專利名稱：通過(guò)前手性酮的不對(duì)稱還原制備手性醇的不妨害生態(tài)環(huán)境的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)在水中使用浸泡過(guò)(soaked)的Phaseolus aureus L(綠豆)對(duì)前手性酮進(jìn)行不對(duì)稱還原來(lái)制備手性醇的新的不妨害生態(tài)環(huán)境的方法。
背景技術(shù)：
手性醇是公知的中間體，其作為前體在具有重要藥學(xué)意義的藥物和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的開發(fā)中需求良好。通過(guò)化學(xué)以及生物化學(xué)方法對(duì)消旋體進(jìn)行拆分可以得到關(guān)鍵中間體。在采用消旋體拆分的過(guò)程中，總會(huì)存在50％的非所需的對(duì)映異構(gòu)體。所以，開發(fā)不生成非所需的對(duì)映異構(gòu)體(50％)的不對(duì)稱合成方法是很重要的。對(duì)前手性酮進(jìn)行不對(duì)稱還原產(chǎn)生單一的對(duì)映異構(gòu)體就是這一課題的一種解決方案。
通過(guò)化學(xué)方法對(duì)前手性酮進(jìn)行不對(duì)稱還原包括使用昂貴的手性試劑。而生物催化方法是制備多種手性醇的最適合的方法。面包酵母(Baker’s yeast)是目前最廣泛使用的，用于將前手性酮還原生成對(duì)應(yīng)的光學(xué)活性醇的微生物。在這一過(guò)程中，從乳液中回收所需產(chǎn)物相當(dāng)繁瑣，并且需要不時(shí)地使用價(jià)格不菲的輔助因子。之后還必須將這些輔助因子再生。
植物細(xì)胞培養(yǎng)物代表了對(duì)有機(jī)化合物進(jìn)行生物化學(xué)反應(yīng)的重要的潛在方法。迄今為止的大多數(shù)這些反應(yīng)都被限定在植物細(xì)胞產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化。只有很少對(duì)重要的合成外源底物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的例子(Tetrahedron Asymmetry 1996，7，1571)。
Baldassarre等人報(bào)道了使用全植物細(xì)胞進(jìn)行前手性酮的不對(duì)稱還原(J.Mol.Catal.BEnzym.2000，11，55-58)。同樣也進(jìn)行了采用固定化的植物細(xì)胞培養(yǎng)物作為潛在的生物催化劑對(duì)重要的合成外源底物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的研究(Phytochemistry 1991，30，3595；Phytochemistry 1994，35，661)。
在我們?cè)噲D以高對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量和高收率生產(chǎn)手性醇的嘗試中，我們將幾種浸泡過(guò)的可食性豆作為前手性酮不對(duì)稱還原的潛在生物催化劑進(jìn)行研究。我們首次發(fā)現(xiàn)浸泡過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)可有效地作為生物催化劑用于前手性酮的不對(duì)稱還原，其以適中的收率和良好的對(duì)映異構(gòu)體選擇性得到手性醇，而Phaseolus mungo L(黑豆)和Cicer arietinum L(鷹嘴豆)卻給出了較低的對(duì)映異構(gòu)體選擇性和微不足道的收率。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供以高收率獲取高對(duì)映體過(guò)量的手性醇制備方法，并且由于易于逐步發(fā)展該方法適合按比例放大操作。
本發(fā)明的另一目的是提供生產(chǎn)手性醇的方法，其中所述產(chǎn)物的分離很簡(jiǎn)單且不會(huì)生成爛泥。
本發(fā)明的又一目的是提供將Phaseolus aureus L(綠豆)用作易得的生物催化劑來(lái)生產(chǎn)手性醇的方法。
本發(fā)明的再一目的是提供不妨害生態(tài)環(huán)境的方法，其中所述浸泡過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)在反應(yīng)后可用作肥料。
發(fā)明概述本發(fā)明的上述目的是通過(guò)如下方法實(shí)現(xiàn)的，該方法通過(guò)在前手性酮的不對(duì)稱還原中使用浸泡過(guò)的綠豆(vigna radiata)作為生物催化劑來(lái)制備手性醇，所述手性醇為通式(II)化合物， 式(IV)的1-萘酚，
以及式(VI)的1，3-二苯基-1-丙醇， 其中R1代表甲基，R2代表苯基、取代的苯基或芐基；所述前手性酮為通式(I)化合物， 式(III)的1-萘酮和式(V)的查耳酮， 其中R1和R2的意義同上。
因此，本發(fā)明提供了制備手性醇的新的不妨害生態(tài)環(huán)境的方法，其具有高對(duì)映體過(guò)量和高收率的優(yōu)點(diǎn)，所述方法包括在水中浸泡Phaseolus aureus L(綠豆)，在水中將前手性酮與浸泡的Phaseolusaureus L(綠豆)反應(yīng)，將所得內(nèi)容物過(guò)濾，將生成的手性醇萃取入有機(jī)溶劑中，并通過(guò)柱層析分離。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，將Phaseolus aureus L(綠豆)在去離子水中浸泡20至25小時(shí)。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在14℃至30℃下使用振蕩器攪動(dòng)20至50小時(shí)，使前手性酮與所述浸泡的Phaseolus aureus L(綠豆)在水中反應(yīng)。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明將洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)(50g至500g)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡20至25小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureus L(綠豆)中加入前手性酮(500mg至5g)，封口并在14℃至30℃溫度下震蕩24至50小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌。
用有機(jī)溶劑萃取合并的濾液。將有機(jī)相洗滌、干燥并分離出粗產(chǎn)物。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后，得到了高對(duì)映體過(guò)量的純手性醇。
以下實(shí)施例是以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明的目的提供的，而不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行限制。
實(shí)施例1將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩爾)，封口并在15-20℃震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥并得到粗產(chǎn)物(360mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到了純1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.255g，50％；ee84％；([∝]25D＝-37.8°，c＝1，甲醇)實(shí)施例2
將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入4-氯苯乙酮I(b)(0.500g；0.0032摩爾)，封口并在15-20℃震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(340mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后，得到了純1-(4-氯苯基)-(1S)-1-乙醇II(b)。
收率0.253g，50％；ee89.76％；([∝]25D＝-38.6°，c＝1，氯仿)實(shí)施例3將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入4-甲基苯乙酮I(c)(0.500g；0.0037摩爾)，封口并在15-20℃震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(340mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1-(4-甲基苯基)-(1S)-1-乙醇II(c)。
收率0.254g，50％；ee94.54％；([∝]25D＝-48.5°，c＝1，氯仿)實(shí)施例4將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入苯基丙酮I(d)(0.500g；0.0037摩爾)，封口并在15-20℃震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(330mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1-苯基-(2S)-2-丙醇II(d)。
收率0.232g，45.67％；ee97.86％；([∝]25D＝+32.62°，c＝1，氯仿)
實(shí)施例5將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入1-萘酮III(0.500g；0.0034摩爾)，封口并在15-20℃震蕩46小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(480mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純(1S)-1，2，3，4-四氫-1-萘酚(IV)。
收率0.259g，51％，ee98.43％；([∝]25D＝+31.5°，c＝1，氯仿)實(shí)施例6將50g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureusL(綠豆)中加入查耳酮(V)(0.500g；0.0024摩爾)，封口并在15-20℃震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥并得到粗產(chǎn)物(240mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1，3-二苯基-(1S)-1-丙醇(VI)。
收率0.141g，28％；ee85.62％；([∝]25D＝+28°，c＝1，二氯甲烷)實(shí)施例7將500g洗過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(4L)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的Phaseolus aureus L(綠豆)中加入苯乙酮I(a)(5g；0.0416摩爾)，封口并在室溫(28℃)震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(5×600ml)。用氯仿(30×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(3.21g)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率2.08g，40％；ee71.44％；([∝]25D＝-32.13°，c＝1，甲醇)比較實(shí)施例比較實(shí)施例實(shí)施例8將50g洗過(guò)的黑豆(Phaseolus mungo L)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向浸泡在上述水中的黑豆(Phaseolusmungo L)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩爾)，封口并在室溫(28℃)震蕩24小時(shí)。然后將所述黑豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(0.1g)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.020g，4％；ee23.11％；([∝]25D＝-10.4°，c＝1，甲醇)實(shí)施例9將50g洗過(guò)的鷹嘴豆(Cicer arietinum L)放入錐形瓶中，并使其在去離子水(400ml)中浸泡24小時(shí)。向上述浸泡在水中的鷹嘴豆(Cicerarietinum L)中加入苯乙酮I(a)(0.500g；0.004摩爾)，封口并在室溫(28℃)震蕩24小時(shí)。然后將所述綠豆濾出，并用去離子水洗滌(3×100ml)。用氯仿(3×500ml)萃取合并的濾液。將氯仿層干燥得到粗產(chǎn)物(80mg)。采用氯仿作為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析后得到純1-苯基-(1S)-1-乙醇II(a)。
收率0.010g，2％；ee8％；([∝]25D＝-3.6°，c＝1，甲醇)本發(fā)明的主要優(yōu)勢(shì)在于1)所述方法以高收率制備了高對(duì)映體過(guò)量的手性醇，并且由于不產(chǎn)生污泥，使得容易進(jìn)行擴(kuò)展和產(chǎn)物的分離，因而適于按比例放大操作。
2)用作生物催化劑的Phaseolus aureus L(綠豆)是很容易獲得的。
3)所述方法是不妨害生態(tài)環(huán)境的，且浸泡過(guò)的Phaseolus aureus L(綠豆)在反應(yīng)后可用作肥料。
權(quán)利要求
1.以高對(duì)映異構(gòu)體過(guò)量和高收率制備手性醇的方法，包括將對(duì)應(yīng)的前手性酮與浸泡在水中的Phaseolus aureus L(綠豆)反應(yīng)，過(guò)濾所述內(nèi)容物，將產(chǎn)生的手性醇萃取入有機(jī)溶劑中，并將所得手性醇分離。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述分離是通過(guò)柱層析實(shí)現(xiàn)的。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在與所述前手性酮反應(yīng)之前，將所述Phaseolus aureus L(綠豆)在去離子水中浸泡20至25小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在14-30℃使用振蕩器攪動(dòng)20-50小時(shí)使所述前手性酮與所述浸泡在水中的Phaseolus aureus L(綠豆)反應(yīng)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所采用的前手性酮選自苯乙酮、4-氯苯乙酮、4-甲基苯乙酮、苯基丙酮、1-萘酮和查耳酮。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述手性醇為以下通式(II)所示的化合物， 式(IV)的1-萘酚， 以及式(VI)的1，3-二苯基-1-丙醇， 其中R1代表甲基，R2代表苯基、取代的苯基或芐基。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中用于萃取所述手性醇的有機(jī)溶劑包括氯仿。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)在水中使用浸泡過(guò)的Phaseolusaureus L(綠豆)對(duì)前手性酮進(jìn)行不對(duì)稱還原來(lái)制備手性醇的新的不妨害生態(tài)環(huán)境的方法。
文檔編號(hào)C12P7/06GK1759087SQ03826249
公開日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者帕爾哈薩拉迪·馬利亞蒂, 庫(kù)馬爾阿斯萬(wàn)·古拉帕利, 拉梅什·順卡納帕利, 切莫布姆古拉·卡瑪拉克什亞馬·斯內(nèi)豪拉塔·奈爾, 阿倫·坎蒂·達(dá)斯 申請(qǐng)人:科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)