專利名稱：：用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的番茄紅素制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療動(dòng)脈粥樣硬化和心血管病癥的化合物的生產(chǎn)，特別是抑制脂質(zhì)氧化抗體酶活性的化合物。
背景技術(shù)：
：脂質(zhì)氧化是導(dǎo)致循環(huán)脂蛋白轉(zhuǎn)變成高度致動(dòng)脈粥樣化因子的一個(gè)主要過程[GotoY.(1982)supra,HalliwellB.,andJ.M,C.Gutteridge,(1989)supra,SchultzD.，andHarrisonD.G.(2000)supra]。脂質(zhì)氧化的主要原因是在動(dòng)脈粥樣硬化病灶中和單獨(dú)具有動(dòng)脈粥樣硬化病癥的血清中發(fā)現(xiàn)的催化性抗體或抗體酶(見WO03/017992,WO03/019196和WO03/019198)。引出這些抗體酶(其被稱為AtheroAbzymesTM)響應(yīng)衣原體感染，并與循環(huán)脂蛋白交叉反應(yīng)以生成氧化的致動(dòng)脈粥樣化因子。AtheroAbzymes在動(dòng)脈硬化癥的發(fā)展過程中是一種關(guān)鍵的病因，且對于心血管和動(dòng)脈硬化癥的相關(guān)病癥的治療學(xué)干預(yù)是一種重要的靶標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，很少或不顯示抗體酶抑制活性的化合物，特別是兩性分子或親脂性的抗氧化劑化合物，可以通過增加它們在水性溶劑中的溶解度，例如通過與增溶劑混合而制備成有效的抗體酶抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種鑒定和/或得到用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的化合物的方法，該方法包括使脂質(zhì)氧化抗體酶與包含測試化合物和增溶劑的組合物接觸，和測定所述組合物對抗體酶活性的抑制?？贵w酶活性的抑制預(yù)示著所述化合物可能對治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥例如冠心病(CHD)有用。測試化合物抑制抗體酶活性的能力由于增溶劑的存在而增加。例如，在不存在增溶劑的情況下，測試化合物可以很少或不顯示抑制抗體酶活性。適當(dāng)?shù)臏y試化合物包括非親水性的抗氧化劑，例如類胡蘿卜素如番茄紅素。適當(dāng)?shù)脑鋈軇┌扇苄缘鞍踪|(zhì)，例如乳蛋白質(zhì)。本發(fā)明的另一方面提供一種增加測試化合物抑制脂質(zhì)氧化抗體酶的能力，該方法包括使測試化合物與增溶劑混合。本發(fā)明的另一方面提供一種制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的組合物的方法，該方法包括使非親水抗氧化劑與增溶劑混合，所述非親水抗氧化劑例如是類胡蘿卜素，如番茄紅素，所述增溶劑例如是可溶性蛋白質(zhì)，如乳蛋白質(zhì)。本發(fā)明的另一方面提供包含增溶劑和非親水抗氧化劑的組合物在制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一方面提供一種用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的包含增溶劑和非親水性抗氧化劑的組合物。本發(fā)明的另一方面提供一種治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的方法，該方法包括將包含增溶劑和非親水性抗氧化劑的組合物給藥于個(gè)體。本發(fā)明的另一方面提供一種制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的組合物的方法，該方法包括將增溶劑和非親水抗氧化劑混合。治療包括以本發(fā)明所述的具有減少個(gè)體的血管系統(tǒng)中抗體酶介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化活性作用的組合物進(jìn)行給藥，由此改善或緩和動(dòng)脈粥樣硬化病癥的癥狀。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的方法可以額外包括測定樣品的抗體酶介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化活性的步驟，所述樣品得自所述治療之前、治療期間和/或治療之后的個(gè)體。表格描述表1顯示番茄紅素的不同制劑在其抗體酶抑制活性上的效果。表2顯示Rose—Blackburn調(diào)査表。表3顯示lactolycopene在抗體酶介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化活性水平和患有冠心病(CHD)患者的罹病度上的效果。表4顯示不同的番茄紅素制劑，Lyc-O-Mato,在抗體酶介導(dǎo)的脂質(zhì)氧化活性水平和患有CHD患者的罹病度上的對比效果。表5顯示在引入lactolycopene(INNEOV)或Lyc-0-MatoTM的面包和烤餅食品基質(zhì)的脂質(zhì)氧化抗體酶活性上的對比效果。發(fā)明詳述與增溶劑結(jié)合對治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥有用的化合物可以通過使脂質(zhì)氧化抗體酶與包含測試化合物和增溶劑的接觸，和測定所述組合物對于抗體酶活性的抑制來確定。脂質(zhì)氧化抗體酶(或AtheroAbzymeTM)是催化性抗體，特別是IgG分子，其結(jié)合至脂質(zhì)并催化其氧化。脂質(zhì)氧化抗體酶可以在響應(yīng)于衣原體感染的個(gè)體中生成，并可以與衣原體細(xì)胞結(jié)合或反應(yīng)，即抗體酶可以催化衣原體細(xì)胞的氧化。脂質(zhì)氧化抗體酶結(jié)合并氧化衣原體細(xì)胞，例如來自于屬于鸚鵡熱衣原體族類的人類肺炎衣原體細(xì)胞或綿羊衣原體細(xì)胞，其包括鸚鵡熱衣原體和肺炎衣原體。結(jié)合并氧化衣原體細(xì)胞的抗體酶可以與宿主脂蛋白交叉反應(yīng)，因此是有效的致動(dòng)脈粥樣化劑。適當(dāng)?shù)闹|(zhì)氧化抗體酶可以從動(dòng)脈粥樣硬化病灶或從患有動(dòng)脈粥樣硬化病癥的個(gè)體的血清中得到?；蛘?，脂質(zhì)氧化抗體酶可以使用普通的免疫技術(shù)得到。在一些實(shí)施方式中，所述抗體酶可以是分離型或部分分離型。用于分離和/或得到目前適于應(yīng)用的脂質(zhì)氧化抗衣原體抗體酶的適當(dāng)方法是本領(lǐng)域己知的，且描述在WO03/017992、WO03/019196和WO03/019198中。下面更詳細(xì)地描述脂質(zhì)氧化抗體酶活性的測量。存在包含測試化合物和增溶劑的組合物時(shí)的抗體酶活性可以與不存在該組合物和任選地單獨(dú)存在測試化合物時(shí)的相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)介質(zhì)和條件中的抗體酶活性相比較。存在該組合物時(shí)相對于不存在該組合物和/或單獨(dú)存在測試化合物時(shí)的活性減少，表現(xiàn)出測試化合物是存在增溶劑時(shí)的抗體酶活性的抑制劑。本發(fā)明描述的適用的增溶劑是親水性化合物，即可溶于水性溶液。在一些實(shí)施方式中，該增溶劑可以不溶于有機(jī)溶劑中。適當(dāng)?shù)挠H水性增溶劑包括可溶性蛋白質(zhì)特別是乳蛋白質(zhì)，例如干酪素、(3-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。適宜地，乳清蛋白可以用作增溶劑。乳清蛋白是通常在牛乳中發(fā)現(xiàn)的球狀蛋白質(zhì)的集合。它從乳清中分離，后者是干酪制造的副產(chǎn)品。它是P-乳球蛋白(65%)、a-乳清蛋白(25。/。)和血清白蛋白(8。/。)的混合物，其天然形態(tài)是可溶解的，與pH無關(guān)。乳清蛋白可從許多供應(yīng)商(例如Euros6mm，法國)處買到。適當(dāng)?shù)臏y試化合物可以是任何非親水性的(即兩性分子或親脂性的)小化學(xué)個(gè)體或其他分子。適當(dāng)?shù)臏y試化合物可以選自化合物集合和設(shè)計(jì)的化合物，例如使用組合化學(xué)。適當(dāng)?shù)臏y試化合物包括兩親分子或兩性分子化合物，其包括一親水部分和一疏水或親脂部分并在水性溶液中形成自組裝的膠束結(jié)構(gòu)。在該膠束結(jié)構(gòu)內(nèi)，所述疏水性部分位于內(nèi)部，所述親水性或極性部分朝外，與極性水分子相互作用。特別適當(dāng)?shù)臏y試化合物包括抗氧化劑?？寡趸瘎├缤ㄟ^凈化和清除氧化性分子種類，例如自由基，而抑制生物體內(nèi)的氧化反應(yīng)，從而限制這些分子種類所引起的細(xì)胞損害。胞損害。在一些實(shí)施方式中，方法可包括測定測試化合物的抗氧化劑活性并鑒定該化合物為抗氧化劑?？寡趸瘎┗钚钥梢栽谌魏芜m當(dāng)?shù)纳锘瘜W(xué)或生物物理學(xué)測試系統(tǒng)中測定。適當(dāng)?shù)臏y試化合物可包括非親水抗氧化劑例如番茄紅素及其類似物、鹽和衍生物、除番茄紅素外的類胡蘿卜素、多酚、類黃酮、異黃酮、類姜黃素、神經(jīng)酰胺、原花色素、萜類、甾醇、植物固醇、甾醇脂、生育三烯酚類、角鯊烯、和視黃醇類，或它們的具有抗氧化劑活性的鹽、類似物或衍生物?；衔稃}可以是酸式加成鹽，其中所述堿保持生物有效性和所述化合物的特性，且該鹽是生理學(xué)上可接受的。這種鹽包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的那些鹽，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、擰檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等等。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，該測試化合物是番茄紅素化合物，例如番茄紅素或具有類似于番茄紅素的生物學(xué)性質(zhì)的番茄紅素衍生物。番茄紅素是一種開鏈不飽和的結(jié)構(gòu)為I(ChemicalAbstractsServiceRegistryNumber502-65-8)的C40類胡蘿卜素，其通常存在于植物例如番茄、石榴、玫瑰果、西瓜和粉紅柚中。I.番茄紅素本發(fā)明描述的番茄紅素可包括一種或多種不同的異構(gòu)體。例如，番茄紅素可包括至少10°/。、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或至少95。/。(Z)-異構(gòu)體，(所有的E)-異構(gòu)體、或順式異構(gòu)體，例如5-順式-或者9-順式-或者13-順式-異構(gòu)體，其相對于反式異構(gòu)體具有改善的生物利用度。反式異構(gòu)體可在體內(nèi)、或在貯藏和處理過程中異構(gòu)化成順式。例如，具有類似于番茄紅素的生物學(xué)性質(zhì)的番茄紅素衍生物可包括類胡蘿卜素例如維甲酸、合成的無環(huán)維甲酸；或l-HO-3'，4'-雙脫氫番茄紅素、3，1'-(HO)2個(gè)胡蘿卜素、l,l'-(HO)2-3,4，3',4'-四脫氫番茄紅素，和U'-(HO)2-3,4-雙脫氫番茄紅素。本發(fā)明描述的番茄紅素化合物可以是天然的，即得自天然來源的，例如，從例如番茄或甜瓜的植物中提取。一系列從植物中提取、濃縮和/或提純番茄紅素化合物的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以使用利用乙醇、DMSO、乙酸乙酯、己烷、丙酮、大豆或其他植物油或非植物油的溶劑提取法。本發(fā)明描述的番茄紅素化合物可以是合成的，即通過人工手段例如通過化學(xué)合成生成。方法化學(xué)合成番茄紅素及其他類胡蘿卜素的方法是本領(lǐng)域己知的。例如，可以使用用于類胡蘿卜素合成的基于標(biāo)準(zhǔn)Wittig烯化作用反應(yīng)流程的三步驟化學(xué)合成法，其中生成二氯甲垸(DCM)的C,5甲垸磺酸轔的有機(jī)溶液及甲苯的C,o二醛的有機(jī)溶液，且該兩種有機(jī)溶液是逐漸與甲醇鈉溶液結(jié)合并經(jīng)歷縮合反應(yīng)以形成番茄紅素粗品。然后，使用常規(guī)技術(shù)純化所述粗的番茄紅素，例如通過添加冰醋酸和去離子水至所述混合物中，劇烈攪拌，使水相和有機(jī)相分離，并提取出含有DCM和水中的番茄紅素粗品的有機(jī)相。將甲醇添加至有機(jī)相中，且DCM在減壓下經(jīng)過蒸餾法去除。然后加熱所述粗品甲醇番茄紅素溶液，并冷卻至結(jié)晶漿液，用甲醇濾過和洗滌該漿液。然后，所述番茄紅素晶體重結(jié)晶并在熱氮下干燥。合成的番茄紅素也可以從供應(yīng)商(例如BASFCorp，NJUSA)獲得。相對于天然的番茄紅素，合成的番茄紅素可以包括比例增加的順式異構(gòu)體的。例如，合成的番茄紅素可達(dá)25%的5-順式、1°/。的9-順式、1%的13-順式和3%的其他順式異構(gòu)體，而通過番茄生成的番茄紅素可能是3-5%的5-順式、0-1°/。的9-順式、1%的13-順式和<1%的其他順式異構(gòu)體。由于相對于反式的番茄紅素，順式的番茄紅素的生物利用度增加了，因此在一些實(shí)施方式中，優(yōu)選合成的番茄紅素。上述的番茄紅素衍生物可以通過類似于上述的合成法的化學(xué)合成法生成，或通過化學(xué)修飾從植物物質(zhì)提取的天然的番茄紅素生成。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述非親水的抗氧化劑番茄紅素與乳清蛋白一起配制。具有乳清蛋白(稱為'lactolycopene，)的番茄紅素制劑在本領(lǐng)域是已知的(例如見RicheUe等J.Nutr.l32:404-408，2002禾QPCT/EP01/06145)和市場上可買到的(INNEOV，L，0r6al(UK)Ltd,London)。lactolycopene可以通過這些文獻(xiàn)所述的方法或本發(fā)明描述的方法得到。在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中，測試化合物由于當(dāng)不存在增溶劑時(shí)，對抗體酶活性無效或基本無效而被確定?？杉尤胗糜诒景l(fā)明方法的組合物的測試化合物的量通常通過依賴于所使用的化合物類型的試錯(cuò)法而確定。典型地，可以使用濃度為約0.01至100nM的假定抑制劑化合物，例如從0.1至10nM。所述組合物可包括0.05至50wt。/。的測試化合物和5至90wt。/。的增溶劑。所述增溶劑和測試化合物可以1:1至1000:1，優(yōu)選2:1至250:1，更優(yōu)選約3:1至20:1的重量比存在?？梢允褂玫臏y試化合物可以是用于藥物篩選程序的天然的或合成的化合物。可以使用包含若干表征的或非表征的成分的植物提取物。所述增溶劑和抗氧化劑可以彼此混合到組合物中或可以直接或間接連接于該組合物內(nèi)(例如以綴合物形式)。例如，所述增溶劑和抗氧化劑可以通過共價(jià)鍵例如使用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)通過一個(gè)或多個(gè)共價(jià)鍵連接或非共價(jià)鍵例如通過抗原/抗體結(jié)合連接。例如，可以通過將測試化合物溶解在溶劑中，并使該溶液與可溶蛋白質(zhì)(例如乳蛋白質(zhì))混合而制備組合物，所述可溶蛋白質(zhì)可以是固態(tài)或溶于水性溶液中。所述測試化合物可以溶解在任何藥學(xué)上相容的溶劑中。所述溶劑優(yōu)選丙酮、乙醇或異丙醇。當(dāng)水性的蛋白質(zhì)溶液與所述溶劑混合時(shí)，選擇溶劑/水的體積比約為60/40?；旌虾螅龌旌衔锟稍诒仁覝芈愿叩臏囟认路胖?0至60分鐘。然后，蒸發(fā)所述溶劑，生成乳劑或分散體形式的組合物?？梢允褂脺p壓(例如200至300mbar)方便地完成蒸發(fā)。然后可以進(jìn)一步處理所述組合物，例如通過干燥以生成粉末或通過熱處理以生成凝膠。所述脂質(zhì)氧化抗體酶的活性，包括脂質(zhì)過氧化活性，可以通過測定脂質(zhì)的氧化來測定，所述脂質(zhì)可以是來源于外部抗原例如衣原體細(xì)胞的脂質(zhì)，或是來源于另外來源的脂質(zhì)，例如，其可作為測定法的部分附加?？梢詼y定氧化產(chǎn)物或副產(chǎn)物例如共氧化偶聯(lián)報(bào)道分子的聚集，或底物例如非修飾的脂質(zhì)或共底物例如氧的消失或消耗。用于確定脂質(zhì)過氧化的許多方法是本領(lǐng)域己知的，例如，在CRCHandbookofMethodsforOxygenRadicalResearch,CRCPress,BocaRaton,Florida(1985),OxygenRadicalsinBiologicalSystems.MethodsinEnzymology，v.186，AcademicPress,London(1990);OxygenRadicalsinBiologicalSystems.MethodsinEnzymology,v.234,AcademicPress,SanDiego,NewYork,Boston,London(1994);以及FreeRadicals.Apracticalapproach.IRLPress,Oxford,NewYork,Tokyo(1996)中有描述。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以通過測定脂質(zhì)氧化產(chǎn)物的生成(即存在或量)來測定抗體酶脂質(zhì)氧化活性，所述脂質(zhì)氧化產(chǎn)物包括乙醛例如丙二醛(MDA)、(脂質(zhì))過氧化物、共軛雙烯或氣態(tài)烴。脂質(zhì)氧化產(chǎn)物可以通過任何適當(dāng)?shù)姆椒y定。例如，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物可以使用HPLC(Brown,R.K.，andKelly,F.JIn:FreeRadicals.Apracticalapproach.IRLPress,Oxford,NewYork,Tokyo(1996)，119-131)、紫外光譜法(Kinter，M.Quantitativeanalysisof4-hydroxy-2-nonenal.Ibid.l33-145)，或氣相色譜法-質(zhì)量光譜法(Morrow,J.D.，andRoberts,L.J.F2-Isoprostanes:prostaglandin-likeproductsoflipidperoxidation.Ibid.147-157)測定。例如，與2-硫代巴比妥酸(方便地在lmM)反應(yīng)后，丙二醛(MDA)的制備可以通過在適當(dāng)?shù)牟ㄩL例如525nm處測量吸光率來測定。WO03/017992,WO03/019196和WO03/019198中更詳細(xì)地描述了抗體酶活性的測定?？贵w酶活性也可以使用如GB0503940.9所描寫的免疫技術(shù)來測定?？贵w酶活性的抑制可以使用所述抗體酶在不存在陽性測試劑的情況下氧化脂質(zhì)的條件來鑒別。這種化合物可以例如在治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥中用作抑制脂質(zhì)氧化抗體酶功能的試劑。具有抑制抗體酶活性的能力的組合物可以進(jìn)一步使用一種或多種次級(jí)篩選來評(píng)估。次級(jí)篩選可包括在血管系統(tǒng)中測試抗體酶活性，或例如在動(dòng)物模型中測試抗體酶的生物學(xué)功能?？梢栽诖渭?jí)篩中評(píng)估的適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)功能包括動(dòng)脈粥樣硬化病灶尺寸或數(shù)量的減小，或其他癥狀的減少或?qū)?dòng)脈粥樣硬化紊亂例如血壓的影響。本發(fā)明方法可包括確定包含測試化合物和增溶劑的組合物作為抑制抗體酶活性的組合物。所述確定的組合物可以是合成的或制造的。任選地，本發(fā)明所述的作為抗體酶抑制劑確定的組合物可以被修飾至優(yōu)化活性或提供其他有利的特性，例如給藥至個(gè)體時(shí)增加半衰期或降低副作用。用于修飾先導(dǎo)化合物的技術(shù)和策略在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?。本發(fā)明描述的包含番茄紅素化合物例如番茄紅素和增溶劑例如乳清蛋白的組合物可以用于治療人體或動(dòng)物體，特別是用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥。這種組合物可用于制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的藥物。治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的方法可包括將包含番茄紅素化合物例如番茄紅素和增溶劑例如乳清蛋白的組合物給藥至需要它的個(gè)體。動(dòng)脈粥樣硬化病癥包括動(dòng)脈硬化癥和/或一種或多種其臨床并發(fā)癥或相關(guān)的心血管病癥，例如高血脂癥；缺血性(冠狀)心臟??；心肌局部缺血(心絞痛)；心肌梗死；動(dòng)脈瘤疾??；動(dòng)脈粥樣化的外部血管疾??；aortoiliacdisease;慢性和嚴(yán)重的下肢局部缺血；內(nèi)臟局部缺血；腎動(dòng)脈疾??；腦血管疾?。恢酗L(fēng)；動(dòng)脈粥樣硬化視網(wǎng)膜病變；凝血狀態(tài)紊亂；血栓和異常凝血；和高血壓。這種病癥可以是醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)病癥?？梢允潜景l(fā)明方法的受試者的個(gè)體包括人類和非人類動(dòng)物，包括家畜例如狗、貓、馬和鸚鵡，農(nóng)畜例如綿羊和牛和罕有或稀有動(dòng)物例如象和虎。除非另有特殊規(guī)定，本文所述的'人類'應(yīng)該理解為包括'非人類動(dòng)物，。治療或療法指本發(fā)明化合物的任何給藥，其意欲減輕受試者的動(dòng)脈粥樣硬化病癥的嚴(yán)重程度，且包括意欲治愈該疾病、減輕該疾病癥狀和阻止或中止處于發(fā)展該疾病的危險(xiǎn)中的個(gè)體或顯示該疾病的發(fā)展的癥狀的個(gè)體中該疾病的發(fā)展或開始。本發(fā)明所述的確定的組合物可以與如下所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑一起配制。這種組合物可以給藥至個(gè)體。組合物可以任何適當(dāng)?shù)耐緩胶徒o藥手段配制。藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑包括適合用于口服、直腸、鼻、局部(包括口腔和舌下)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌注、靜脈、皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)給藥制劑的那些。所述制劑可以方便地以單位劑型存在，且可以通過任何制藥領(lǐng)域中眾所周知的方法制備。這種方法包括使所述活性成分與構(gòu)成一種或多種輔劑的載體結(jié)合。一般而言所述制劑通過使所述活性成分均勻地且緊密地與液體載體或精細(xì)粉碎的固體載體或這兩者結(jié)合，然后，必要時(shí)，形成所述產(chǎn)品。對于固體組合物，例如，可以使用常規(guī)的非毒性固體載體包括藥用等級(jí)的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。如上定義的所述活性物質(zhì)可以用例如聚二醇、乙?；视腿狨サ茸鳛樗▌┡渲啤＠?，液體的藥學(xué)上可處理的組合物可以通過將如上定義的活性物質(zhì)和任選的藥用輔劑溶解、分散(等等)在載體中，因而形成溶液或懸浮液來制備，所述載體例如為水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等。如果需要，要給藥的所述藥用組合物也可包括微量的非毒性輔助物質(zhì)例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如，乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯等。制備這種劑型的現(xiàn)行方法是已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的；例如，見"Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy",20thEdition,2000,pub.Lippincott,Williams&Wilkins。無論如何，要給藥的所述組合物或制劑將包含一些有效量的活性物質(zhì)以減輕正在治療的受試者的癥狀?？梢灾苽浒?.25至50°/。的活性成分的劑型或組合物，余量由增溶劑和非毒性載體組成。對于口服，藥用可接受的非毒性組合物由加入任何通常使用的賦形劑而形成，所述賦形劑例如為藥用等級(jí)的甘露醇、乳糖、纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等等。這種組合物采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊劑、粉末、持續(xù)釋放制劑等的形式。這種組合物可包括1%-50%的活性成分，更優(yōu)選2-50%，最優(yōu)選5-8%。腸胃外給藥通常以注射為特征，所述注射為皮下注射、肌注或靜脈注射。血管注射劑可以常規(guī)劑型制備，所述常規(guī)劑型為液體溶液或懸浮液、在注射之前適于溶液或懸浮液的固體劑型、或乳劑。例如，適當(dāng)?shù)馁x形劑是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要，所述要給藥的藥物組合物也可以包括微量的非毒性輔助物質(zhì)例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，例如，乙酸鈉、失水山梨醇單月桂酸酯、油酸三乙醇胺酯、三乙醇胺乙酸鈉等。最近設(shè)計(jì)的用于腸胃外給藥的方法使用緩慢釋放或持續(xù)釋放系統(tǒng)的植入物，這樣可保持恒定水平的劑量。例如，見美國專利No.3，710,795。包含在這種親本組合物中的活性物質(zhì)的百分比高度取決于其特殊性質(zhì)，以及所述化合物的活性和受試者的需要。然而，溶液中0.1%至10%的活性成分的百分比是有益的，且如果該組合物是固體，隨后將稀釋至上述百分比，則該百分比將稍高。將用于給藥的所述化合物或其鹽的有效量最終由醫(yī)生判斷，考慮特殊受試者(例如人類患者或動(dòng)物模型)的疾病的嚴(yán)重程度和該受試者的總體條件。典型地，適當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀?.01至20mg/kg/天，優(yōu)選0.1至10mg/kg/天。重復(fù)劑量可以適當(dāng)?shù)拈g隔給藥，例如每日、每半周、每周或每月一次或兩次。用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的非親水抗氧化劑例如番茄紅素和增溶劑例如乳清蛋白的制劑可以包含在食物產(chǎn)品中。例如，它可以包含在面包、谷物、餅干、奶油、涂抹食品(例如人造黃油)、奶酪、酸乳、飲料或?qū)櫸锸称防绻扪b或干燥的貓或狗的食品中。其他適當(dāng)?shù)氖称穼Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。所述制劑可以在烹制(例如烘焙)前與食物產(chǎn)品組分混合和/或在蒸煮后被加到食物產(chǎn)品中。本發(fā)明所列結(jié)果表明，制劑加入食物產(chǎn)品不會(huì)引起食物產(chǎn)品質(zhì)量的損失，且被蒸煮入食物產(chǎn)品后保持活性。優(yōu)選地，包含在所述食物產(chǎn)品中的番茄紅素化合物是外源番茄紅素化合物。例如，所述番茄紅素化合物可以是通常不存在于所述食物產(chǎn)品中的如上所述的合成的番茄紅素化合物，或天然的番茄紅素化合物。例如，源自水果蔬菜的番茄紅素化合物可以加入面包或谷物中。因此，本發(fā)明的另一方面是一種食物產(chǎn)品，其包含用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的番茄紅素化合物，其中所述番茄紅素化合物通常不存在于該食物產(chǎn)品中。還提供一種制造用于治療或延遲或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病癥的開始的食物產(chǎn)品的方法，所述方法包括(i)提供食物產(chǎn)品組分，(ii)將番茄紅素化合物與所述組分混合，(iii)將所述組分和所述番茄紅素化合物配制入食物產(chǎn)品中。食物產(chǎn)品的組分是常用食料，例如用來生成食物產(chǎn)品的面粉、肉類、蛋、膠質(zhì)、奶、鹽、防腐劑和水。用于本方法的適當(dāng)?shù)氖称方M分是本領(lǐng)域已知的。鑒于本發(fā)明的公開，本發(fā)明的各種方面和實(shí)施方式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。本說明書提及的所有文獻(xiàn)在此以引用方式全部合并。現(xiàn)在以實(shí)施例方式并參考如下所述的表格說明本發(fā)明的某些方面和實(shí)施方式。具體實(shí)施方式臨床資料在俄羅斯聯(lián)邦的Rostov-na-Donu醫(yī)科大學(xué)的Cardio血管手術(shù)中心的腹主動(dòng)脈狹窄的旁路手術(shù)期間，從53和64歲的兩名男性患者中得到的人類主動(dòng)脈的晚期動(dòng)脈粥樣硬化病灶中提取出抗體。這些樣品回收后，立即放入30%w/v的NaCl溶液中，試驗(yàn)之前在0-4'C下貯藏1個(gè)月。對照實(shí)驗(yàn)表明，在這期間，這種酶的活性，如胰蛋白酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、肌酸激酶和乳酸脫氫酶的活性，連同免疫球蛋白(IgG)片斷的水平和脂質(zhì)過氧化的程度沒有明顯改變。將主動(dòng)脈塊(濕重約200-400mg)切成每片約10mg，放入5.0ml的帶有1%非離子型去垢劑lgepalCA-630的PBS中，并由機(jī)械勻漿器(Ultra-Turrax)在全功率下用15mm探針勻化三次，每次3秒，兩次之間有著20秒的冷卻間隔?；靹蛑?，在5000g下離心10分鐘，分離不可溶組分，上清液用于分析。富含動(dòng)脈粥樣化IgG的抗體酶的提取從4名不同患者得到的腹主動(dòng)脈的二片病灶中單獨(dú)地提取并分析所述抗體。第一步是將A蛋白附著于交聯(lián)的4%珠狀瓊脂糖的上清液在37。C下處理30分鐘。然后，附著于所述小珠的免疫球蛋白片段在5000g下旋轉(zhuǎn)10分鐘。輕輕倒出上清液。為了除去附著于沉積的免疫球蛋白上的任何脂蛋白，用10。/。的IgepalCA-630再懸浮所述樣品。然后，它們在5000g下離心10分鐘并輕輕倒出上清液。為除去去污劑，隨后在經(jīng)相同方式離心的過量的磷酸緩沖液中進(jìn)行三次洗滌。該免疫球蛋白片段上不存在膽固醇，證實(shí)了脂蛋白從免疫球蛋白片段上的去除。抗-抗體酶活性的測試在動(dòng)脈粥樣化提取的IgG的存在下，人類血清樣品與不同濃度的番茄紅素、番茄紅素/乳蛋白質(zhì)共軛或單獨(dú)(對照樣品)在37°C、pH5.6下培養(yǎng)16小時(shí)。脂質(zhì)過氧化水平被評(píng)估為MDA濃度水平，所述濃度通過分光光度法[Draper,H.H.etalFreeRadic.Biol.Med.(1993)15,353]測定。該方法基于丙二醛與硫代巴比妥酸反應(yīng)時(shí)顯色產(chǎn)品的形成。簡要而言，樣品中抗體酶水平如下測定乳清樣品用pH4.0的0.05M的乙酸酯1:1稀釋，使得這些樣品的最終pH為5.6-5.8。990^1的稀釋血清與1(^1的商業(yè)活綿羊衣原體疫苗(Intervet)混合。將樣品在37'C下培養(yǎng)過夜(12-16小時(shí))。將250pl的40%三氯乙酸和250|id的lmM的2-硫代巴比妥酸加入每份樣品中。將所有樣品置于水浴中并沸騰30分鐘。冷卻樣品，在3，000g下離心IO分鐘。收集上清液，在入525nm處測量其吸收，以測定丙二醛(MDA)的濃度，其為脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物?；贓LISA的抗體酶試驗(yàn)使用Medac材料和反應(yīng)物進(jìn)行ELISA試驗(yàn)，所述材料和反應(yīng)物根據(jù)制造商說明使用。簡要而言，對來自患者的血清樣品進(jìn)行如上所述的處理。將50)Lil的樣品稀釋劑用移液管移入微量測試孔A1作為空白，以及將50W的陰性對照、陽性對照和稀釋的患者樣品用移液管移入其他的微量測試孔。在潮濕的腔室中，所述微盤孔在37。C(土rC)下培養(yǎng)60分鐘(土5分鐘)，然后用200pl洗滌緩沖液洗滌每個(gè)孔三次。然后將50pl的共軛物加入每個(gè)孔中，在潮濕的腔室中，所述微盤孔再次在37。C(士rC)下培養(yǎng)60分鐘(士5分鐘)。將5(^1的TMB-底物加入每個(gè)孔中，在潮濕的腔室中，所述微盤孔在37。C(士rC)下培養(yǎng)30分鐘(士2分鐘)。通過往每個(gè)孔中添加lOO)il的停止溶液終止該反應(yīng)。添加所述停止溶液后的15分鐘之內(nèi)，在450nm(參考620-650nm)處進(jìn)行光度讀數(shù)。為計(jì)算結(jié)果，從所有其他的OD值中減去空白OD值(LAl)。優(yōu)選地，空白OD值<0.150，陰性對照的平均OD值<0.100，陽性對照的OD值>0.800。切斷-陰性對照的平均OD值+0.380。灰區(qū)=切斷±10%。番茄紅素制劑。番茄紅素-乳蛋白質(zhì)組合物的制備如US20020107292所述。簡要而言，將13.3kg的乳清蛋白分離物溶解在3301的軟化水中，所述混合物在25-3(TC下攪拌6小時(shí)。分別地，將包含6%的番茄紅素的550g的LycorecTM油性樹脂(LycoRedCorpNJUSA)混合于4381的丙酮中并攪拌該混合物。隨后將該兩種溶液在30'C混合60分鐘。適度加熱最終混合物，在中等壓力下去除丙酮。最后，在40-50mbar的壓力下部分去除水。得到200kg乳清蛋白分離物和油性樹脂的水性溶液，隨后使其噴霧干燥。Rose-Blackburn調(diào)查表。Rose-Blackburn調(diào)查表是用于評(píng)估心絞痛的嚴(yán)重程度的工具。與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)的一系列七個(gè)重要的主體和客體標(biāo)準(zhǔn)被評(píng)估并轉(zhuǎn)變?yōu)閿?shù)字得分。如果患者具有相關(guān)癥狀，則給予每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)l-4分，或如果他們不具有相關(guān)癥狀，則為0。所有七種癥狀的得分總和提供該患者的Rose-Blackburn得分。最高得分是28。結(jié)果體外試驗(yàn)分析番茄紅素制劑的如上所述的抗體酶抑制活性，結(jié)果列于表1。發(fā)現(xiàn)番茄紅素(L9879:Sigma)作為抗體酶抑制劑在ELISA和脂質(zhì)氧化試驗(yàn)兩者中均無效。發(fā)現(xiàn)包含番茄紅素和乳蛋白質(zhì)兩者(乳番茄紅素制備INNEOV)的組合物是抗體酶活性的高度有效的抑制劑。還發(fā)現(xiàn)番茄紅素提取物L(fēng)yc-O-Mato(LycoRedCorpNJUSA)抑制抗體酶活性，但是其IDso比乳番茄紅素高3.5倍。臨床試驗(yàn)在治療冠心病(CHD)的初步臨床試驗(yàn)中評(píng)估兩種番茄紅素制劑，乳番茄紅素和Lyc-O-MatoTM?？偣彩呙?5-60歲的患有CHD的AtheroAbzymeTM陽性患者應(yīng)征用于該試驗(yàn)。包括7位女性和7位男性患者的第一組中，每日以2-3顆糖衣丸的番茄紅素給藥，并提供4-6mg的番茄紅素的食品。包括1位女性和2位男性患者的第二組中，每日以Lyc-O-Mato的1個(gè)膠囊劑給藥，并提供15mg番茄紅素的食品。每組的治療持續(xù)2個(gè)月。在治療開始之前，要求患者完成Rose-Blackburn調(diào)査表(表2)以提供該疾病嚴(yán)重程度的測量。2個(gè)月后重復(fù)所述調(diào)查表，也測定AtheroAbzyme活性。用乳番茄紅素/INNEOV治療2個(gè)月后，所有十四位患者中AtheroAbzymeTM活性減少到不可檢測的水平(表3)。十四位患者中的十三位顯示出臨床改善，通過Rose-Blackburn調(diào)查表中的分?jǐn)?shù)減少了25%測定。在第二組患者中，給藥Lyc-O-Mato兩個(gè)月導(dǎo)致AtheroAbzymeTM水平降低，但是仍可檢測出(表4)?；颊叩呐R床癥狀也略微地改善，但是程度比第一組的較少Rose-Blackburn調(diào)查表上得分的9%。初步臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，乳番茄紅素制劑的效力不僅是在體內(nèi)抑制抗體酶而且改善CHD患者的癥狀。番茄紅素加入食物基質(zhì)中。加入面包。一種面包塊的配方為酵母3/"sp、強(qiáng)白面粉-400g、糖-ltsp、奶油-15g、奶粉-ltsp、鹽-ltsp、水280ml，其中溶解有乳番茄紅素(LL)(INNEOV)糖衣丸、或Lyc-0-MatoTM膠囊劑(LM)。烘焙七個(gè)面包一個(gè)(對照)不包含番茄紅素制劑，第二個(gè)包含5個(gè)LL糖衣丸，第二個(gè)包含5個(gè)LL糖衣丸，第三個(gè)-10個(gè)LL糖衣丸，第四個(gè)-20個(gè)LL糖衣丸，第五、第六和第七個(gè)包含的番茄紅素的量來自相當(dāng)于那些含有LL的面包的Lyc-0-MatoTM、LM、膠囊劑。測試五位測試這些盲-交叉面包的志愿者沒有發(fā)現(xiàn)所有4個(gè)這些面包在質(zhì)地或口味上有差異。此外，測試抑制面包的脂質(zhì)氧化抗體酶的活性的能力。這是使用AtheroAbzymeELISAkit(CTL，UK)，按照列于制造商說明書中的方案進(jìn)行的。包含乳番茄紅素的面包具有明顯的抗抗體酶活性，而包含Lyc-0-Mat0TM、LM的面包或?qū)φ战M面包不具有抗抗體酶活性(表5)。加入烤餅。一批4個(gè)烤餅的配方是自發(fā)酵面粉175g、發(fā)酵粉-ltsp、鹽撮、細(xì)晶糖-20g、不加鹽的奶油-37g、奶-90ml，其中溶解有INEOV糖衣丸形式的LL。烘焙七批烤餅一批(對照)不包含番茄紅素制劑，第二批每個(gè)烤餅包含0.5個(gè)LL糖衣丸，第三批-每個(gè)烤餅1個(gè)LL糖衣丸，第四批-每個(gè)烤餅2個(gè)LL糖衣丸，第五、第六和第七批包含的番茄紅素的量來自相當(dāng)于那些含有LL的面包的Lyc-0-Mato、LM、膠囊劑。五位測試這些盲交叉烤餅的志愿者沒有發(fā)現(xiàn)所有這4批烤餅在質(zhì)地或口味上有差異。此外，測試抑制烤餅的脂質(zhì)氧化抗體酶的活性的能力。這是使用AtheroAbzymeELISAkit(CTL，UK)，按照列于制造商說明書中的方案進(jìn)行的。包含乳番茄紅素的烤餅具有明顯的抗抗體酶活性，而包含LyC-0-Mat0TM、LM的烤餅或?qū)φ战M烤餅不具有抗抗體酶活性(表5)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>*統(tǒng)計(jì)顯著差異表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表4會(huì)口頁口口基質(zhì)包含下述成分的lg食物基質(zhì)的抗氧化劑活性<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求1.治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的方法，包括將增溶劑和非親水抗氧化劑給藥至需要它的個(gè)體。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗氧化劑是番茄紅素化合物。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述番茄紅素化合物是番茄紅素。4.如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種親水多肽。5.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述一種或多種乳蛋白質(zhì)包括P-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述增溶劑是乳清蛋白。8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增溶劑和非親水抗氧化劑包含在食物產(chǎn)品內(nèi)。9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述食物產(chǎn)品是面包、谷物、餅干、奶油、涂抹食品、奶酪、酸乳、寵物食品或飲料。10.包含增溶劑和非親水抗氧化劑的組合物用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥。11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述抗氧化劑是番茄紅素化合物。12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述番茄紅素化合物是番茄紅素。13.如權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述增溶劑包括一種或多種親水性多肽。14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述增溶劑包括P-乳球蛋白、oc-乳清蛋白和血清白蛋白。16.如權(quán)利要求15所述的方法、組合物或應(yīng)用，其中所述增溶劑是乳清蛋白。17.如權(quán)利要求10至16中任一項(xiàng)所述的組合物，其包含在食物產(chǎn)品內(nèi)。18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中所述食物產(chǎn)品是面包、谷物、餅干、奶油、涂抹食品、奶酪、酸乳、寵物食品或飲料。19.包含增溶劑和非親水抗氧化劑的組合物在制備治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的藥物中的應(yīng)用。20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述抗氧化劑是番茄紅素化合物。21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所述番茄紅素化合物是番茄紅素。22.如權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述增溶劑包含一種或多種親水多肽。23.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述增溶劑包括P-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述增溶劑是乳清蛋白。26.如權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中該組合物包含在食物產(chǎn)品內(nèi)。27.如權(quán)利要求26所述的應(yīng)用，其中所述食物產(chǎn)品是面包、谷物、餅干、奶油、涂抹食品、奶酪、酸乳、寵物食品或飲料。28.制備用于治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的組合物的方法，該方法包括使非親水抗氧化劑與增溶劑混合。29.如權(quán)利要求27或28所述的方法，其中所述測試化合物是非親水抗氧化劑。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述抗氧化劑是番茄紅素化合物。31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述番茄紅素化合物是番茄紅素。32.如權(quán)利要求27至31中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增溶劑包含一種或多種親水多肽。33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述一種或多種乳蛋白質(zhì)包括卩-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中所述增溶劑是乳清蛋白。36.鑒別和/或得到抑制脂質(zhì)氧化抗體酶的組合物的方法，該方法包括將脂質(zhì)氧化抗體酶與包含測試化合物和增溶劑的組合物接觸，和測定所述組合物對抗體酶活性的抑制。37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中抗體酶活性的抑制指示所述組合物對治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥有用。38.如權(quán)利要求36或37所述的方法，包括使脂質(zhì)氧化抗體酶與測試化合物接觸，和測定所述化合物對抗體酶活性的抑制。39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述測試化合物在不存在增溶劑的情況下不抑制抗體酶活性。40.如權(quán)利要求36至39中任一項(xiàng)所述的方法，包括配制所述測試化合物和增溶劑以生成所述組合物。41.如權(quán)利要求36至40中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述測試化合物是非親水性抗氧化劑。42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述測試化合物選自類胡蘿卜素、多酚、類黃酮、異黃酮、類姜黃素、神經(jīng)酰胺、原花色素、萜類、甾醇、植物固醇、甾醇脂、生育三烯酚類、角鯊烯或視黃醇類。43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所述測試化合物選自番茄紅素、維甲酸、合成的無環(huán)維甲酸；或l-HO-3'，4'-雙脫氫番茄紅素、3,1'-(HO)2-y-胡蘿卜素、U'-(HO)2-3，4，3',4'-四脫氫番茄紅素，或l,l'-(HO)2-3，4-雙脫氫番茄紅素。44.如前任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種親水性多肽。45.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述一種或多種乳蛋白質(zhì)包括P-乳球蛋白、(x-乳清蛋白和血清白蛋白。47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中所述增溶劑是乳清蛋白。48.如權(quán)利要求36至47中任一項(xiàng)所述的方法，包括鑒定該組合物為脂質(zhì)氧化抗體酶抑制劑。49.增加非親水性抗氧化劑抑制脂質(zhì)氧化抗體酶的能力的方法，包括:將測試化合物與增溶劑混合，以生成組合物。50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述抗氧化劑是番茄紅素化合物。51.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述番茄紅素化合物是番茄紅素。52.如權(quán)利要求49至51中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述增溶劑包含一種或多種親水多肽。53.如權(quán)利要求52所述的方法，其中所述增溶劑包括一種或多種乳蛋白質(zhì)。54.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述增溶劑包括(3-乳球蛋白、a-乳清蛋白和血清白蛋白。55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所述增溶劑是乳清蛋白。全文摘要本發(fā)明涉及制劑在治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥中的應(yīng)用，所述制劑包含兩性分子或親脂性的抗氧化劑，例如番茄紅素，和增溶劑，例如乳清蛋白。提供使用這種制劑治療動(dòng)脈粥樣硬化病癥的方法和材料。文檔編號(hào)A21D2/10GK101227836SQ200680026549公開日2008年7月23日申請日期2006年7月14日優(yōu)先權(quán)日2005年7月21日發(fā)明者伊萬·派特伊夫申請人:劍橋塞拉諾斯迪克斯有限公司