專利名稱：肝損傷抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}作為有效
成分的肝損傷抑制劑。
背景技術(shù)：
肝臟是一種重要的臟器，承擔(dān)著代謝調(diào)節(jié)和儲(chǔ)存作為三大營(yíng)養(yǎng)素 的糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)以及分解和解毒機(jī)體不需要的物質(zhì)等各種功能。 酒精的過(guò)度攝取、病毒感染、不均衡的飲食習(xí)慣、壓力和吸煙等會(huì)引 起這些功能受到急性或慢性損傷，并且當(dāng)該損傷發(fā)展時(shí)，會(huì)出現(xiàn)例如
急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、酒精性脂肪肝、B型病毒肝炎、肝癌等 疾病。
當(dāng)肝細(xì)胞因病毒、酒精等受到損傷時(shí)，細(xì)胞中的天冬氨酸氨基轉(zhuǎn) 移酶(也稱為谷草轉(zhuǎn)氨酶，以下簡(jiǎn)記為GOT)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(也稱 為谷丙轉(zhuǎn)氨酶，以下簡(jiǎn)記為GPT)等酶在血液中出現(xiàn)，因此表示這些酶 活性的數(shù)值上升。因此，血液中的GOT和GPT活性作為表示肝臟的功 能損傷的指標(biāo)而公知。
作為能夠用于預(yù)防或治療肝功能損傷的藥劑，已知例如阿昔洛韋 等抗病毒劑、免疫抑制劑(參照非專利文獻(xiàn)1)、谷胱甘肽(參照非專利文 獻(xiàn)2)等。
而且，已知通過(guò)施用L-脯氨酸能夠抑制由四氯化碳誘導(dǎo)的肝損傷 (參照專利文獻(xiàn)1)、通過(guò)施用L-脯氨酸能夠抑制由半乳糖胺誘導(dǎo)的肝損 傷(參照專利文獻(xiàn)2)。通過(guò)攝取脯氨酸能夠預(yù)防酒精性肝損傷(參照專利 文獻(xiàn)3)，但在試驗(yàn)例中并未顯示出抑制血清GPT的上升，而是出現(xiàn)了促進(jìn)血中乙醇濃度上升的結(jié)果。
而且，已知羥脯氨酸的氨基與a-氨基酸化合物的羧基縮合而得到 的羥脯氨酸衍生物抑制由四氯化碳或異硫氰酸萘酯 (a-naphthylisothiocyanate)誘導(dǎo)的肝損傷(參照專利文獻(xiàn)4)。
但是，還并不清楚羥脯氨酸或使羥脯氨酸的氨基與脂肪酸的羧基 縮合而得到的N-?；飳?duì)肝功能的效果。
專利文獻(xiàn)1:日本特開(kāi)平10-298075號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)2:日本特開(kāi)平8-208472號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)3:日本特幵平6-116144號(hào)公報(bào)
專利文獻(xiàn)4:日本特開(kāi)平11-21295號(hào)公報(bào)
非專利文獻(xiàn)1:《醫(yī)學(xué)o & ^辦(醫(yī)學(xué)的進(jìn)展)》，醫(yī)齒藥出版，1994 年，第171巻，第14號(hào)，p. 957~1158
非專利文獻(xiàn)2:《蛋白質(zhì)核酸酵素(蛋白質(zhì)核酸酶)》，共立出版，
1988年，第33巻，第9號(hào)，p. 1625~163
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供肝損傷抑制劑。 本發(fā)明涉及以下(1) (9)。
(1) 一種肝損傷抑制劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘?其鹽作為有效成分。(2) —種酒精性肝損傷抑制劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰 化物或其鹽作為有效成分。
(3) 如上述(1)或(2)所述的制劑，其中，羥脯氨酸的N-?；锸?N-乙?；铩-丙?；?、N-丁?；锘騈-異丁?；?。
(4) 一種肝損傷抑制方法，其特征在于，將有效量的羥脯氨酸或羥 脯氨酸的N-?；锘蚱潲}施用于需要的對(duì)象。
(5) —種酒精性肝損傷抑制方法，其特征在于，將有效量的羥脯氨 酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}施用于需要的對(duì)象。
(6) 如上述(4)或(5)所述的方法，其中，羥脯氨酸的N-酰化物是 N-乙?；铩-丙?；?、N-丁酰化物或N-異丁?；?。
(7) 羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}在制造肝損傷抑制劑 中的應(yīng)用。
(8) 羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}在制造酒精性肝損傷 抑制劑中的應(yīng)用。
(9) 如上述(7)或(8)所述的應(yīng)用，其中，羥脯氨酸的N-酰化物是 N-乙?；?、N-丙?；?、N-丁?；锘騈-異丁酰化物。
發(fā)明效果
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供安全有效的肝損傷抑制劑。


圖1是示出利用羥脯氨酸及乙酰羥脯氨酸抑制酒精性肝損傷的效果的圖。第1組表示給予玉米淀粉添加飼料的試驗(yàn)組，第2組表示給 予L-脯氨酸添加飼料的試驗(yàn)組，第3組表示給予L-羥脯氨酸添加飼料 的試驗(yàn)組，第4組表示給予乙酰羥脯氨酸添加飼料的試驗(yàn)組。圖的縱 軸表示將第l組的血中GPT濃度設(shè)為100時(shí)各組的血中GPT濃度的相 對(duì)值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明中能夠使用的羥脯氨酸可以是羥脯氨酸的任何一種立體異 構(gòu)體。S卩，由于羥脯氨酸的脯氨酸可為D型或L型、羥基的位置可為 3位或4位、而且其立體異構(gòu)體可為順式或反式，因而存在8種立體異 構(gòu)體，而任何一種化合物均能夠用于本發(fā)明。
作為具體的羥脯氨酸，可以列舉出順-4-羥基-L-脯氨酸、順-4-羥基 -D-脯氨酸、順-3-羥基-L-脯氨酸、順-3-羥基-D-脯氨酸、反-4-羥基-L-脯氨酸、反-4-羥基-D-脯氨酸、反-3-羥基-L-脯氨酸和反-3-羥基-D-脯氨酸。
羥脯氨酸是作為膠原蛋白中的主要構(gòu)成氨基酸成分或彈性蛋白的 構(gòu)成氨基酸而在自然界中廣泛存在的一種氨基酸，例如，能夠通過(guò)將 豬或牛等動(dòng)物來(lái)源的膠原蛋白進(jìn)行酸水解后，利用常法提純來(lái)進(jìn)行制造。
反-4-羥基-L-脯氨酸能夠通過(guò)使用由擬無(wú)枝酸菌(Amycolatopsis)屬 或指孢囊菌(Dactylosporangium)屬分離而得到的脯氨酸4位羥化酶(日 本特開(kāi)平7-313179)來(lái)進(jìn)行制造。而且，順-3-羥基-L-脯氨酸能夠通過(guò)使 用由鏈霉菌(Streptomyces)屬分離而得到的脯氨酸3位羥化酶(日本特開(kāi) 平7-322885)來(lái)進(jìn)行制造(生物產(chǎn)業(yè)(八 < 才 < > 夕"^卜U —)， 14巻，31 號(hào)，1997年)。
使用上述微生物來(lái)源的酶制造的羥脯氨酸的質(zhì)量?jī)?yōu)良，更加優(yōu)選作為本發(fā)明中使用的羥脯氨酸。
作為能夠在本發(fā)明中使用的羥脯氨酸的N-?；?，可以列舉出上 述各種羥脯氨酸的立體異構(gòu)體的N-酰化物。作為該N-?；锏孽；?， 可以是直鏈或支鏈狀的飽和或不飽和?；械娜魏我环N，但優(yōu)選直鏈
或支鏈狀的飽和酰基。作為酰基的碳原子數(shù)，優(yōu)選碳原子數(shù)為1~24， 更加優(yōu)選碳原子數(shù)為1~12，特別優(yōu)選碳原子數(shù)為1~6。作為?；?，例 如可以列舉出甲?；⒁阴；⒈；?、丁?；?、異丁?；?、戊?；?、 特戊?；?、己酰基、庚酰基、辛?；?、壬?；?、癸酰基、十一烷酰基、 十二烷?；?，特別優(yōu)選乙?；?、丙酰基、丁?；彤惗□；?。
可以在本發(fā)明中使用的羥脯氨酸的N-酰化物能夠通過(guò)公知的方法 進(jìn)行制備。例如，羥脯氨酸的N-?；锬軌蛲ㄟ^(guò)如下所述的方法進(jìn)行 制造使用亞硫酰氯、光氣等鹵化劑將直鏈或支鏈狀碳原子數(shù)為1~24 的飽和或不飽和脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)槁然?、溴化物等鹵化物后與上述羥脯 氨酸進(jìn)行縮合，或者，將脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗狒笈c羥脯氨酸進(jìn)行反應(yīng)。
'作為脂肪酸，例如可以單獨(dú)或組合使用甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、 異丁酸、戊酸、異戊酸、特戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、 十一垸酸、十二垸酸等脂肪酸。
以下例示出了經(jīng)由酰鹵制造羥脯氨酸的N-?；锏姆椒?。
通過(guò)如下方法能夠制造羥脯氨酸的N-?；飳⒅舅岱稚⒂诙?氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、二甲苯、正己垸等溶劑中，添加相當(dāng) 于脂肪酸1 5倍當(dāng)量的鹵化劑并使其反應(yīng)，得到脂肪酸鹵化物，接著， 將羥脯氨酸溶解或分散于溶劑中，并將所得溶液保持在5 7(TC下，同 時(shí)添加相對(duì)于羥脯氨酸0.3 3.0倍當(dāng)量的上述脂肪酸鹵化物來(lái)進(jìn)行酰化 反應(yīng)。
7作為能夠用于?；磻?yīng)的溶劑，可以列舉出水、甲醇、乙醇、異 丙醇、異丁醇、丙酮、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰 胺、二甲亞砜等，可以單獨(dú)或混合使用這些溶劑。將羥脯氨酸溶解或
分散于溶劑中時(shí)，可以根據(jù)需要將相對(duì)于羥脯氨酸0.8 2.0倍當(dāng)量的氫 氧化鈉、氫氧化鉀等堿溶解或分散在溶劑中。
當(dāng)希望得到羥脯氨酸的N-?；锏柠}時(shí)，在以鹽的形式得到羥脯 氨酸的N-酰化物的情況下，可以直接進(jìn)行提純，在以游離的形式得到 時(shí)，可以使其溶解或混懸于適當(dāng)?shù)娜軇┲校⒓尤雺A使其形成鹽。
提純可以使用例如結(jié)晶、色譜法等通常的方法。
作為具體的羥脯氨酸的N-?；?，例如可以列舉出N-乙?；?順 -4-羥基丄-脯氨酸、N-乙?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙酰基-順-3-羥 基-L-脯氨酸、N-乙?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-乙?；?反-4-羥基-D-脯氨酸、N-乙?；?反-3-羥基-L-脯氨酸、 N-乙?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙酰 基-順-4:羥基-D-脯氨酸、N-丙?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?順 -3-羥基-0-脯氨酸、N-丙?；?反-4-羥基-L-脯氨酸、N-丙酰基-反-4-羥 基-D-脯氨酸、N-丙?；?反-3-羥基-L-脯氨酸、N-丙?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?順-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、 N-丁?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?順-3-羥基-D-脯氨酸、N-丁酰 基-反-4-羥基-L-脯氨酸、N-丁?；?反-4-羥基-D-脯氨酸、N-丁?；?反 -3-羥基丄-脯氨酸、N-丁?；?反-3-羥基-D-脯氨酸、N-異丁酰基-順-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?順-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?順-3-羥基-L-脯氨酸、N-異丁酰基-順-3-羥基-D-脯氨酸、^異丁酰基-反-4-羥基-L-脯氨酸、N-異丁?；?反-4-羥基-D-脯氨酸、N-異丁?；?反-3-羥基-L-脯氨酸和N-異丁酰基-反-3-羥基-D-脯氨酸等。
作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锏柠}，可以列舉出酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機(jī)胺加成鹽和氨基酸加成鹽等。
作為酸加成鹽，可以列舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等 無(wú)機(jī)酸鹽，乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、a-酮戊 二酸鹽、葡萄糖酸鹽、辛酸鹽、乳清酸鹽等有機(jī)酸鹽。
作為金屬鹽，可以列舉出鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等 堿土金屬鹽，鋁鹽，鋅鹽等。
作為銨鹽，可以列舉出銨、四甲基銨等的鹽。
作為有機(jī)胺加成鹽，可以列舉出嗎啉、哌啶等的鹽。
作為氨基酸加成鹽，可以列舉出甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、 谷氨酸等的鹽。
肝損傷的抑制包括預(yù)防或減輕肝功能損傷的作用、恢復(fù)或治療受 到損傷的肝功能的作用等。
本發(fā)明所說(shuō)的肝功能是指肝臟具有的全部功能，沒(méi)有特別限制。 作為具體的肝功能，例如可以列舉血液貯存(循環(huán)量的調(diào)節(jié)等)、血紅素
的處理(血紅蛋白的處理排出等)、膽汁的生成、膽色素的肝腸循環(huán)、血 漿蛋白質(zhì)(急性期蛋白、白蛋白、凝血因子、類固醇結(jié)合蛋白、其他的 激素結(jié)合蛋白等)的合成等血液與循環(huán)的功能、營(yíng)養(yǎng)素與維生素(葡萄糖 和其他的糖類、氨基酸、脂質(zhì)或脂肪酸、膽固醇、脂蛋白、脂溶性維 生素、水溶性維生素等)的代謝等營(yíng)養(yǎng)素的代謝功能、各種物質(zhì)(毒素、 雌激素或雄酮等甾體化合物、其他的激素等)的失活等解毒或分解功能、
以及免疫功能等(《生理學(xué)展望》，原書19版(平成12年3月31日)，《新 臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)》修訂第3版(2000年5月20日))。這些肝功能均受到由酒 精所引起的損傷。
9通過(guò)將本發(fā)明的肝損傷抑制劑施用于肝功能已經(jīng)有損傷的人或動(dòng) 物，能夠改善肝功能損傷。而且，通過(guò)將本發(fā)明的肝損傷抑制劑施用 于肝功能損傷不明顯的人或動(dòng)物，能夠預(yù)防肝功能損傷。
作為本發(fā)明的肝損傷抑制劑，可以直接施用羥脯氨酸或羥脯氨酸 的N-?；锘蚱潲}，但通常優(yōu)選提供各種制劑。
制劑含有羥脯氮酸或羥脯氨酸的N-酰化物或其鹽作為有效成分， 但還可以含有用于任意的其他治療的有效成分。而且，這些制劑可以 通過(guò)將有效成分與在藥理學(xué)上可接受的一種或一種以上的載體一起進(jìn) 行混合，并利用在制劑學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域中公知的任意方法進(jìn)行制造。
制劑的給藥方式優(yōu)選使用治療時(shí)最有效的方式，可以列舉口服給 藥或例如靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下給藥等非口服給藥，但優(yōu)選口服給藥。
作為給藥的劑型，例如可以是片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、混懸 劑、乳劑、浸出劑、煎劑、膠囊劑、糖漿劑、液體劑、酏劑、浸膏劑、 酊劑、流浸膏劑等口服制劑，注射劑、滴劑、軟膏劑、栓劑等非口服 制劑中的任何一種，但優(yōu)選使用口服制劑。
對(duì)口服制劑進(jìn)行制劑時(shí)，可以使用賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn) 滑劑、分散劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、緩沖劑、抗氧化劑、抑菌 劑等添加劑。適合口服給藥的例如糖漿劑那樣的液體制劑能夠使用水、
蔗糖、山梨醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇類，芝麻油、 橄欖油、大豆油等油類，對(duì)羥基苯甲酸酯類等防腐劑，草莓香料、薄 荷等香料類來(lái)進(jìn)行制造。
而且，片劑、散劑及顆粒劑等能夠通過(guò)添加乳糖、葡萄糖、蔗糖、 甘露糖醇等賦形劑、淀粉、海藻酸鈉等崩解劑、硬脂酸鎂、滑石粉等潤(rùn)滑劑、聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等粘合劑、脂肪酸酯等表面 活性劑、甘油等增塑劑等來(lái)進(jìn)行制劑。
另外，適于口服給藥的制劑中，可以添加通常能夠用于飲食品的 添加劑，例如甜味劑、著色劑、保鮮劑、增粘穩(wěn)定劑、抗氧化劑、固 色劑、漂白劑、防霉劑、膠基、苦味劑、酶、光澤劑、酸味劑、調(diào)味 劑、乳化劑、強(qiáng)化劑、制造用劑、香料、香辛料提取物等。
適于口服給藥的制劑可以是本身的形式，也可以是例如粉末食品、 薄片狀食品、瓶裝食品、罐裝食品、高壓殺菌罐裝食品、膠囊食品、 片狀食品、流體食品、飲料等形式。而且，也可以作為用于抑制肝損 傷的健康食品、功能性食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充食品、特定保健用食品等飲食 品來(lái)使用。
適于非口服給藥的例如注射劑優(yōu)選與受者的血液等滲，由含有賴 氨酸和檸檬酸的滅菌水性劑構(gòu)成。例如，在注射劑的情況下，使用由 鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物構(gòu)成的載體等制造 注射用溶液。
而且，在這些非口服給藥制劑中也可以添加選自口服制劑中例示 的稀釋劑、防腐劑、香料類、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、表 面活性劑、增塑劑等中的一種或一種以上的輔助成分。
本發(fā)明的制劑中的羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}的濃度 根據(jù)制劑的種類、通過(guò)施用該試劑而期待的效果進(jìn)行適當(dāng)選擇，例如
在口服制劑的情況下，作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}， 通常為0.1~90重量％，優(yōu)選為0.5~70重量％，特別優(yōu)選為1~50重量％。
本發(fā)明的肝損傷抑制劑的給藥量根據(jù)給藥方式、被施用者的年齡、 體重等而不同，但在口服給藥的情況下，作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}，對(duì)于成人，每日通常為100~10000mg，優(yōu)選為 100 2000mg，特別優(yōu)選為200~1000mg， 1日1次或分為多次給藥。給 藥周期沒(méi)有特別限定，但通常為1天 1年，優(yōu)選為1周 3個(gè)月。
另外，本發(fā)明的口服制劑不僅對(duì)于人，對(duì)于人以外的動(dòng)物(以下， 簡(jiǎn)稱為非人動(dòng)物)也能夠使用。
作為非人動(dòng)物，可以列舉出哺乳類、鳥(niǎo)類、爬蟲(chóng)類、兩棲類、魚 類等人以外的動(dòng)物。
施用于非人動(dòng)物時(shí)的給藥量根據(jù)動(dòng)物的年齡、種類等而不同，但 作為羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}，1日1次或多次給藥， 以使體重每1千克1次通常為2~20mg，優(yōu)選為2~40mg，特別優(yōu)選為 4~20mg。給藥周期沒(méi)有特別限制，但通常為1天~1年，優(yōu)選為1周~3 個(gè)月。
以下示出研究羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；飳?duì)酒精性肝損傷的 抑制效果的試驗(yàn)例。
試驗(yàn)例1
試驗(yàn)中使用SD系雌性大鼠(7 9周齡，體重150 220g，購(gòu)自日本 工,工；k〉一公司)。飼養(yǎng)條件為室溫22±2°C、濕度35±15%、并使其
自由攝取飼料和水。
各試驗(yàn)組由6只大鼠構(gòu)成，用添加有5重量％玉米淀粉的市售粉 末飼料CE-2(日本^ ^ 7公司制)飼養(yǎng)第i組的大鼠13天，用添加有5 重量。/。L-脯氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司制)的CE-2飼養(yǎng)第2組的大鼠13天， 甩添加有5重量。/。L-羥脯氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司制)的CE-2詞養(yǎng)第3 組的大鼠13天，用添加有5重量％乙酰羥脯氨酸(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)公司制) 的CE-2飼養(yǎng)第4組的大鼠13天。第14天以每單位體重4g/kg 口服給予40%乙醇水溶液，6小時(shí)后 以每單位體重5mg/kg靜脈內(nèi)注射脂多糖(〉々'7公司制)。注射脂多糖 22小時(shí)后從腹下大動(dòng)脈取血，測(cè)定血中GPT濃度作為肝損傷的指標(biāo)。 各組的血中GPT濃度以第1組的血中GPT濃度作為100時(shí)的相對(duì)值來(lái) 表示。另外，血中GPT濃度的正常值為5~20IU/L，與此相對(duì)，第l組 的血中GPT濃度為約300IU/L。
將結(jié)果示于圖1。第2組中的血中GPT與第l組的程度相同，與 此相對(duì)，第3組和第4組中的血中GPT濃度降低。
由以上結(jié)果可知，脯氨酸未顯示出酒精性肝損傷的抑制效果，與 此相對(duì)，羥脯氨酸及乙酰羥脯氨酸對(duì)酒精性肝損傷的抑制效果明顯。
以下示出了本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1
含有羥脯氨酸的片劑的制造
根據(jù)常法制造含有反-4-羥基-L-脯氨酸的片劑。即，將下述各成分 混合均勻，并將該混合物置于單沖壓片機(jī)中進(jìn)行壓片，得到直徑5mm、 重量15mg的片劑。
成分
反-4-羥基-L-脯氨酸
乳糖
干燥玉米淀粉 滑石粉 硬脂酸鎂
量(g) 10.0
90.0
2.0
1.8
0,2實(shí)施例2
含有羥脯氨酸的顆粒劑的制造
將由實(shí)施例1得到的片劑粉碎、制粒、整粒，得到20-50目的顆粒劑。
實(shí)施例3
含有羥脯氨酸的保健飲料的制造
通過(guò)將下述各成分?jǐn)嚢杈鶆虿⑷芙舛蠹尤爰兯允箍偭繛?1000ml來(lái)制造含有反-4-羥基-L-脯氨酸的保健飲料。另外，下述成分中 的適量，對(duì)于香料、色素是指通常的保健飲料的制造中能夠使用的量, 對(duì)于純水是指加入其他的成分后，為了使總量為1000ml而需要的量。
成分 量(g)
反-4-羥基-L-脯氨酸 5.0
苯甲酸鈉 1.0
果糖 10.0
香料 .適量
色素 適量
純水 適量
實(shí)施例4
含有N-乙酰羥脯氨酸的糖的制造。
通過(guò)常法制造由下述各成分組成的、含有N-乙?；?反-4-羥基-L-脯氨酸的糖。
成分 量(g) N-乙酰基-反-4-羥基-L-脯氨酸 1.00粉末山梨醇 香料
山梨醇晶種(sorbitol
98.75 0.20
d) 0.05
實(shí)施例5
含有羥脯氨酸的動(dòng)物用組合劑的制造
通過(guò)常法制造由下述各成分組成的、含有反-4-羥基-L-脯氨酸的動(dòng) 物用組合劑。
[表4〗
成分量(g)
反-4-羥基-L-脯氨酸1.0
豬油5.0
玉米油1.0
蔗糖20.0
纖維素5.0
氯化膽堿0.2
維生素混合物1.0
礦物質(zhì)混合物3.5
玉米淀粉44.3
產(chǎn)業(yè)上的利用可能性
根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱?鹽作為有效成分的肝損傷抑制劑。
1權(quán)利要求
1. 一種肝損傷抑制劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}作為有效成分。
2. —種酒精性肝損傷抑制劑，含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；?物或其鹽作為有效成分。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中，羥脯氨酸的N-?；锸?N-乙?；?、N-丙?；?、N-丁酰化物或N-異丁?；?。
4. 一種肝損傷抑制方法，其特征在于，將有效量的羥脯氨酸或羥 脯氨酸的N-?；锘蚱潲}施用于需要的對(duì)象。
5. —種酒精性肝損傷抑制方法，其特征在于，將有效量的羥脯氨 酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}施用于需要的對(duì)象。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的方法，其中，羥脯氨酸的N-酰化物是 N-乙?；铩-丙?；?、N-丁?；锘騈-異丁酰化物。
7. 羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}在制造肝損傷抑制劑中 的應(yīng)用。
8. 羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-?；锘蚱潲}在制造酒精性肝損傷抑 制劑中的應(yīng)用。
9. 如權(quán)利要求7或8所述的應(yīng)用，其中，羥脯氨酸的N-?；锸?N-乙酰化物、N-丙?；?、N-丁?；锘騈-異丁?；?。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供肝損傷抑制劑、酒精性肝損傷抑制劑等。根據(jù)本發(fā)明，能夠提供含有羥脯氨酸或羥脯氨酸的N-酰化物或其鹽作為有效成分的肝損傷抑制劑。
文檔編號(hào)A23L2/00GK101437511SQ20078001668
公開(kāi)日2009年5月20日 申請(qǐng)日期2007年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月9日
發(fā)明者加加美惠理香, 森下幸治 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵生化株式會(huì)社