34以及絕緣層35。半導(dǎo)體霍爾器件2被形成在p陷阱區(qū)域36中。除了輸出電極之外，其結(jié)構(gòu)與n型MOSFET的結(jié)構(gòu)相同。已從圖中省略掉了連接于各個(gè)電極的金屬線。輸出電極33和34被構(gòu)成得使得電流垂直地流向磁通量，所述磁通量大致垂直于傳感器芯片表面構(gòu)成并且電流在源極與漏極之間流動(dòng)。
在下文中將描述半導(dǎo)體霍爾器件2的操作。偏壓被施加于柵電極30、源極31和漏極32，從而將半導(dǎo)體霍爾器件2設(shè)定在與MOSFET相同的操作狀態(tài)中。此時(shí)，裝置最好在線性區(qū)域中操作。當(dāng)在該狀態(tài)中不存在從外部施加的磁通量時(shí)，這兩個(gè)輸出電極33和34處于相同的電勢(shì)下。當(dāng)從外部施加與半導(dǎo)體霍爾器件的表面垂直的磁通量時(shí)，與磁通量密度成比例的電壓出現(xiàn)，作為輸出電極33和34之間的差分電壓。
接下來(lái)，參照?qǐng)D5，將描述用于選擇布置在陣列中的各個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件并且提取其輸出的方法。
各個(gè)霍爾器件(E(0，0)、E(0，1)......)的源極、漏極以及一對(duì)輸出電極通過(guò)開(kāi)關(guān)(R0、R1......)與VL、VH、OUT1和OUT2相連接，并且通常連接于列方向Y的同一列。排方向上的同一排的柵電極也是共有的并且與每列的共有柵電極線C0、C1......相連接。VL和VH是用于向霍爾器件供應(yīng)偏壓的線并且OUT1和OUT2是用于從霍爾器件向放大電路輸送輸出的線。
下面將描述選擇霍爾器件E(0，0)的情況。只接通開(kāi)關(guān)R0，而開(kāi)關(guān)R1、R2......被斷開(kāi)。此外，只將柵電極線C0設(shè)定為使得霍爾器件進(jìn)入操作狀態(tài)的電壓，而將柵電極線C1、C2......設(shè)定為使得霍爾器件不操作的電壓，即，將其設(shè)定為使得即使在偏壓施加于源極和漏極的情況下電流在源極和漏極之間也不流動(dòng)。
在這一點(diǎn)上，VL和VH被施加于同一排中的霍爾器件E(0，0)的源極和漏極以及霍爾器件，然而電流只流過(guò)霍爾器件E(0，0)。與磁通量密度成比例的電壓出現(xiàn)在霍爾器件E(0，0)的輸出電極中。由于布置在霍爾器件E(0，0)同一排中的霍爾器件的輸出電極未處于操作狀態(tài)中，因此霍爾器件E(0，0)的輸出電壓依原樣被輸出到OUT1和OUT2。在這種結(jié)構(gòu)下，即使陣列的數(shù)量增加，陣列中線的數(shù)量也是相同的并且最終只需增加一個(gè)開(kāi)關(guān)。因此，傳感器芯片的面積將大致與陣列的數(shù)量成比例，從而能夠容易地構(gòu)成包括大量霍爾器件的傳感器芯片。
圖6示出了整個(gè)生物傳感器的結(jié)構(gòu)。生物傳感器的組成包括用于引入試樣溶液并執(zhí)行測(cè)量的傳感器芯片1，以及用于與傳感器芯片1交換信號(hào)的測(cè)量設(shè)備主要單元。半導(dǎo)體霍爾器件陣列9、陣列選擇電路71和放大電路81被設(shè)在傳感器芯片1上。諸如，例如用于控制傳感器芯片的傳感器芯片控制電路和用于處理來(lái)自于霍爾器件的輸出信號(hào)的信號(hào)處理電路的其他控制電路82被設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元的側(cè)部上。在每次測(cè)量之后可用新傳感器芯片更換傳感器芯片1。
接下來(lái)，將使用圖7中的流程圖同時(shí)參照?qǐng)D6描述本發(fā)明所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作。
在步驟S101中，在分子受體、待測(cè)量目標(biāo)、以及包括磁性粒子的磁性分子已被引入到傳感器芯片上的狀態(tài)中，從下部線圈施加磁場(chǎng)。磁性分子被磁場(chǎng)吸引到傳感器芯片的表面，所述磁場(chǎng)是如此產(chǎn)生的，即，隨著與傳感器芯片的表面之間的距離的增加使得磁通量密度降低，因此增強(qiáng)了結(jié)合于傳感器芯片的表面的速度。
在步驟S102中，在完成了磁性分子結(jié)合于傳感器芯片的表面的狀態(tài)中，從下部線圈發(fā)起的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S103中，在磁場(chǎng)未施加于傳感器芯片的狀態(tài)中，獲得了霍爾器件的輸出。特別地，用于選擇特定霍爾器件的地址信號(hào)從測(cè)量設(shè)備主要單元的傳感器芯片控制電路82被輸送到傳感器芯片上的陣列選擇電路71。根據(jù)該地址信號(hào)，陣列選擇電路71選擇如上所述的特定霍爾器件。來(lái)自于霍爾器件的輸出信號(hào)被傳感器芯片上的放大電路81放大，并且作為偏差值(第一輸出值)被儲(chǔ)存在存儲(chǔ)器83中。
在步驟S104中，傳感器芯片控制電路判斷是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)，從其中要求輸出信號(hào)，并且如果未獲得所有信號(hào)的話，它返回到步驟S103。因此，所有霍爾器件中的輸出信號(hào)被提取并被記錄。
在步驟S105中，從上部線圈施加磁場(chǎng)。
在步驟S106中，如上所述，霍爾器件的地址信息從傳感器芯片控制電路82被輸送到傳感器芯片，輸出信號(hào)被提取，并且與步驟S103相似，所述信號(hào)作為霍爾器件的偏差值(第二輸出值)被儲(chǔ)存在存儲(chǔ)器83中。
在步驟S107中，如上所述的，傳感器芯片控制電路判斷是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)，從其中要求輸出信號(hào)，并且如果未獲得所有信號(hào)的話，它返回到步驟S106。因此，獲得了相對(duì)于所有霍爾器件的磁性分子的結(jié)合狀態(tài)。
在步驟S108中，上部線圈的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S109中，從步驟S103中獲得的各個(gè)霍爾器件的偏差值和在步驟S106中獲得的霍爾器件的相應(yīng)輸出值從存儲(chǔ)器83中被檢索出來(lái)，并且使用信號(hào)處理電路中的偏差值校正霍爾器件的輸出值。
在步驟S110中，在步驟S109中校正后的輸出值與相鄰霍爾器件相比較。如果相鄰霍爾器件的狀態(tài)是相同的話，也就是說(shuō)，這些霍爾器件都具有結(jié)合于其上的磁性分子或都不具有結(jié)合于其上的磁性分子，輸出值也將是相同的。當(dāng)相鄰霍爾器件的狀態(tài)是不同的話，也就是說(shuō)，只有一個(gè)霍爾器件具有結(jié)合于其上的磁性分子，那么具有結(jié)合于其上磁性分子的霍爾器件的輸出值將大于不具有結(jié)合于其上磁性分子的霍爾器件的輸出值。這是由于磁通量被磁性分子集中而造成的。
通過(guò)將每個(gè)霍爾器件的輸出值和與之相鄰的霍爾器件的輸出值相比較，其中結(jié)合有磁性分子的區(qū)域與其中未結(jié)合有磁性分子的區(qū)域之間的分界面可被確定。因此，可確定結(jié)合在傳感器芯片表面上的磁性分子的數(shù)量。上述比較不局限于相鄰半導(dǎo)體霍爾器件的輸出值之間的比較，而是可執(zhí)行各種比較，只要用于比較的輸出值是那些從設(shè)在互不相同區(qū)域中的半導(dǎo)體霍爾器件中獲得的輸出值就可以。
此外，在其表面上不包括用以俘獲待測(cè)量目標(biāo)的分子受體的特定霍爾器件可作為磁性分子不結(jié)合于其上的參考區(qū)域被提供。
在圖7中，在獲得了所有霍爾器件的偏差值之后，上部線圈被接通并且之后獲得了所有霍爾器件的輸出值，然而也可偏差值之后分別獲得每個(gè)霍爾器件的輸出值。也就是說(shuō)，在針對(duì)一個(gè)霍爾器件執(zhí)行了步驟S103之后，然后步驟S105、S106和S108依所述順序被執(zhí)行，并且在針對(duì)每一個(gè)霍爾器件重復(fù)了該程序之后，執(zhí)行步驟S109和S110。
使用用于執(zhí)行如上所述圖7的操作的程序控制生物傳感器。更具體地說(shuō)，所述程序是用于控制生物傳感器的程序，所述程序包括用于獲得分別施加于磁性傳感器的表面上的互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度的測(cè)量步驟和用于通過(guò)比較在測(cè)量步驟中所獲得的被施加于互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度而確定結(jié)合磁性分子的量的確定步驟。
在測(cè)量步驟中，選擇布置在二維陣列中的每個(gè)獨(dú)立檢測(cè)器元件，并且獲得了由每個(gè)獨(dú)立檢測(cè)器元件所檢測(cè)的磁場(chǎng)的強(qiáng)度。
優(yōu)選的是，所述程序還包括用于在上述測(cè)量步驟中磁場(chǎng)被施加于磁性傳感器表面表面之前，從上述檢測(cè)器元件中獲得作為偏差值的輸出的偏差值獲取步驟，并且優(yōu)選的是，在上述確定步驟中，使用通過(guò)從在測(cè)量步驟中從檢測(cè)器元件中獲得的數(shù)值中去除在偏差值獲取步驟中獲得的偏差值而獲得的數(shù)值執(zhí)行比較。
另外，優(yōu)選的是，所述程序還包括結(jié)合加速步驟，所述步驟用于在將磁性分子引入到傳感器表面上的基礎(chǔ)上通過(guò)設(shè)在磁性分子結(jié)合于其上的磁性傳感器表面下面的磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生磁場(chǎng)，所述磁場(chǎng)用于使得磁性分子靠近于傳感器表面，并且優(yōu)選的是，磁場(chǎng)使得結(jié)合加速步驟中磁性分子的結(jié)合速度被增強(qiáng)了，所述磁場(chǎng)是如此產(chǎn)生的，即，隨著與傳感器芯片的表面之間的距離的增加使得磁通量密度降低。
通過(guò)將所述程序記錄在設(shè)在生物傳感器的測(cè)量設(shè)備主要單元中的前述存儲(chǔ)器中或記錄在設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元中的只讀存儲(chǔ)裝置中，或通過(guò)將所述程序存儲(chǔ)在另一個(gè)電腦的存儲(chǔ)裝置等中可使用生物傳感器控制程序。
(實(shí)施例2)接下來(lái)，將使用圖8中所示的流程圖描述本發(fā)明第二實(shí)施例所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作。整個(gè)生物傳感器的結(jié)構(gòu)與圖6中所示的結(jié)構(gòu)相同。然而，圖6中的放大電路81還包括用于只從半導(dǎo)體霍爾器件的輸出信號(hào)中提取頻率分量的檢測(cè)器電路。
在步驟S201中，在待測(cè)量目標(biāo)和包括磁性粒子的磁性分子已被引入到傳感器芯片上的狀態(tài)中，通過(guò)使得直流電穿過(guò)下部線圈而產(chǎn)生磁場(chǎng)，從而磁性分子被吸引到傳感器芯片的表面。
在步驟S202中，從下部線圈發(fā)起的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S203中，通過(guò)使得直流電穿過(guò)上部線圈而產(chǎn)生磁場(chǎng)，從而磁性分子被吸引得離開(kāi)傳感器芯片的表面。
在步驟S204中，從上部線圈發(fā)起的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S205中，操作返回到步驟S201并且重復(fù)步驟S201到S204直到經(jīng)過(guò)了完成磁性分子結(jié)合于傳感器芯片表面所需的預(yù)定時(shí)間或完成預(yù)定的重復(fù)步驟數(shù)量所需的預(yù)定時(shí)間。
在步驟S206中，通過(guò)使得交流電穿過(guò)上部線圈而產(chǎn)生交流電磁場(chǎng)。
在步驟S207中，獲得了每個(gè)霍爾器件的輸出信號(hào)。特別地，用于選擇特定霍爾器件的地址信號(hào)從設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元側(cè)部上的傳感器芯片控制電路82被輸送到設(shè)在傳感器芯片上的陣列選擇電路71。根據(jù)該地址信號(hào)，陣列選擇電路71選擇如上所述的特定霍爾器件。傳感器芯片上的放大電路81放大來(lái)自于霍爾器件的輸出信號(hào)。如上所述的，放大電路81包括用于只從輸出信號(hào)中提取與所施加的磁場(chǎng)的頻率相對(duì)應(yīng)的頻率分量的檢測(cè)器電路。由檢測(cè)器電路提取的輸出信號(hào)在放大之后被存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器83中。
在步驟S208中，作出關(guān)于是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)的判斷，從其中應(yīng)獲得輸出信號(hào)。如果還未從所有霍爾器件中獲得信號(hào)的話，操作返回到步驟S207。因此，獲取了每個(gè)霍爾器件中的輸出信號(hào)。
在步驟S209中，上部線圈的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S210中，將從步驟S207中獲得的每個(gè)霍爾器件的輸出值從存儲(chǔ)器83中檢索出來(lái)并且在信號(hào)處理電路82中將其和與之相鄰的霍爾器件的輸出值相比較。如果相鄰霍爾器件的狀態(tài)是相同的話，也就是說(shuō)，這些霍爾器件都具有結(jié)合于其上的磁性分子或都不具有結(jié)合于其上的磁性分子，輸出值也將是相同的。當(dāng)相鄰霍爾器件的狀態(tài)是不同的話，也就是說(shuō)，只有一個(gè)霍爾器件具有結(jié)合于其上的磁性分子，那么具有結(jié)合于其上磁性分子的霍爾器件的輸出值將大于不具有結(jié)合于其上磁性分子的霍爾器件的輸出值。這是由于磁通量被磁性分子集中而造成的，從而導(dǎo)致具有結(jié)合于其上磁性分子的霍爾器件的輸出值的增加。
通過(guò)將每個(gè)霍爾器件的輸出值和與之相鄰的霍爾器件的輸出值相比較，其中結(jié)合有磁性分子的區(qū)域與其中未結(jié)合有磁性分子的區(qū)域之間的分界面可被確定。因此，可確定結(jié)合在傳感器芯片表面上的磁性分子的數(shù)量。
使用用于執(zhí)行如上所述圖8的操作的程序控制生物傳感器。更具體地說(shuō)，所述程序是用于控制生物傳感器的程序，其中，在上述偏差值校正步驟中，使用在恒定頻率下穿過(guò)上述磁性傳感器施加的磁場(chǎng)，通過(guò)從包括與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率下的信號(hào)輸出的檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中只檢索出與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量，可從輸出信號(hào)中去除所包含的作為直流電分量的偏差信號(hào)。
也就是說(shuō)，檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)包括與所施加的交流電磁場(chǎng)的頻率相對(duì)應(yīng)的交流電信號(hào)和與磁場(chǎng)的施加無(wú)關(guān)地被輸出的直流電偏差信號(hào)。通過(guò)檢測(cè)器電路，通過(guò)從檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中只獲得所施加的交流電磁場(chǎng)的頻率分量，可除去檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中所包含的作為直流電分量的偏差值。
優(yōu)選的是，所述程序還包括在將上述磁性分子引入到上述傳感器表面之后并且在上述測(cè)量步驟之前將被執(zhí)行的攪動(dòng)步驟。在攪動(dòng)步驟中，通過(guò)布置在面對(duì)傳感器表面的位置中的第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置和布置在傳感器表面的下面的第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置交替性地產(chǎn)生磁場(chǎng)而攪動(dòng)磁性分子。
在上述攪動(dòng)步驟中，最好通過(guò)交替性地轉(zhuǎn)換沿垂直于磁性傳感器表面的方向所形成的磁通量密度的傾向，增強(qiáng)了待測(cè)量目標(biāo)與磁性分子之間的結(jié)合速度，并且還增強(qiáng)了固定在磁性傳感器表面上的分子受體與結(jié)合有待測(cè)量目標(biāo)的磁性分子之間的結(jié)合速度。
關(guān)于權(quán)利要求的范圍的描述，本發(fā)明可采取以下形式。
依照權(quán)利要求13的生物傳感器，所述生物傳感器還包括磁場(chǎng)開(kāi)關(guān)裝置，所述磁場(chǎng)開(kāi)關(guān)裝置用于執(zhí)行切換以使得第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置和第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置交替地產(chǎn)生磁場(chǎng)，其特征在于，通過(guò)借助于磁場(chǎng)開(kāi)關(guān)裝置交替性地改變磁性傳感器表面上的磁場(chǎng)的分布狀態(tài)而攪動(dòng)磁性分子。
因此，磁性粒子可在試樣溶液中被攪動(dòng)，并且可增強(qiáng)在測(cè)量中用作標(biāo)簽的磁性粒子與其他物質(zhì)之間的結(jié)合速度，因此可減少用于測(cè)量所需的時(shí)間。
當(dāng)用在本文中時(shí)，磁場(chǎng)開(kāi)關(guān)裝置可由例如用于使得電流交替性地穿過(guò)用作第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置的第一線圈和用作第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置的第二線圈的開(kāi)關(guān)構(gòu)成?？深A(yù)先設(shè)定切換頻率和切換時(shí)間等。
(實(shí)施例3)接下來(lái)，將使用圖9描述本發(fā)明第三實(shí)施例所涉及的生物傳感器的檢測(cè)原理。圖9是示意性地示出了傳感器芯片1的半導(dǎo)體霍爾器件2附近的截面的視圖。由抗體構(gòu)成的分子受體61被固定在半導(dǎo)體霍爾器件2的表面上。待測(cè)量目標(biāo)62被特異性結(jié)合于一個(gè)分子受體61。此外，磁性粒子51通過(guò)待測(cè)量目標(biāo)62與由抗體構(gòu)成的一個(gè)分子受體63之間的特異性結(jié)合而被結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)62。磁性粒子51與分子受體63相互結(jié)合以形成磁性分子5。
傳感器芯片1以其表面向下的方式被布置，并且提供了后部線圈CR(第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置)。由后部線圈CR產(chǎn)生的磁場(chǎng)強(qiáng)度被如此設(shè)定，即，使得所述強(qiáng)度足以將磁性分子吸引到傳感器芯片1的表面。如圖9中所示的，部分磁性分子結(jié)合于傳感器芯片1。在這種狀態(tài)中，由后部線圈CR產(chǎn)生的磁場(chǎng)被減弱到這種程度，即，使得未結(jié)合于傳感器芯片1表面的飄浮的磁性分子由于重力而下沉。
在圖9中，沿箭頭Z2所示的方向形成了磁通量B，所述方向垂直于半導(dǎo)體霍爾器件的表面。由于磁通量B被集中在磁性粒子51處，因此與其中不存在磁性粒子51的情況相比較，半導(dǎo)體霍爾器件2處的磁通量密度增加了。在這一點(diǎn)上，已下沉的磁性分子不會(huì)影響由半導(dǎo)體霍爾器件2檢測(cè)的磁通量密度。由于半導(dǎo)體霍爾器件2的輸出電壓與磁通量密度成比例，因此可根據(jù)輸出電壓確定磁性分子5是否結(jié)合在半導(dǎo)體霍爾器件2上。
在本實(shí)施例中，優(yōu)選的是，在磁性分子引入到傳感器芯片1上時(shí)，后部線圈CR間歇地產(chǎn)生其強(qiáng)度足以將磁性分子吸引到傳感器芯片1表面上的磁場(chǎng)，因此通過(guò)其中磁性粒子上下移動(dòng)的攪動(dòng)而使得待測(cè)量目標(biāo)與磁性粒子之間的結(jié)合速度被增強(qiáng)，此外，結(jié)合有待測(cè)量目標(biāo)的磁性粒子與固定于磁性傳感器表面上的分子受體的結(jié)合速度也被增強(qiáng)。
圖10中示出了由實(shí)施例3所涉及的線圈施加于磁性分子的磁場(chǎng)的狀態(tài)。
首先，磁性分子被攪動(dòng)以助于分子受體與待測(cè)量目標(biāo)之間的反應(yīng)。在從攪動(dòng)開(kāi)始T1到攪動(dòng)結(jié)束T2期間，后部線圈CR間歇地施加具有磁場(chǎng)強(qiáng)度B1的磁場(chǎng)，所述磁場(chǎng)強(qiáng)度B1足以強(qiáng)到可吸引磁性分子。在該圖中，所產(chǎn)生的磁場(chǎng)為雙極的，然而該磁場(chǎng)也可為單極的。在反應(yīng)完成之后，在測(cè)量步驟(從測(cè)量開(kāi)始T3到測(cè)量結(jié)束T4)中，后部線圈CR產(chǎn)生磁場(chǎng)強(qiáng)度B2的弱交流電磁場(chǎng)，所述磁場(chǎng)強(qiáng)度B2為這樣的強(qiáng)度，即，使得磁性分子的磁化不會(huì)變得飽和，并且測(cè)量所有磁性傳感器的信號(hào)。
接下來(lái)，將使用圖11中的流程圖描述本發(fā)明實(shí)施例3所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作。除了圖6中的放大電路81還包括用于只從半導(dǎo)體霍爾器件的輸出信號(hào)中提取頻率分量的檢測(cè)器電路之外，整個(gè)生物傳感器的結(jié)構(gòu)與圖6中所示的結(jié)構(gòu)相同。
在步驟S301中，在待測(cè)量目標(biāo)和包括磁性粒子的磁性分子已被引入到傳感器芯片上的狀態(tài)中，通過(guò)使得間歇電流穿過(guò)后部線圈而產(chǎn)生磁場(chǎng)，從而在電流流動(dòng)期間磁性分子被吸引到傳感器芯片的表面。
在步驟S302中，操作返回到步驟S301并且重復(fù)步驟S301和S302直到經(jīng)過(guò)了完成磁性分子結(jié)合于傳感器芯片表面所需的預(yù)定時(shí)間。
在步驟S303中，從后部線圈發(fā)起的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S304中，通過(guò)使得交流電穿過(guò)后部線圈而施加交流電磁場(chǎng)。
在步驟S305中，獲得了每個(gè)霍爾器件的輸出信號(hào)。特別地，用于選擇特定霍爾器件的地址信號(hào)從設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元側(cè)部上的傳感器芯片控制電路82被輸送到設(shè)在傳感器芯片上的陣列選擇電路71。根據(jù)該地址信號(hào)，陣列選擇電路71選擇如上所述的特定霍爾器件。來(lái)自于所述霍爾器件的輸出信號(hào)被傳感器芯片上的放大電路81放大。如上所述的，放大電路81包括用于只從輸出信號(hào)中提取與所施加的磁場(chǎng)的頻率相對(duì)應(yīng)的頻率分量的檢測(cè)器電路。由檢測(cè)器電路提取的輸出信號(hào)在放大之后被存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器83中。
在步驟S306中，如上所述的，作出關(guān)于是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)的判斷，從其中應(yīng)獲得輸出信號(hào)。如果還未從所有霍爾器件中獲得信號(hào)的話，操作返回到步驟S305。因此，獲取了所有霍爾器件中的輸出信號(hào)。
在步驟S307中，后部線圈的磁場(chǎng)被切斷。
在步驟S308中，將從步驟S305中獲得的每個(gè)霍爾器件的輸出值從存儲(chǔ)器83中檢索出來(lái)。然后，在信號(hào)處理電路82中，將其表面上不包括分子受體的霍爾器件(即，布置在參考區(qū)域中的霍爾器件)的輸出值與其表面上包括分子受體的霍爾器件的輸出值進(jìn)行比較。如果其表面上包括分子受體的霍爾器件不具有結(jié)合于其上的磁性分子的話，其輸出值將處于與布置在參考區(qū)域中的霍爾器件的輸出值相同的水平。如果霍爾器件具有結(jié)合于其上的磁性分子的話，由于磁通量將被磁性分子集中，因此其輸出值將大于參考區(qū)域中的霍爾器件的輸出值。
通過(guò)將其表面上具有分子受體的所有霍爾器件的各個(gè)輸出值與其表面上不具有分子受體的霍爾器件的輸出值相比較，可確定結(jié)合在傳感器芯片上的磁性分子的數(shù)量。
圖12是示出了本實(shí)施例中霍爾器件的布置狀態(tài)的視圖。
在圖中，在霍爾器件2a、2b和2c中，只有霍爾器件2b和2c在其表面上包括分子受體。
當(dāng)霍爾電壓(即，霍爾器件兩個(gè)輸出端子之間的壓差)的大小被表示為“VD”，而施加于霍爾器件的磁場(chǎng)的磁通量密度的大小被表示為“B”，提供了以下公式(1)VD＝A×B...公式(1)(A為比例系數(shù))在磁性分子未被結(jié)合于其表面的狀態(tài)中當(dāng)由后部線圈施加于霍爾器件的磁場(chǎng)的磁通量密度的大小被表示為“B0”，而在磁性分子被結(jié)合于其表面的狀態(tài)中磁通量密度的大小被表示為“B0(1+Δ)”，各個(gè)霍爾器件2a、2b和2c的霍爾電壓的大小VD2a、VD2b、VD2c分別以下述公式(2)到(4)表示VD2a＝A×B0(1+Δ)...公式(2)VD2b＝A×B0 ...公式(3)VD2c＝A×B0 ...公式(4)
當(dāng)霍爾器件的靈敏度，即，“A”不變，并且由線圈施加于霍爾器件的磁場(chǎng)的磁通量密度的大小“B0”也是恒量，可從霍爾電壓的絕對(duì)值中確定存在或是不存在磁性分子在每個(gè)霍爾器件表面上的結(jié)合。然而，盡管理論上靈敏度和由線圈施加的磁通量密度將與相鄰霍爾器件的相同，但是由于制造工藝中的變化或線圈與霍爾器件等之間的距離方面的變化，其絕對(duì)值不總是恒量。因此，對(duì)于各個(gè)霍爾器件來(lái)說(shuō)，僅使用其霍爾電壓難于確定存在或是不存在磁性分子在其表面上的結(jié)合。
如果將霍爾器件2b的霍爾電壓的大小取作參考的話，并且計(jì)算其與霍爾器件2a和2b的霍爾電壓之間的差異，所得到的數(shù)值如公式(5)和(6)中所示的。
VD2a-VD2bN＝A×B0×Δ...公式(5)VD2c-VD2b＝0...公式(6)因此，通過(guò)將參考區(qū)域中的霍爾器件的霍爾電壓用作參考，所述霍爾器件為其表面上不包括分子受體的霍爾器件，即使磁通量密度的絕對(duì)值或靈敏度變動(dòng)，也可根據(jù)該參考是否為零而鑒別存在或是不存在磁性分子的結(jié)合。
也可以比較的方式確定差異以便于確定存在或是不存在結(jié)合。例如，如下文中所述的，也可根據(jù)通過(guò)用參考區(qū)域的霍爾電壓除用以比較的目標(biāo)的霍爾電壓而獲得的數(shù)值確定存在或是不存在結(jié)合。
如前面所述的，例如可通過(guò)在傳感器表面上預(yù)先提供金薄膜的均勻區(qū)域而提供參考區(qū)域。因此，在固定分子受體時(shí)，分子受體不會(huì)固定在參考區(qū)域上，因此形成了磁性粒子不能結(jié)合于其上的區(qū)域。傳感器表面上參考區(qū)域的數(shù)量不局限于一個(gè)，并且可在其上提供多個(gè)參考區(qū)域。
使用用于執(zhí)行如上所述圖11的操作的程序控制生物傳感器。
更具體地說(shuō)，所述程序是用于控制前述生物傳感器的程序，其中，在上述偏差值校正步驟中，使用在恒定頻率下穿過(guò)上述磁性傳感器施加的磁場(chǎng)，通過(guò)從包括與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率下的信號(hào)輸出的檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中只檢索出與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量，可從輸出信號(hào)中去除所包含的作為直流電分量的偏差信號(hào)。
也就是說(shuō)，檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)包括與所施加的交流電磁場(chǎng)的頻率相對(duì)應(yīng)的交流電信號(hào)和與磁場(chǎng)的施加無(wú)關(guān)地被輸出的直流電偏差信號(hào)。使用檢測(cè)器電路，通過(guò)從檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中只獲得所施加的交流電磁場(chǎng)的頻率分量，可除去檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中所包含的作為直流電分量的偏差值。
此外，在將磁性分子引入到磁性傳感器表面時(shí)，產(chǎn)生用于將磁性分子拉到靠近于磁性傳感器表面的磁場(chǎng)的磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置被間歇地啟動(dòng)以進(jìn)行磁性分子的攪動(dòng)。
優(yōu)選的是，在前述攪動(dòng)步驟中，通過(guò)在垂直于磁性傳感器表面的方向上間歇地產(chǎn)生磁通量密度，可增強(qiáng)待測(cè)量目標(biāo)與磁性分子之間的結(jié)合速度。此外，還可增強(qiáng)結(jié)合有包括抗原的待測(cè)量目標(biāo)的磁性分子通過(guò)待測(cè)量目標(biāo)與固定在磁性傳感器表面上的俘獲待測(cè)量目標(biāo)的分子受體之間的結(jié)合速度。
圖13是示出了通過(guò)用其表面上不具有分子受體的霍爾器件的輸出值除其表面上具有俘獲了待測(cè)量目標(biāo)的分子受體的五個(gè)霍爾器件的輸出值所獲得的數(shù)值的表，其中在測(cè)量步驟中獲得各個(gè)輸出值。
在該測(cè)量中，具有圖4A到4C中所示的形式的霍爾器件被布置在陣列中，并且在同一個(gè)硅襯底上制造陣列選擇電路和放大電流?；魻柶骷脑礃O31和漏極32之間的距離大約為6.4μm，并且從感測(cè)表面(即，從柵電極30下面所形成的溝槽)到絕緣層12的表面之間的距離大約為2.8μm。布置在陣列中的霍爾器件的布置節(jié)距為12.8μm。由陣列選擇電路選擇的霍爾器件的源極和漏極之間的電壓大約為4V，并且源極和柵電極之間的電壓大約為5V。由線圈在霍爾器件的表面上產(chǎn)生的磁通量密度為20Hz，大約為50grms。具有4.5μm直徑的由DynalBiotech生產(chǎn)的磁性粒子(產(chǎn)品名稱Dynabeads)用作磁性粒子。
參照?qǐng)D3，半導(dǎo)體霍爾器件No.2、No.4和No.5的輸出大致比其表面上不具有分子受體的半導(dǎo)體霍爾器件的輸出大5％。因此，可假定磁性粒子被結(jié)合于半導(dǎo)體霍爾器件No.2、No.4和No.5。在使用顯微鏡的檢定中，發(fā)現(xiàn)磁性粒子被結(jié)合于半導(dǎo)體霍爾器件No.2、No.4和No.5的表面上，并且磁性粒子為被結(jié)合于半導(dǎo)體霍爾器件No.1和No.3的表面上。這與圖13中所示的結(jié)果相配。
(實(shí)施例4)圖14示意性地示出了實(shí)施例4中所使用的傳感器芯片的截面。
在圖14中，磁體被布置在傳感器芯片1上。在這一點(diǎn)上，源自于磁體的磁通量B沿箭頭Z所示的方向被形成，所述方向垂直于半導(dǎo)體霍爾器件的表面。由于磁通量B是由磁性粒子51集中的，因此與不存在磁性粒子51的情況相比較，半導(dǎo)體霍爾器件2處的磁通量密度增加了。由于半導(dǎo)體霍爾器件2的輸出電壓與磁通量密度成比例，因此可根據(jù)輸出電壓確定磁性分子5是否結(jié)合在半導(dǎo)體霍爾器件2上。
使用圖15中的流程圖，描述使用圖14中所示的生物傳感器的本發(fā)明實(shí)施例4所涉及的整個(gè)生物傳感器的電路操作。文中所使用的整個(gè)生物傳感器的結(jié)構(gòu)與圖6中所示的結(jié)構(gòu)相同。
在步驟S401中，在待測(cè)量目標(biāo)和包括磁性粒子的磁性分子未被引入到傳感器芯片上的狀態(tài)中，通過(guò)磁體施加磁場(chǎng)并且獲得磁性分子結(jié)合之前的磁場(chǎng)強(qiáng)度。特別地，用于選擇特定霍爾器件的地址信號(hào)從設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元側(cè)部上的傳感器芯片控制電路82被輸送到設(shè)在傳感器芯片上的陣列選擇電路71。根據(jù)該地址信號(hào)，陣列選擇電路71選擇如上所述的特定霍爾器件。來(lái)自于所述霍爾器件的輸出信號(hào)被傳感器芯片上的放大電路81放大，并且作為初始值被存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器83中。
在步驟S402中，作出關(guān)于是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)的判斷，從其中應(yīng)獲得輸出信號(hào)。如果還未從每個(gè)霍爾器件中獲得信號(hào)的話，操作返回到步驟S401。因此，提取并記錄每個(gè)霍爾器件的輸出信號(hào)。
在步驟S403中，在磁場(chǎng)未被施加于其上的情況下，并且在完成了具有與步驟S401中由磁體施加的磁場(chǎng)相同強(qiáng)度的磁場(chǎng)的結(jié)合的基礎(chǔ)上，將待測(cè)量目標(biāo)和包括磁性粒子的磁性分子引入到傳感器芯片上。在該狀態(tài)下，如上所述的，霍爾器件的地址信息從傳感器芯片控制電路82被輸送到傳感器芯片，并且相關(guān)霍爾器件的輸出信號(hào)被提取。
在步驟S404中，將從步驟S401中獲得的同一個(gè)霍爾器件的初始值從存儲(chǔ)器83中檢索出來(lái)。在信號(hào)處理電路82中，將步驟S403中提取的輸出信號(hào)與初始值相比較。
在步驟S405中，輸出在步驟S404中所執(zhí)行的比較的結(jié)果。與相同強(qiáng)度的磁場(chǎng)被施加于其上的事實(shí)無(wú)關(guān)，由于其上結(jié)合有磁性分子的霍爾器件的輸出將與其初始值不同，因此可確定在任意位置中磁性分子是否結(jié)合在霍爾器件上。另外，如下文中描述的，通過(guò)獲得每個(gè)霍爾器件的比較結(jié)果，可確定結(jié)合于傳感器芯片上的磁性分子的數(shù)量。依照使用目的，可作為結(jié)合于傳感器芯片上的磁性分子的數(shù)量或作為位置信息輸出比較結(jié)果。
在步驟S406中，如上所述的，作出關(guān)于是否已從所有霍爾器件中獲得了信號(hào)的判斷，從其中應(yīng)獲得輸出信號(hào)。如果還未從每個(gè)霍爾器件中獲得信號(hào)的話，操作返回到步驟S403。因此，獲得了磁性分子結(jié)合在每個(gè)霍爾器件上的狀態(tài)。
使用用于執(zhí)行如上所述圖15的操作的程序控制生物傳感器。更具體地說(shuō)，所述程序是用于控制前述生物傳感器的程序，所述程序包括預(yù)-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之前獲得施加于磁性傳感器的磁場(chǎng)強(qiáng)度；后-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之后獲得施加于磁性傳感器的磁場(chǎng)強(qiáng)度；以及確定步驟，用于通過(guò)將結(jié)合之前的磁場(chǎng)強(qiáng)度與結(jié)合之后的磁場(chǎng)強(qiáng)度相比較而確定結(jié)合磁性分子的量。而且，在預(yù)-結(jié)合測(cè)量步驟和后-結(jié)合測(cè)量步驟中，選擇布置在二維陣列中的每個(gè)檢測(cè)器元件，并且獲得了由每個(gè)獨(dú)立檢測(cè)器元件所檢測(cè)的磁場(chǎng)的強(qiáng)度。通過(guò)將所述程序記錄在設(shè)在生物傳感器的測(cè)量設(shè)備主要單元中的前述存儲(chǔ)器中或記錄在設(shè)在測(cè)量設(shè)備主要單元中的只讀存儲(chǔ)裝置中，或通過(guò)將所述程序存儲(chǔ)在另一個(gè)電腦的存儲(chǔ)裝置等中可使用生物傳感器控制程序。
圖16示出了用于在結(jié)合之前輸出信號(hào)和在結(jié)合之后輸出信號(hào)的數(shù)值。
在該測(cè)量中，具有圖3A到3C中所示的形式的霍爾器件被布置在陣列中，并且在同一個(gè)硅襯底上制造陣列選擇電路和放大電流?；魻柶骷脑礃O31和漏極32之間的距離大約為6.4μm，并且從感測(cè)表面(即，從柵電極30下面所形成的溝槽)到絕緣層12的表面之間的距離大約為5μm。布置在陣列中的霍爾器件的布置節(jié)距為12.8μm。放大電路的增益為100-倍。由陣列選擇電路選擇的霍爾器件的源極和漏極之間的電壓大約為4V，并且源極和柵電極之間的電壓大約為5V。所使用的磁體是這樣的，即，穿過(guò)霍爾器件表面產(chǎn)生了大約為2500高斯的磁通量密度。所使用的磁性粒子由Dynal Biotech生產(chǎn)(產(chǎn)品名稱Dynabeads)并且具有4.5μm的直徑。
圖16示出了在磁性分子結(jié)合之前和之后的來(lái)自于布置于陣列中的五個(gè)霍爾器件的輸出信號(hào)的數(shù)值。參照?qǐng)D16，對(duì)于布置在各不相同位置處的陣列中的半導(dǎo)體霍爾器件No.1到No.5，預(yù)-結(jié)合輸出電壓(mV)、后-結(jié)合輸出電壓(mV)以及這兩個(gè)電壓之間的壓差分別為半導(dǎo)體霍爾器件No.1的(882、882、0)；半導(dǎo)體霍爾器件No.2的(886、887、1)；半導(dǎo)體霍爾器件No.3的(885、885、0)；半導(dǎo)體霍爾器件No.4的(887、892、5)；以及半導(dǎo)體霍爾器件No.5的(886、887、1)。如從預(yù)-結(jié)合和后-結(jié)合的數(shù)值之間的差異中清楚看出的，來(lái)自于磁性分子附于其上的半導(dǎo)體霍爾器件No.4的信號(hào)是增加的唯一信號(hào)。因此可假定磁性分子只結(jié)合于半導(dǎo)體霍爾器件No.4。在結(jié)合于霍爾器件之前和結(jié)合于霍爾器件之后使用顯微鏡進(jìn)行的確認(rèn)中，可以發(fā)現(xiàn)，磁性分子只結(jié)合于半導(dǎo)體霍爾器件No.4，并且磁性分子不結(jié)合于其他半導(dǎo)體霍爾器件中的任何一個(gè)。這與輸出信號(hào)的結(jié)果相配。
上述描述是針對(duì)具體實(shí)施例作出的。本領(lǐng)域中普通技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行各種修正，并且所述修正也包含在本發(fā)明的技術(shù)范圍中。
工業(yè)實(shí)用性通過(guò)使用本發(fā)明所涉及的生物傳感器，可確定待測(cè)量目標(biāo)的二維分布或結(jié)合的待測(cè)量目標(biāo)的量具體地，通過(guò)比較磁性傳感器上的各不相同區(qū)域中的磁場(chǎng)強(qiáng)度而確定待測(cè)量目標(biāo)的量，可迅速地執(zhí)行測(cè)量。這是由于作為用于比較的目標(biāo)的磁場(chǎng)的數(shù)值和作為用于比較的參考的磁場(chǎng)的數(shù)值可在相同的狀態(tài)(即，在磁性分子和待測(cè)量目標(biāo)已被引入到磁性傳感器上的狀態(tài))中獲得。而且，通過(guò)獲得磁性分子不能結(jié)合于其上的參考區(qū)域中的輸出值并且將所述數(shù)值與每個(gè)檢測(cè)器元件的輸出值相比較，與傳感器的靈敏度中的變動(dòng)或磁通量密度等的絕對(duì)值中的變動(dòng)無(wú)關(guān)，可精確地估計(jì)存在或不存在結(jié)合，并且也可檢測(cè)磁場(chǎng)中的微小變化。另外，關(guān)于取決于傳感器結(jié)構(gòu)的偏差值，可獲得具有其中引入了磁性分子等試樣溶液的條件和相當(dāng)于測(cè)量時(shí)設(shè)備等的操作條件下的數(shù)值，從而可獲得更高精確度的測(cè)量。
通過(guò)使得半導(dǎo)體霍爾器件的表面尺寸等于或小于磁性分子的尺寸并且使得布置半導(dǎo)體霍爾器件的間隔大于磁性粒子的尺寸，可消除與其他磁性分子的干擾。這可增強(qiáng)檢測(cè)和分析的精確度。
此外，通過(guò)選擇性地將分子受體固定在磁性傳感器的表面上，例如，通過(guò)將分子受體固定在與半導(dǎo)體霍爾器件的位置相對(duì)應(yīng)的部分上，可調(diào)節(jié)磁性分子結(jié)合于分子受體的檢測(cè)狀態(tài)。
使用本發(fā)明所涉及的半導(dǎo)體霍爾器件形成磁性傳感器可使用共用的相互連接，因此可容易地增加裝置的數(shù)量并且可使得生物傳感器的結(jié)構(gòu)具有低成本、小型化的特點(diǎn)。
此外，通過(guò)利用磁場(chǎng)將未結(jié)合于傳感器表面的磁性分子吸引得遠(yuǎn)離傳感器表面，在確定結(jié)合磁性分子量時(shí)，可在不需沖洗掉未結(jié)合于磁性傳感器表面的飄浮的磁性分子的情況下執(zhí)行快速精確的測(cè)量。
雖然可在使用磁體等去除未結(jié)合的磁性分子之后執(zhí)行測(cè)量，構(gòu)成其中傳感器表面面向下的生物傳感器使得可在未結(jié)合分子的絕緣的同時(shí)執(zhí)行測(cè)量。另外，還可使得在測(cè)量時(shí)所施加的磁場(chǎng)強(qiáng)度保持在磁場(chǎng)不會(huì)飽和的水平，從而可使得從霍爾器件中獲得的輸出信號(hào)更為明顯。
通過(guò)提供將磁性分子吸引到磁性傳感器表面的磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置，可加速磁性分子結(jié)合于磁性傳感器表面，從而減小分析時(shí)間。
此外，通過(guò)在一個(gè)芯片上形成磁性傳感器、選擇裝置、以及信號(hào)放大電路，可使得磁性傳感器小型化，同時(shí)，可根據(jù)所使用的試樣溶液用另一個(gè)磁性傳感器更換一個(gè)磁性傳感器。
權(quán)利要求
1.一種生物傳感器，所述生物傳感器借助于由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成的磁性傳感器對(duì)待測(cè)量目標(biāo)進(jìn)行分析，并且對(duì)所述待測(cè)量目標(biāo)的分析是利用測(cè)量所述磁性分子的量而執(zhí)行的，所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述生物傳感器包括信號(hào)處理裝置，所述信號(hào)處理裝置通過(guò)比較沿磁性傳感器的傳感器表面的不同區(qū)域的磁場(chǎng)強(qiáng)度而確定結(jié)合磁性分子的量，并且對(duì)所述待測(cè)量目標(biāo)的分析是利用測(cè)量所述磁性分子的量而執(zhí)行的。
2.如權(quán)利要求1所述的生物傳感器，其特征在于，所述磁性分子不能結(jié)合于其上的參考區(qū)域被設(shè)在所述傳感器表面上，并且所述信號(hào)處理裝置使用參考區(qū)域的磁場(chǎng)強(qiáng)度作為參考來(lái)執(zhí)行比較。
3.如權(quán)利要求1或2所述的生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器還包括用于選擇布置于所述X排和Y列中的各個(gè)檢測(cè)器元件并且提取其輸出的選擇裝置。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，可由所述檢測(cè)器元件在其中檢測(cè)磁場(chǎng)的每個(gè)檢測(cè)空間，其尺寸與待結(jié)合的磁性分子的大約一個(gè)分子的尺寸相等。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，在所述磁性傳感器中，檢測(cè)器元件以間隔的方式布置，以使得彼此相鄰的兩個(gè)檢測(cè)器元件檢測(cè)互不相同的磁性分子。
6.如權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述檢測(cè)器元件包括半導(dǎo)體霍爾器件。
7.如權(quán)利要求5或6所述的生物傳感器，其特征在于，所述相鄰檢測(cè)器元件以等于或大于所述磁性分子直徑的間隔相鄰地布置。
8.如權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，檢測(cè)器表面經(jīng)受表面處理以便于選擇性地固定在與磁性分子結(jié)合在一起的特定區(qū)域分子受體中。
9.如權(quán)利要求8所述的生物傳感器，其特征在于，其尺寸相當(dāng)于所述磁性分子的尺寸的凹槽被設(shè)在所述檢測(cè)器表面上，并且結(jié)合于磁性分子的分子受體僅被設(shè)在檢測(cè)器表面上的凹槽中。
10.如權(quán)利要求8或9所述的生物傳感器，其特征在于，金薄膜被形成在所述檢測(cè)器表面上的特定區(qū)域中，并且其端部由硫醇基改變的所述分子受體被選擇性地固定于其上。
11.如權(quán)利要求1至10中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述表面處理是在所述參考區(qū)域上執(zhí)行的，以使得所述分子受體不能固定于所述區(qū)域。
12.如權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括布置在面對(duì)所述傳感器表面的位置中的第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置，所述第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生施加于所述傳感器表面的磁場(chǎng)。
13.如權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括布置在所述傳感器表面的背側(cè)上的第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置，所述第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生施加于所述傳感器表面的磁場(chǎng)。
14.如權(quán)利要求1至13中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述磁性傳感器的傳感器表面沿重力作用的方向被布置。
15.如權(quán)利要求12至14中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括這樣的裝置，所述第一或第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置借助于該裝置間歇地產(chǎn)生磁場(chǎng)。
16.如權(quán)利要求3至15中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述磁性傳感器、所述選擇裝置、以及用于放大所述檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)的信號(hào)放大器電路被形成在一個(gè)芯片上。
17.如權(quán)利要求12至16中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述生物傳感器包括檢測(cè)器電路，當(dāng)所述第一或第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置以恒定頻率產(chǎn)生磁場(chǎng)時(shí)，所述檢測(cè)器電路只從所述檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中提取與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量。
18.如權(quán)利要求6至17中任何一項(xiàng)所述的生物傳感器，其特征在于，所述半導(dǎo)體霍爾器件具有一對(duì)電流端子、控制在電流端子之間流動(dòng)的電流的柵電極、以及能夠使電流以與在電流端子之間流動(dòng)的電流大致垂直的方式流動(dòng)的一對(duì)輸出端子。
19.如權(quán)利要求18所述的生物傳感器，其特征在于，所述柵電極與柵電極線相連接，所述柵電極線為布置于同一列中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，所述電流端子對(duì)與一對(duì)電流端子線相連接，所述電流端子線為布置于同一排中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，所述輸出端子對(duì)與一對(duì)輸出端子線相連接，所述輸出端子線為布置于同一排中的半導(dǎo)體霍爾器件所共有，以及所述選擇裝置通過(guò)選擇柵電極線、電流端子線對(duì)以及輸出端子線對(duì)提取布置在任意位置中的半導(dǎo)體霍爾器件的輸出信號(hào)。
20.一種用于測(cè)量磁性分子的方法，其中使用磁性傳感器確定磁性分子的量，其中所述磁性傳感器由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成，其中所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述方法包括測(cè)量步驟，用于獲得磁性傳感器的傳感器表面的互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度；以及確定步驟，用于通過(guò)比較在測(cè)量步驟中所獲得的互不相同區(qū)域的磁場(chǎng)的強(qiáng)度而確定結(jié)合磁性分子的量。
21.如權(quán)利要求20所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，在所述確定步驟中，將所述測(cè)量步驟中所獲得的磁性分子不能結(jié)合于其上的參考區(qū)域的磁場(chǎng)強(qiáng)度取作參考執(zhí)行比較。
22.一種用于測(cè)量磁性分子的方法，其中使用磁性傳感器確定磁性分子的量，其中所述磁性傳感器由用于檢測(cè)由結(jié)合磁性分子產(chǎn)生的磁場(chǎng)的檢測(cè)器元件構(gòu)成，其中所述檢測(cè)器元件以X排和Y列(X和Y為自然數(shù)，下文中也是如此)的二維形式布置，其特征在于，所述方法包括預(yù)-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之前獲得磁場(chǎng)強(qiáng)度；后-結(jié)合測(cè)量步驟，用于在磁性分子結(jié)合之后獲得磁場(chǎng)強(qiáng)度；以及確定步驟，用于通過(guò)將結(jié)合之前的磁場(chǎng)強(qiáng)度與結(jié)合之后的磁場(chǎng)強(qiáng)度相比較而確定結(jié)合磁性分子的量。
23.如權(quán)利要求20至22中任何一項(xiàng)所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，所述方法還包括偏差值獲取步驟，用于獲取從檢測(cè)器元件中輸出的偏差值。
24.如權(quán)利要求20或21所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，在所述測(cè)量步驟中，通過(guò)在恒定頻率下施加于傳感器表面的磁場(chǎng)，獲得了檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)，所述輸出信號(hào)包括在與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率下輸出的信號(hào)；并且在所述測(cè)量步驟中，通過(guò)使用以下的數(shù)值進(jìn)行比較即該數(shù)值是通過(guò)只從所述測(cè)量步驟中獲得的檢測(cè)器元件的輸出信號(hào)中提取與磁場(chǎng)相對(duì)應(yīng)的頻率分量而去除所包含的作為直流分量的偏差值之后獲得的。
25.如權(quán)利要求20至24中任何一項(xiàng)所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，所述方法還包括結(jié)合加速步驟，用于在將磁性分子引入到傳感器表面上的同時(shí)通過(guò)磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置產(chǎn)生磁場(chǎng)，所述磁場(chǎng)用于使得所述磁性分子靠近于傳感器表面。
26.如權(quán)利要求20至25中任何一項(xiàng)所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，所述方法還包括攪動(dòng)步驟，用于通過(guò)在將所述磁性分子引入到所述傳感器表面之后由布置在面對(duì)所述傳感器表面的位置中的第一磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置和布置在所述傳感器表面的背側(cè)上的第二磁場(chǎng)產(chǎn)生裝置交替性地產(chǎn)生磁場(chǎng)而攪動(dòng)磁性分子。
27.如權(quán)利要求26所述的用于測(cè)量磁性分子的方法，其特征在于，在所述結(jié)合加速步驟和攪動(dòng)步驟中，施加了其強(qiáng)度使得所述磁性分子的磁化飽和的磁場(chǎng)，并且在所述測(cè)量步驟中，施加了其強(qiáng)度使得所述磁性分子的磁化未飽和的磁場(chǎng)。
28.一種用于使用如權(quán)利要求1到19中任意一項(xiàng)所述的生物傳感器測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法，其特征在于，特異性結(jié)合于用于結(jié)合的待測(cè)量目標(biāo)的分子用作所述磁性分子，所述方法包括以下步驟使用生物傳感器確定特異性結(jié)合于待測(cè)量目標(biāo)的磁性分子的量；以及根據(jù)磁性分子的量確定待測(cè)量目標(biāo)的量。
29.一種用于使用如權(quán)利要求1到19中任意一項(xiàng)所述的生物傳感器測(cè)量待測(cè)量目標(biāo)的方法，其特征在于，以與用于結(jié)合的待測(cè)量目標(biāo)可逆互換的分子用作所述磁性分子，所述方法包括以下步驟使用生物傳感器確定代替待測(cè)量目標(biāo)的結(jié)合磁性分子的量；以及根據(jù)磁性分子的量確定待測(cè)量目標(biāo)的量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)檢測(cè)磁場(chǎng)對(duì)諸如抗原、抗體、DNA分子或RNA分子的待測(cè)量目標(biāo)進(jìn)行分析并且無(wú)需沖洗未結(jié)合的標(biāo)簽分子的生物傳感器。該生物傳感器尺寸較小、價(jià)格較低、并且感測(cè)精確度較高。半導(dǎo)體霍爾器件以二維陣列的形式布置在傳感器芯片的表面上的凹槽底部上，以檢測(cè)產(chǎn)生在標(biāo)有磁性粒子的磁性分子結(jié)合在其上的傳感器芯片的傳感器表面上的磁場(chǎng)。每一個(gè)半導(dǎo)體霍爾器件的表面積等于或者小于磁性分子的最大橫截面積，并且半導(dǎo)體霍爾器件之間的間隔大于磁性分子的直徑。由此提高分析精度。互連裝置共同用于半導(dǎo)體霍爾器件，從而減小傳感器的尺寸。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK1625686SQ03802958
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月29日
發(fā)明者福本博文, 野村昌行 申請(qǐng)人:旭化成株式會(huì)社