專利名稱：一種具有培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)和血管牽張功能的血管組織工程反應(yīng)器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程領(lǐng)域，更具體地說是涉及一 種具有培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)和血管組織拉伸功能的血管組織工程反應(yīng)器。
背景技術(shù)：
迄今為止，自體移植、同種異體血管、異種血管、以及人工
合成血管都不能夠成為理想的動(dòng)脈血管i代物(特別是6mm口徑以 下的血管)，但是近年來用動(dòng)脈血管組織工程生物反應(yīng)器構(gòu)建和 研究組織工程化動(dòng)脈血管為這一領(lǐng)域帶來了希望。目前，動(dòng)脈血 管組織工程用生物反應(yīng)器的研究內(nèi)容主要包括
1. 對血管組織實(shí)現(xiàn)和控制細(xì)胞在支架中的均勻、高密度接 種近年的研究發(fā)現(xiàn)直接灌注式生物反應(yīng)器在細(xì)胞接種密度和均 勻性方面優(yōu)于靜態(tài)、旋轉(zhuǎn)攪拌式等非直接灌注式生物反應(yīng)器，這 一技術(shù)已應(yīng)用于心肌細(xì)胞、血管組織和肝細(xì)胞組織工程
2. 改善傳質(zhì)狀況對于血管組織，壁面旋轉(zhuǎn)式生物反應(yīng)器通 過動(dòng)態(tài)旋轉(zhuǎn)層流流動(dòng)為細(xì)胞提供了一定的低剪切應(yīng)力，較好地改 善了傳質(zhì)狀況培養(yǎng)效果優(yōu)于旋轉(zhuǎn)-攪拌式生物反應(yīng)器壁面旋轉(zhuǎn)式生 物反應(yīng)器的灌注率、對細(xì)胞施加的切應(yīng)力大小、細(xì)胞營養(yǎng)物和代 謝物傳質(zhì)的平衡等問題都會對培養(yǎng)效果產(chǎn)生影響，因此需要針對 特定的組織控制、調(diào)節(jié)灌注率等參數(shù)，以獲得優(yōu)化的傳質(zhì)效果。
3. 在血管組織工程化培養(yǎng)中施加適當(dāng)?shù)臋C(jī)械力，控制動(dòng)脈血 管的工程化組織構(gòu)建大量的研究表明流體剪切應(yīng)力對血管內(nèi)皮 細(xì)胞的生長有非常顯著的影響，周期性機(jī)械伸張可以提高種植在 聚合物支架材料上的平滑肌細(xì)胞構(gòu)建的組織機(jī)構(gòu)性能和彈性蛋白 的表達(dá)，徑向脈動(dòng)應(yīng)力可以改善組織工程血管的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度。因 此，在組織工程化培養(yǎng)過程中施加力學(xué)載荷，能夠直接促進(jìn)細(xì)胞 在特定的生長期向多功能分化，促進(jìn)工程化組織的構(gòu)建。
Boris A. Nasseri等設(shè)計(jì)了一種組織工程血管生物反應(yīng)器用 于細(xì)胞接種和培養(yǎng)(Dynamic Rotational Seeding and CellCulture System for Vascular Tube Formation. Tissue Engineering 2003; 9 (2): 291-299.):用雜交爐為血管培養(yǎng)提 供旋轉(zhuǎn)動(dòng)力，通過血管培養(yǎng)腔繞雜交爐中心軸的旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生培養(yǎng)液 相對于血管壁的壁面旋轉(zhuǎn)，改善傳質(zhì)；反應(yīng)器采用血管內(nèi)灌注的方式。
Ralf Sodian等設(shè)計(jì)了 一種組織工程血管生物反應(yīng)器用于血管 的灌流接種和培養(yǎng)(Tissue-Engineering Bioreactors: A New Combined Cell—Seeding and Perfusion System for Vascular Tissue Engineering. Tissue Engineering 2002; 8 (5): 863-870.):以氣動(dòng)方式擠壓培養(yǎng)液儲存腔硅膠隔膜產(chǎn)生脈動(dòng)流，進(jìn) 行脈動(dòng)流灌注培養(yǎng)，將細(xì)胞接種與脈動(dòng)流灌注培養(yǎng)結(jié)合，動(dòng)態(tài)接 種改善細(xì)胞分布；血管內(nèi)灌注脈動(dòng)流；反應(yīng)器采用血管內(nèi)灌注的 方式，培養(yǎng)腔無壁面旋轉(zhuǎn)。
Chrysanthi Williams等設(shè)計(jì)了一種由蠕動(dòng)泵提供動(dòng)力，血管 內(nèi)外都可以灌流的組織工程血管生物反應(yīng)器用于小口徑血管培 養(yǎng)，外灌流改善細(xì)胞營養(yǎng)狀況，內(nèi)灌流提供剪切應(yīng)力和脈動(dòng)流環(huán) 境，培養(yǎng)腔無壁面旋轉(zhuǎn)(Perfusion Bioreactor for Small Diameter Tissue-Engineered Arteries. Tissue Engineering 2004; 10 (5-6): 930-941.)。
Yuj i Nari ta等設(shè)計(jì)了 一種模擬生理脈動(dòng)流的血管組織工程反 應(yīng)器(Novel Pulse Duplicating Bioreactor System for Tissue-Engineered Vascular Construct. Tissue Engineering 2004; 10 (7-8): 1224-1233.):通過球嚢式腔的往復(fù)運(yùn)動(dòng)推動(dòng)順 應(yīng)性腔中的培養(yǎng)液，產(chǎn)生脈動(dòng)流，在培養(yǎng)腔前后設(shè)置調(diào)節(jié)閥和帶 有單向閥的儲液腔模擬生理狀態(tài)下的脈動(dòng)波形；灌注方式為血管 內(nèi)灌注，無壁面旋轉(zhuǎn)。
Satish, C. Muluk等設(shè)計(jì)了一種能夠用拉伸電機(jī)加載拉伸應(yīng) 力和用微步進(jìn)電機(jī)加栽扭轉(zhuǎn)應(yīng)力的血管反應(yīng)器，通過程控閥門提 供脈動(dòng)流，采用血管內(nèi)灌注的方式，無壁面旋轉(zhuǎn)(Enhancement of tissue factor expression by vein segments exposed to coronary arterial hemodynamics. Journal of vascular surgery : official publication, the Society for Vascular Surgery [and] International Society for Cardiovascular
Surgery, North American Chapter 1998; 27 (3): 521-527 )。
Craig A. Thompson等設(shè)計(jì)了一種模擬生理脈動(dòng)流的血管組織 工禾呈反應(yīng)器(A Novel Pulsatile, Laminar Flow Bioreactor for the Development of Tissue—Engineered Vascular Structures. Tissue Engineering 2002; 8 (6): 1083-1088.): 用通氣機(jī)提供加壓氣流作為脈動(dòng)源推動(dòng)培養(yǎng)液流動(dòng)，通過止回閥 調(diào)節(jié)模擬動(dòng)脈血管舒張壓，用單向閥控制液體在回路中的流向， 模擬血管脈動(dòng)波形；血管內(nèi)灌注，無壁面旋轉(zhuǎn)。
綜上所述，現(xiàn)有的血管組織工程反應(yīng)器存在較大的缺陷一 是沒有仔細(xì)考慮流動(dòng)阻抗、順應(yīng)性(即血管壁的彈性既緩沖能 力)、阻力、流動(dòng)慣性等因素，對血管血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境的簡單模 擬無法提供近似于動(dòng)脈內(nèi)血液脈動(dòng)流狀態(tài)的近生理流動(dòng)環(huán)境；二 是無法為血管組織同時(shí)提供近似生理狀態(tài)的周期性軸向拉伸、徑 向牽張、扭曲等機(jī)械力載荷；三是多數(shù)采用無壁面旋轉(zhuǎn)的方式， 在細(xì)胞均勻、高密度接種和傳質(zhì)方面還有待改進(jìn)。因此，迫切需 要研制能夠同時(shí)加載動(dòng)脈血管培養(yǎng)所需的多種力學(xué)環(huán)境，有利于 細(xì)胞均勻、高密度接種，有利于傳質(zhì)，具有良好的可調(diào)控性的生 物反應(yīng)器。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對動(dòng)脈血管組織生長的體內(nèi)力學(xué)環(huán)境，提供了一種 具有旋轉(zhuǎn)功能的血管組織工程反應(yīng)器，該反應(yīng)器具有良好的傳質(zhì) 性能，能夠?yàn)閯?dòng)脈血管培養(yǎng)提供近生理脈動(dòng)流環(huán)境。該反應(yīng)器還 可以作為具有更多功能的反應(yīng)器的構(gòu)建平臺，這些功能使得能夠 同時(shí)加栽類似于生理狀態(tài)下動(dòng)脈血管受到的周期性軸向拉伸、徑 向牽張、扭曲等力學(xué)栽荷，上述力學(xué)載荷具有良好的可調(diào)控性； 能夠同時(shí)提供水平回轉(zhuǎn)，使反應(yīng)器具有良好的傳質(zhì)性能，具體包 括
1、可以在由血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電機(jī)帶動(dòng)血管在培養(yǎng)腔 內(nèi)旋轉(zhuǎn)的情況下，實(shí)現(xiàn)內(nèi)、外同時(shí)或單獨(dú)灌注培養(yǎng)液，提供了可 以進(jìn)行內(nèi)、外同時(shí)(或單獨(dú))灌注的設(shè)備方案；
2、可以實(shí)現(xiàn)脈動(dòng)功能(要求內(nèi)、外灌注由兩個(gè)獨(dú)立的培養(yǎng)
液回路完成)；
3、可以實(shí)現(xiàn)軸向推拉功能，進(jìn)口管和出口管中的至少一個(gè)在 軸向驅(qū)動(dòng)裝置的驅(qū)動(dòng)下作軸向往復(fù)運(yùn)動(dòng)。
本發(fā)明的目的是提供一種多模態(tài)動(dòng)脈血管組織工程反應(yīng)器，利 用該反應(yīng)器可以進(jìn)行多種直徑和長度的組織工程動(dòng)脈血管培養(yǎng)， 也可以進(jìn)行血管細(xì)胞、血管組織生物學(xué)的研究，其特點(diǎn)在于
1. 采用新的動(dòng)脈血管組織工程反應(yīng)器設(shè)計(jì)原理在流動(dòng)回路上 模擬動(dòng)脈血液流動(dòng)的順應(yīng)性和流動(dòng)阻力，產(chǎn)生近生理脈動(dòng)流；能 夠模擬不同動(dòng)脈段的脈動(dòng)頻率、壓強(qiáng)和流量波形，模擬高血壓， 高剪切應(yīng)力，低剪切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)狀況；
2. 能夠同時(shí)加栽類似于生理狀態(tài)下動(dòng)脈血管受到的周期性軸向 拉伸、徑向牽張、扭曲等力學(xué)栽荷，上述力學(xué)加載具有良好的可 調(diào)控性；
3. 能夠以可調(diào)控的轉(zhuǎn)速進(jìn)行反應(yīng)器壁面旋轉(zhuǎn)，其中血管內(nèi)、外 均可實(shí)現(xiàn)灌注，使反應(yīng)器具有良好的傳質(zhì)性能。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種血管組織工程反應(yīng)器， 其特征在于包括
一個(gè)血管內(nèi)灌注儲液瓶；
一個(gè)血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置，其通過管路與所述血管內(nèi)灌 注儲液瓶相連；
一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路，其上游端與所述血管內(nèi)灌 注液體驅(qū)動(dòng)裝置通過管路相連；
一個(gè)血管組織培養(yǎng)腔，所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路的下 游端進(jìn)入到所述血管組織培養(yǎng)腔，且所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口 管路的下游端上用于設(shè)置待培養(yǎng)的血管組織的上游端；
一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管路，其上游端被置于培養(yǎng)腔內(nèi) 并用于設(shè)置所述待培養(yǎng)的血管組織的下游端，而其下游端所述培 養(yǎng)腔之外，
一個(gè)培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電機(jī)；
與所述電機(jī)的轉(zhuǎn)軸相耦合的一個(gè)培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)裝置，所述 培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)裝置與所述培養(yǎng)腔相耦合，從而把所述電機(jī)的轉(zhuǎn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力傳遞給所述培養(yǎng)腔而使培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)；
一個(gè)血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置，血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置的往復(fù) 驅(qū)動(dòng)輸出
與所述內(nèi)灌注回路中血管組織培養(yǎng)腔進(jìn)口管路和所述內(nèi)灌注 回路中血管組織培養(yǎng)腔出口管路之一相耦合，從而驅(qū)動(dòng)所述內(nèi)灌 注回路中血管組織培養(yǎng)腔進(jìn)口管路與所述內(nèi)灌注回路中血管組織 培養(yǎng)腔出口管路之間沿著它們的軸向的相對往復(fù)運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn) 對設(shè)置在所述內(nèi)灌注回路中血管組織培養(yǎng)腔進(jìn)口管路和所述內(nèi)灌 注回路中血管組織培養(yǎng)腔出口管路之間的血管組織的往復(fù)拉伸。
本發(fā)明公開了 一種血管組織工程反應(yīng)器的 一種非限定的實(shí)施 方式，該實(shí)施方式具有以下特征
反應(yīng)器有血管內(nèi)灌注和血管外灌注兩條灌注回路，力學(xué)載荷 加栽和檢測裝置位于回路上，測控部分由集線器、小信號放大 器、驅(qū)動(dòng)器、處理器和顯示器組成。
在一個(gè)具體但非限定的實(shí)施例中，儲液瓶上設(shè)置有無菌空氣 交換器，有pH計(jì)接口；儲液瓶的材質(zhì)為能夠耐受高溫消毒的、沒 有生物毒性的玻璃、不銹鋼、塑料、聚碳酸酯；儲液瓶的容量為 0.2L- 2L;
作為具體但非限定的實(shí)施方式，液體驅(qū)動(dòng)裝置為蠕動(dòng)泵、直 線電機(jī)、和/或脈動(dòng)源，可由工控機(jī)控制流動(dòng)曲線，實(shí)現(xiàn)定常流、 簡單脈動(dòng)流、近生理脈動(dòng)流等流動(dòng)環(huán)境。
在一個(gè)具體但非限定的實(shí)施例中，蠕動(dòng)泵提供定常流，流量 范圍為0-1000ml/分鐘，壓力為0-250mmHg;在另一個(gè)具體實(shí)施例 中，直線電機(jī)提供簡單脈動(dòng)流，脈動(dòng)頻率為0-200次/分鐘，流量 范圍為0-1000ml/分鐘，壓力為0-250mmHg;脈動(dòng)源提供近生理脈 動(dòng)流，脈動(dòng)源由兩端安裝有單向止逆閥的脈動(dòng)腔、直線電機(jī)構(gòu) 成。
脈動(dòng)腔為充滿液體的體積固定的密閉腔，密閉腔的下方通過 密閉活塞與直線電機(jī)相連，密閉腔通過其中央的彈性軟管與上下 游的反應(yīng)器管路相連，在軟管的上下游出口處各有一個(gè)單向止逆 閥；彈性軟管的材質(zhì)為有彈性的有機(jī)材料。
在一個(gè)具體但非限定的實(shí)施方式中，血管組織培養(yǎng)腔兩端各
有一個(gè)液體分配器，以可拆卸方式連接血管內(nèi)灌注上下游管路和
血管組織培養(yǎng)物；血管組織培養(yǎng)腔兩端還各有一個(gè)出口，分別以 可拆卸方式與血管外i注管路相連。
作為具體但非限定的實(shí)施方式，血管組織培養(yǎng)腔的材質(zhì)為能 夠耐受高溫消毒的、沒有生物毒性的玻璃、不銹鋼、塑料、聚碳 酸酯，形狀為圓柱體或?qū)ΨQ的多面體，長度為例如10-50cm，容量 為例如50-500 ml;血管組織培養(yǎng)腔通過密封墊和螺栓保持培養(yǎng)腔 體密閉，密封墊和螺栓的材質(zhì)為可耐受高溫消毒的有機(jī)、無機(jī)材 料。
作為具體但非限定的實(shí)施例，反應(yīng)器血管內(nèi)灌注管路的體積 為例如100-500ml，外灌注管路的體積為例如100-800ml。
作為具體但非限定的實(shí)施例，液體分配器位于血管組織培養(yǎng) 腔內(nèi)，為兩端都有出口的容器，其與反應(yīng)器血管內(nèi)灌注上下游管 路相連端有一個(gè)出口 ，與血管組織培養(yǎng)物相連端有例如l-6個(gè)出 口，反應(yīng)器血管內(nèi)灌注管路中的液體由上游液體分配器的上游端 進(jìn)入，由下游端流出分散進(jìn)入各個(gè)血管組織培養(yǎng)物中，再由下游 分配器的上游端流入并從其下游端流出，匯集進(jìn)入血管內(nèi)灌注管 路。
作為具體但非限定的實(shí)施例，液體分配器一個(gè)沿軸向固定， 另一個(gè)可以在血管組織培養(yǎng)腔內(nèi)沿軸向往復(fù)移動(dòng)。
作為具體但非限定的實(shí)施例，液體分配器材質(zhì)為能夠耐受高 溫消毒的、沒有生物毒性的玻璃、不銹鋼、塑料、聚碳酸酯，其 出口的直徑為1-12mm。
作為具體但非限定的實(shí)施例，直線電機(jī)提供靜態(tài)拉、壓應(yīng) 力，也可以提供動(dòng)態(tài)周期性拉、壓應(yīng)力。
作為具體但非限定的實(shí)施例，步進(jìn)電機(jī)帶動(dòng)血管組織培養(yǎng)腔 旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)齒輪旋轉(zhuǎn)。
作為具體但非限定的實(shí)施例，反應(yīng)器用于組織工程動(dòng)脈血管 的培養(yǎng)，并模擬近似于生理脈動(dòng)流的整體波形、二次波、幅度和 時(shí)相，模擬類似于病理狀態(tài)下的高管內(nèi)壓力、高剪切應(yīng)力、低剪 切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境；用于同時(shí)或單獨(dú)模擬類似于生理狀態(tài) 下動(dòng)脈血管受到的周期性軸向拉伸、徑向牽張、扭曲等力學(xué)載 荷。
作為具體但非限定的實(shí)施例，直線電機(jī)往復(fù)運(yùn)動(dòng)對脈動(dòng)腔產(chǎn) 生的擠壓模擬心臟射血入主動(dòng)脈的過程，通過調(diào)節(jié)直線電機(jī)、順 應(yīng)性調(diào)節(jié)器和阻力調(diào)節(jié)器，在一定范圍內(nèi)調(diào)整脈搏波波形、壓力 和流量范圍、及搏動(dòng)頻率，對培養(yǎng)的血管模擬不同動(dòng)脈段的脈動(dòng) 頻率、壓力和流量波形，模擬高血壓，高剪切應(yīng)力，低剪切應(yīng)力 等血流動(dòng)力學(xué)狀況。
作為具體但非限定的實(shí)施例，步進(jìn)電機(jī)、血管組織培養(yǎng)腔旋
轉(zhuǎn)傳動(dòng)齒輪構(gòu)成旋轉(zhuǎn)裝置；其中血管組織旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)齒輪有兩組， 分別位于血管組織培養(yǎng)腔兩端，與液體分配器相耦合。
作為具體但非限定的實(shí)施例，本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器 用于組織工程動(dòng)脈血管的培養(yǎng)，動(dòng)脈血管管材包括經(jīng)過脫細(xì)胞處 理的動(dòng)物血管，由膠原、蠶絲纖維、羊毛纖維等天然材料構(gòu)成的 管材和由PLGA、 PLA、 PLG、海藻酸鈉、聚四氟乙烯等高聚物構(gòu)成 的管材，血管直徑在例如l-12咖之間，血管長度在例如10-30cm之 間，血管管材上的細(xì)胞包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和外 膜成纖維細(xì)胞。
作為具體但非限定的實(shí)施例，本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器 的整個(gè)灌注管路通過放入動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)箱維持37"C， 5-15% C02， 95%相對濕度的培養(yǎng)條件。
本發(fā)明的反應(yīng)器系統(tǒng)安裝、拆卸方便；整個(gè)反應(yīng)器、包括灌 注通道管路和接頭可拆卸、可消毒，示例性的消毒條件為例如 1301C， 3個(gè)大氣壓，時(shí)間1小時(shí)。
本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器，與現(xiàn)有反應(yīng)器相比有如下有 益效果
l.本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器的具體但非限定的實(shí)施 例，克服了常用的動(dòng)脈血管組織工程反應(yīng)器無法模擬動(dòng)脈血管 血液流動(dòng)的順應(yīng)性、流動(dòng)慣性和流動(dòng)阻力等阻抗特性，無法提供 近似于動(dòng)脈內(nèi)血液脈動(dòng)流環(huán)境的缺點(diǎn)，能夠在流動(dòng)回路上模擬 動(dòng)脈血液流動(dòng)的順應(yīng)性、流動(dòng)慣性和流動(dòng)阻力等阻抗特性，能夠 在流動(dòng)回路上模擬近生理脈動(dòng)流的壓力和流量脈搏波，產(chǎn)生近生 理脈動(dòng)流；能夠在一定范圍內(nèi)調(diào)整脈搏波波形、壓力和流量范 圍、及脈動(dòng)頻率，模擬不同動(dòng)脈段的脈動(dòng)頻率、壓力和流量波 形，模擬高血壓，高剪切應(yīng)力，低剪切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)狀況；
2. 在本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器的一個(gè)作為但非限定的 實(shí)施例中，能夠在血管培養(yǎng)物上同時(shí)或單獨(dú)加栽類似于生理狀 態(tài)下動(dòng)脈血管受到的周期性軸向拉伸、徑向牽張、扭曲等力學(xué)載 荷，上述力學(xué)載荷具有良好的可調(diào)控性；
3. 在本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器的一個(gè)具體但非限定的 實(shí)施例中，反應(yīng)器培養(yǎng)室部分為旋壁-直接灌注模式，能夠以可 調(diào)控轉(zhuǎn)速進(jìn)行反應(yīng)器壁面旋轉(zhuǎn)，其中血管內(nèi)、外均可實(shí)現(xiàn)灌注， 使反應(yīng)器具有良好的傳質(zhì)性能；
4. 本發(fā)明的血管組織工程反應(yīng)器的一種具體但非限定的實(shí) 施例，既可用于培^動(dòng)脈血管組織，也可用作研究血管細(xì)胞、 組織的生物學(xué)和力學(xué)性能的儀器，具有較大的推廣應(yīng)用前景和 較大的潛在社會經(jīng)濟(jì)效益。


圖1顯示了本發(fā)明的具有培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)和血管組織拉伸功能的血 管組織工程反應(yīng)器的一個(gè)實(shí)施方式。
圖2顯示了本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方式，其中進(jìn)一步包括 了 一個(gè)培養(yǎng)液的血管外灌注回路。
圖3顯示了可以作為本發(fā)明的實(shí)施方式中的灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置 的脈動(dòng)源的一種實(shí)施方式的結(jié)構(gòu)和工作。
圖4顯示了本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
其中用脈動(dòng)源 作為血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置。
具體實(shí)施例方式
如圖1所示，在本發(fā)明具有培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)功能的血管組織工程 反應(yīng)器的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，血管內(nèi)灌注儲液瓶101通過管路 與血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置102相連。血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置 102可以采用蠕動(dòng)泵，也可以采用脈動(dòng)源或其他適當(dāng)?shù)难b置，其不 同的具體構(gòu)成會使其具有相應(yīng)的功能和/或產(chǎn)生相應(yīng)的效果，如下 文所要具體討論的。
血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置102通過管路與內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn) 口管路105的上游端相連。內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路105的下游 端穿過上游密封塞106而進(jìn)入到血管組織培養(yǎng)腔107中，待培養(yǎng)的
血管組織108的上游端套在進(jìn)口管路105的下游端上。上游密封塞 106以可轉(zhuǎn)動(dòng)(培養(yǎng)腔107的轉(zhuǎn)動(dòng))密封的方式與培養(yǎng)腔接合，從 而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封。
標(biāo)號104表示一個(gè)內(nèi)灌注回路上游支架，用于固定和/或保持 內(nèi)灌注回路進(jìn)口管路105。
培養(yǎng)腔107優(yōu)選地是由透明材料(如玻璃、塑料、聚碳酸酯) 制成，或用如不銹鋼的材料制成，用于為待培養(yǎng)的血管組織108提 供無菌的密閉環(huán)境。在血管培養(yǎng)操作過程中，培養(yǎng)腔107內(nèi)可以是 完全充滿液體的，也可以是部分充有液體的，也可以是完全沒有 液體的；該液體可以是與流經(jīng)血管組織108內(nèi)的培養(yǎng)液相同的液 體，也可以是與流經(jīng)血管組織108內(nèi)的培養(yǎng)液不同的液體。
待培養(yǎng)的血管組織108的下游端套在內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管 路110的上游端上。出口管路110的下游端被置于培養(yǎng)腔107內(nèi)，而 出口管路110的上游端穿過下游密封塞106延伸到培養(yǎng)腔107之外， 并與連接到血管內(nèi)灌注儲液瓶101的管路相連，從而形成一個(gè)完整 的血管內(nèi)灌注液體流回路。
下游密封塞106以可轉(zhuǎn)動(dòng)(培養(yǎng)腔107的轉(zhuǎn)動(dòng))密封的方式與 培養(yǎng)腔接合，從而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封。
標(biāo)號115表示一個(gè)內(nèi)灌注回路下游支架，用于固定和/或保持 內(nèi)灌注回路出口管路IIO。
圖l所示的實(shí)施方式進(jìn)一步包括了實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔的轉(zhuǎn)動(dòng)的部分， 這些部分包括培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電機(jī)113;與電機(jī)113的轉(zhuǎn)軸相耦 合的培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)齒輪組109。齒輪組109中的一個(gè)從動(dòng)齒輪固 定安裝在培養(yǎng)腔107上，從而把電機(jī)113的轉(zhuǎn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力傳遞給培養(yǎng) 腔107,使培養(yǎng)腔1G7旋轉(zhuǎn)。
圖1所示的實(shí)施方式進(jìn)一步包括了實(shí)現(xiàn)血管組織108的往復(fù)拉 伸的部分，包括一個(gè)拉伸直線電機(jī)114，拉伸直線電機(jī)114的驅(qū)動(dòng) 桿與內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管路110相耦合，從而使直線電機(jī)114 的往復(fù)驅(qū)動(dòng)力作用在出口管路110上，并進(jìn)而作用在設(shè)置在出口管 路110與進(jìn)口管路105之間的血管組織108上，從而使血管組織108 受到軸向往復(fù)拉伸作用。
作為一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，下游密封塞106與出口管路110之 間以可滑動(dòng)的方式接合，以容許出口管路110的軸向往復(fù)運(yùn)動(dòng)。
應(yīng)該注意的是，拉伸機(jī)構(gòu)的設(shè)置，對于培養(yǎng)腔進(jìn)口管路105和 培養(yǎng)腔出口管路110來說，是對等的，即，拉伸電機(jī)114的拉伸驅(qū) 動(dòng)，即可以如圖1所示地那樣耦合到出口管路110上，也可以耦合 到進(jìn)口管路105上。這2種替換方式，都屬于本發(fā)明的范圍。
借助圖l所示的具體實(shí)施方式
，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)培養(yǎng)液 灌注、培養(yǎng)腔的轉(zhuǎn)動(dòng)、血管組織的軸向往復(fù)拉伸，以及它們的任 何組合。
圖3顯示了可以作為本發(fā)明的實(shí)施方式中的灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置 的脈動(dòng)源的一種實(shí)施方式的結(jié)構(gòu)和工作。圖3中與圖1中相同的標(biāo) 號表示相同或相當(dāng)?shù)牟糠?，且對這些相同或相當(dāng)?shù)牟糠植辉僦貜?fù) 描述。
如圖3所示，作為本發(fā)明的一個(gè)非限定性的實(shí)施方式，在血管 內(nèi)灌注儲液瓶101與血管組織培養(yǎng)腔107之間，依次連接有脈動(dòng)源 301、第一阻力調(diào)節(jié)器304、第一順應(yīng)性調(diào)節(jié)器305。
阻力調(diào)節(jié)器是連接在管路上的機(jī)械調(diào)節(jié)裝置，例如調(diào)節(jié)閥， 其用于通過調(diào)節(jié)管腔大小調(diào)節(jié)回路中液體的流量，并伴隨著灌注 壓強(qiáng)的調(diào)節(jié)。順應(yīng)性調(diào)節(jié)器是連接在管路上的調(diào)節(jié)裝置，用于調(diào) 節(jié)由于壓力變化所導(dǎo)致的液體容積的變化。
如圖3所示，本發(fā)明的脈動(dòng)源301包括脈動(dòng)腔302、穿過脈動(dòng)腔 302的彈性軟管303、設(shè)置在彈性軟管的上游端口處的上游單向止 逆閥308、 i臾置在彈性軟管的下游端口處的下游單向止逆閥309、 密封活塞310、以及用于驅(qū)動(dòng)密封活塞310的直線電機(jī)311。脈動(dòng)腔 302是一個(gè)充滿液體的體積固定的密閉腔。而彈性軟管303構(gòu)成了 血管內(nèi)灌注回路穿過脈動(dòng)腔302的部分。直線電機(jī)311的往復(fù)運(yùn) 動(dòng)，通過活塞310，而對脈動(dòng)腔302中充滿的液體產(chǎn)生擠壓作用， 這種擠壓進(jìn)而作用在彈性軟管303內(nèi)的培養(yǎng)液上，從而在血管內(nèi)灌 注回路里產(chǎn)生對應(yīng)的脈動(dòng)流。
單向止逆閥308和309各用于保證通過所述彈性軟管的培養(yǎng)液流動(dòng)是沿著從所述血管內(nèi)灌注儲液瓶lOl至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔 進(jìn)口管路105的方向的。作為一種優(yōu)選但非限定的實(shí)施方式，可以 使這種脈動(dòng)流模擬心臟射血入主動(dòng)脈的波動(dòng)，并可以在一定范圍 內(nèi)調(diào)節(jié)脈動(dòng)流的脈動(dòng)頻率、流量和壓力。單向止逆閥308、 309用 于保證從脈動(dòng)源流出的培養(yǎng)液流為單向的脈動(dòng)流。
標(biāo)號306表示一個(gè)第二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器，標(biāo)號307表示一個(gè)第二 阻力調(diào)節(jié)器。
第一和第二阻力調(diào)節(jié)器304、 307各用于調(diào)節(jié)培養(yǎng)腔107中的培 養(yǎng)液的灌注壓強(qiáng)和培養(yǎng)液灌注壓強(qiáng)變化的波形、波幅。第一和第 二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器305、 306各用于調(diào)節(jié)培養(yǎng)腔中的培養(yǎng)液的流動(dòng)慣 性。第一和第二阻力調(diào)節(jié)器304、 307和第一和第二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器 305、 306用于分別進(jìn)行共同調(diào)節(jié)以獲得近似于生理脈動(dòng)流的整體 波形、二次波、幅度和時(shí)相，獲得類似于高血壓的高管內(nèi)壓力， 高剪切應(yīng)力等血流動(dòng)力學(xué)環(huán)境，或模擬動(dòng)脈血管在低剪切應(yīng)力時(shí) 的血流動(dòng)力學(xué)狀況。
圖2顯示了本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方式。圖2所示的實(shí)施 方式進(jìn)一步包括了一個(gè)培養(yǎng)液的血管外灌注回路。如圖2所示，該 血管外灌注回路包括外灌注回路儲液瓶201;外灌注液體驅(qū)動(dòng)裝 置202，其與儲液瓶201經(jīng)液體管路相連；外灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口 管路203，其上游端通過管路與驅(qū)動(dòng)裝置202相連，其下游端穿過 上游密封塞204而進(jìn)入到培養(yǎng)腔107內(nèi)部，用于把來自外灌注回路 儲液瓶201的培養(yǎng)液注入培養(yǎng)腔107內(nèi)；以及，外灌注回路培養(yǎng)腔 出口管路206,其上游端被置于所述培養(yǎng)腔107之內(nèi)，且其下游端 穿過下游密封塞205而延伸到培養(yǎng)腔107之外，用于把培養(yǎng)液從培 養(yǎng)腔107中引出，并通過液體管路與外灌注回路儲液瓶201相連。
圖4顯示了本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的具體實(shí)施方式
。 和圖2的實(shí)施方式相比，在圖4所示的實(shí)施方式+,用脈動(dòng)源 301作為血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置102,并相應(yīng)地設(shè)置了第一阻力 調(diào)節(jié)器304、第一順應(yīng)性調(diào)節(jié)器305、第二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器306、第二 阻力調(diào)節(jié)器307。
另外，作為本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的具體而非限定性的實(shí)施方
式，在圖4中進(jìn)一步包括了設(shè)在內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路105的 下游端上的上游營養(yǎng)液分配器"4和設(shè)在內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管 路110的上游端上的下游營養(yǎng)液分配器405。上游和下游液體分配 器404、 405用于在它們之間設(shè)置多條培養(yǎng)中的血管組織，從而實(shí) 現(xiàn)了多條血管組織的同時(shí)培養(yǎng)。
在圖4所示的實(shí)施方式中，進(jìn)一步包括了外灌注回路培養(yǎng)腔 進(jìn)口壓力傳感器401，用于檢測培養(yǎng)腔進(jìn)口處的外灌注回路中的液 體壓強(qiáng)；外灌注回路培養(yǎng)腔出口壓力傳感器408，用于檢測培養(yǎng)腔 出口處的外灌注回路中的液體壓強(qiáng)；內(nèi)i注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口壓力 傳感器402，用于檢測培養(yǎng)腔進(jìn)口處的內(nèi)灌注回路中的液體壓強(qiáng)； 內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口壓力傳感器406，用于檢測培養(yǎng)腔出口處的 內(nèi)灌注回路中的液體壓強(qiáng)。
傳感器401、 402、 408、 406的輸出被送到集線器409,以在由 放大器410放大后被處理器412和顯示器413所處理、記錄、和/或 顯示等。標(biāo)號411表示一個(gè)驅(qū)動(dòng)器。
圖4中，各傳感器處帶箭頭的小圓圈內(nèi)及其的數(shù)字，表示該傳 感器的數(shù)據(jù)被送到集線器409處帶相應(yīng)數(shù)字的小圓圈處的集線器接 頭。
借助圖4所示的具體實(shí)施方式
，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)培養(yǎng)液 灌注、血管外培養(yǎng)液灌注、培養(yǎng)腔的轉(zhuǎn)動(dòng)、培養(yǎng)中的血管沿軸向 的往復(fù)拉伸、培養(yǎng)中的血管組織內(nèi)的營養(yǎng)液脈動(dòng)，以及它們的任 何組合；此外，它還能實(shí)現(xiàn)多血管同時(shí)培養(yǎng)，并能實(shí)現(xiàn)壓強(qiáng)數(shù)據(jù) 的處理、記錄、和/或顯示。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明的脈動(dòng)源不僅可以被用作血管內(nèi)灌注 回路中的液體驅(qū)動(dòng)裝置，也可以被用作血管外灌注回路中的液體 驅(qū)動(dòng)裝置。
應(yīng)該理解的是，圖l、 2、 4的實(shí)施方式中的齒輪組109只是實(shí)
現(xiàn)相應(yīng)的轉(zhuǎn)動(dòng)傳遞的轉(zhuǎn)動(dòng)傳動(dòng)裝置的例子；也可以用其他的傳動(dòng) 裝置來代替齒輪組，這些其他的傳動(dòng)裝置諸如鏈條傳動(dòng)裝置、皮 帶傳動(dòng)裝置、傳動(dòng)桿等等。
還應(yīng)該理解的是，由于在管內(nèi)和管外雙灌注的情況下，管 內(nèi)的脈動(dòng)對應(yīng)于管內(nèi)灌注回路和管外灌注回路中液體的壓強(qiáng)差的 波動(dòng)。所以，作為本發(fā)明的一個(gè)具體但非限定的實(shí)施方式，也可 以把脈動(dòng)源設(shè)置在管外灌注回路上；或者，本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步 的具體但非限定的實(shí)施方式，可以在血管外灌注回路和血管內(nèi)灌 注回路上同時(shí)設(shè)置各自的脈動(dòng)源。這些變形均屬于本發(fā)明的范 圍。
進(jìn)一步地，拉伸電機(jī)114不是實(shí)現(xiàn)血管組織108的往復(fù)運(yùn)動(dòng)發(fā) 生裝置的唯一實(shí)施方式，它可以被其他形式的裝置所替代，如曲 柄-連桿機(jī)構(gòu)、液壓缸等。這些變形實(shí)施方式都屬于本發(fā)明的范 圍。
以下描述本發(fā)明的實(shí)施例。這些實(shí)施例是示例性的而非限定 性的。
實(shí)施例l外旋轉(zhuǎn)拉伸內(nèi)灌注
1. 按照圖1所示連接血管內(nèi)灌注回路，其中血管內(nèi)灌注液體驅(qū) 動(dòng)裝置為蠕動(dòng)泵(Cole-Parmer公司，Masterflex 系 列)；
2. 對反應(yīng)器進(jìn)行消毒，消毒條件為130X:， 3個(gè)大氣壓，時(shí)間1 小時(shí)；
3. 在無菌狀態(tài)下將待培養(yǎng)的組織工程血管安裝到血管組織培養(yǎng)腔 中血管內(nèi)灌注回路的上下游管路上，其中組織工程血管內(nèi)徑血 管內(nèi)徑4mm,長度為15cm, PLGA;
4. 按照圖1所示連接血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)裝置，其中血管組織 培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)選用海頓57000系列步進(jìn)電機(jī)；
5. 按照圖1所示連接血管組織拉伸裝置，其中血管組織拉伸電
機(jī)選用海頓57000系列直線步進(jìn)電機(jī)；
6. 按照培養(yǎng)要求配制培養(yǎng)基，將無菌培養(yǎng)基注入血管內(nèi)灌注儲液 瓶和血管組織培養(yǎng)腔；
7. 打開各設(shè)備的電源預(yù)熱；
8. 設(shè)定血管內(nèi)灌注流量為0-1. 6ml/s，進(jìn)口壓力為100-
140mmHg,出口壓力為75-115mmHg;
9. 設(shè)定血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)的轉(zhuǎn)向和轉(zhuǎn)速順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，
10rpm;
10. 設(shè)定血管組織受的周期性拉伸應(yīng)力為15N，拉伸頻率為70次 /min;
11. 運(yùn)行反應(yīng)器；
實(shí)施例2外旋轉(zhuǎn)拉伸內(nèi)外灌注
1. 按照圖2所示連接血管內(nèi)、外灌注回路，其中血管內(nèi)、外 灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置為蠕動(dòng)泵(Cole-Parmer公司， Master flex系列)；
2. 對反應(yīng)器進(jìn)行消毒，消毒條件為1301C, 3個(gè)大氣壓，時(shí)間1 小時(shí)；
3. 在無菌狀態(tài)下將待培養(yǎng)的組織工程血管安裝到血管組織培養(yǎng)腔 中血管內(nèi)灌注回路的上下游管路上，其中組織工程血管內(nèi)徑血 管內(nèi)徑4mm,長度為15cm, PLGA;
4. 按照圖2所示連接血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)裝置，其中血管組 織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)選用海頓5700Q系列步進(jìn)電機(jī)；
5. 按照圖2所示連接血管組織拉伸裝置，其中血管組織拉伸 電機(jī)選用海頓57000系列直線步進(jìn)電機(jī)；
6. 按照培養(yǎng)要求配制培養(yǎng)基，將無菌培養(yǎng)基注入血管內(nèi)灌注儲液 瓶和血管外灌注儲液瓶；
7. 打開各^:備的電源預(yù)熱；
8. 設(shè)定血管內(nèi)灌注流量為0-1.6ml/s，進(jìn)口壓力為100-140mmHg,出口壓力為75-115mmHg;血管外灌注流量為0-1.0ml/s,進(jìn)口壓力為110-140mmHg，出口壓力為85-110mmHgj
9. 設(shè)定血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)的轉(zhuǎn)向和轉(zhuǎn)速順時(shí)針旋轉(zhuǎn)， 10rpm)
10. 設(shè)定血管組織受的周期性拉伸應(yīng)力為15N，拉伸頻率為70 次/min;
11. 運(yùn)行反應(yīng)器；
實(shí)施例3外旋轉(zhuǎn)拉伸內(nèi)脈動(dòng)流灌注外灌注
1. 按照圖4所示連接血管內(nèi)、外灌注回路，其中血管內(nèi)灌注液 體驅(qū)動(dòng)裝置為脈動(dòng)源，血管外灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置為蠕動(dòng)泵
(Cole-Parmer公司，Masterf lex系歹'J );
2. 對反應(yīng)器進(jìn)行消毒，消毒條件為130X:， 3個(gè)大氣壓，時(shí)間1 小時(shí)；
3. 在無菌狀態(tài)下將待培養(yǎng)的組織工程血管安裝到血管組織培養(yǎng)腔 上下游的液體分配器上，其中組織工程血管內(nèi)徑血管內(nèi)徑 6mm，長度為20cm， PLGA;
4. 按照圖4所示連接血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)裝置，其中血管組織 培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)選用海頓57000系列步進(jìn)電機(jī)；
5. 按照圖4所示連接血管內(nèi)、外灌注回路中血管組織培養(yǎng)腔進(jìn) 出口的壓力傳感器，和信號檢測裝置；
6. 按照圖9所示連接血管組織拉伸裝置，其中血管組織拉伸電 機(jī)選用海頓57000系列直線步進(jìn)電機(jī)；
7. 按照圖9所示連接血管組織拉伸的拉壓傳感器和位移傳感 器；
8. 按照培養(yǎng)要求配制培養(yǎng)基，將無菌培養(yǎng)基注入血管內(nèi)灌注儲液 瓶和血管外灌注儲液瓶；
9. 打開各設(shè)備的電源預(yù)熱；
10. 設(shè)定血管內(nèi)灌注脈動(dòng)頻率為70次/分鐘，電機(jī)增益為1-5%，設(shè) 定初始位置；設(shè)定血管內(nèi)灌注流量為0-1, 6ml/s,進(jìn)口壓力為 100-140咖Hg,出口壓力為75-115mmHg;血管外灌注流量為 0-1.0ml/s,進(jìn)口壓力為110-140mmHg，出口壓力為85-llOmmHg.，
11. 設(shè)定血管組織培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)電機(jī)的轉(zhuǎn)向和轉(zhuǎn)速順時(shí)針旋轉(zhuǎn)，
10rpm;
12. 設(shè)定血管組織受的周期性拉伸應(yīng)力為20N,拉伸頻率為60次
/minj
13. 運(yùn)行反應(yīng)器；
14. 調(diào)節(jié)阻力調(diào)節(jié)器和順應(yīng)性調(diào)節(jié)器，控制流經(jīng)血管組織培養(yǎng)腔的
壓力、流量波形，模擬類似于生理狀態(tài)下的動(dòng)脈脈搏波波形。
權(quán)利要求
1.一種血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于包括:一個(gè)血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)；一個(gè)血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(102)，其通過管路與所述血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)相連；一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)，其上游端與所述血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(102)通過管路相連；一個(gè)血管組織培養(yǎng)腔(107)，所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)的下游端進(jìn)入到所述血管組織培養(yǎng)腔(107)，且所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)的下游端上用于設(shè)置待培養(yǎng)的血管組織(108)的上游端；一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管路(110)，其上游端被置于培養(yǎng)腔(107)內(nèi)并用于設(shè)置所述待培養(yǎng)的血管組織(108)的下游端，而其下游端所述培養(yǎng)腔(107)之外，一個(gè)培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電機(jī)(113)；與所述電機(jī)(113)的轉(zhuǎn)軸相耦合的一個(gè)培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)裝置(109)，所述培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)傳動(dòng)裝置(109)與所述培養(yǎng)腔(107)相耦合，從而把所述電機(jī)(113)的轉(zhuǎn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力傳遞給所述培養(yǎng)腔(107)而使培養(yǎng)腔(107)旋轉(zhuǎn)；一個(gè)血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置(114)，血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置(114)的往復(fù)驅(qū)動(dòng)輸出與所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)和所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔出口管路(110)之一相耦合，從而驅(qū)動(dòng)所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)與所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔出口管路(110)之間沿著它們的軸向的相對往復(fù)運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)對設(shè)置在所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)和所述血管內(nèi)灌注培養(yǎng)腔出口管路(110)之間的血管組織(108)的往復(fù)拉伸。
2. 如權(quán)利要求l所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于進(jìn)一 步包括一個(gè)外灌注回路儲液瓶(201); 一個(gè)外灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(202 )，其與所述外灌注回路儲液 瓶(201)經(jīng)液體管路相連；一個(gè)外灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(203 )，其上游端通過管路 與所述外灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(202 )相連，其下游端進(jìn)入到所述培 養(yǎng)腔(107)內(nèi)部，用于把來自所述外灌注回路儲液瓶(201)的 培養(yǎng)液注入所述培養(yǎng)腔(107)內(nèi)；以及，一個(gè)外灌注回路培養(yǎng)腔出口管路(206 )，其上游端被置于所 述培養(yǎng)腔(107)內(nèi)，其下游端延伸到所述培養(yǎng)腔(107)之外， 用于把培養(yǎng)液從培養(yǎng)腔107中引出。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于所 述血管內(nèi)灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(102)是一個(gè)脈動(dòng)源(301)，所述 脈動(dòng)源(301)包括一個(gè)脈動(dòng)腔(302 )，其用于充滿液體；穿過脈動(dòng)腔(302 )的一根彈性軟管(303 )，其構(gòu)成了從所述血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)i注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(105)的營養(yǎng)液灌注管路穿過所述脈動(dòng)腔(302 )的部分；設(shè)置在所述彈性軟管的上游端口處的一個(gè)上游單向止逆閥 (308 )，用于保證通過所述彈性軟管的培養(yǎng)液流動(dòng)是沿著從所述 血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路 (105)的方向的；設(shè)置在彈性軟管的下游端口處的一個(gè)下游單向止逆閥 (309 )，用于保證通過所述彈性軟管的培養(yǎng)液流動(dòng)是沿著從所述 血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路 (105)的方向的；一個(gè)密封活塞(310)，用于作用充滿在所述脈動(dòng)腔內(nèi)的所述 液體上；以及用于驅(qū)動(dòng)所述密封活塞(310)的一個(gè)直線電機(jī)(311)。
4. 如權(quán)利要求2所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于所述 外灌注液體驅(qū)動(dòng)裝置(202 )是一個(gè)脈動(dòng)源(301)，所述脈動(dòng)源(301)包括一個(gè)脈動(dòng)腔(302 )，其用于充滿液體； 穿過脈動(dòng)腔(302 )的一根彈性軟管(303 )，其構(gòu)成了從所 述血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路 (105)的營養(yǎng)液灌注管路穿過所述脈動(dòng)腔(302 )的部分；設(shè)置在所述彈性軟管的上游端口處的一個(gè)上游單向止逆閥 (308 ),用于保證通過所述彈性軟管的培養(yǎng)液流動(dòng)是沿著從所述 血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路 (105)的方向的；設(shè)置在彈性軟管的下游端口處的一個(gè)下游單向止逆閥 (309 ),用于保證通過所述彈性軟管的培養(yǎng)液流動(dòng)是沿著從所述 血管內(nèi)灌注儲液瓶(101)至所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路 (105)的方向的；一個(gè)密封活塞(310)，用于作用充滿在所述脈動(dòng)腔內(nèi)的所述 液體上；以及用于驅(qū)動(dòng)所述密封活塞(310)的一個(gè)直線電機(jī)(311)。
5. 如權(quán)利要求l所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于進(jìn)一 步包括一個(gè)上游密封塞(106， 204 )，其中所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔 進(jìn)口管路(105)的下游端穿過所述上游密封塞而進(jìn)入到血管組織 培養(yǎng)腔(107)中，且所述上游密封塞以可轉(zhuǎn)動(dòng)密封的方式與培養(yǎng) 腔接合，從而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封；一個(gè)下游密封塞(106， 205 )，其中所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔 出口管路(110)下游端穿過所述下游密封塞而伸出到所述培養(yǎng)腔 (107)之外，且所述下游密封塞以可轉(zhuǎn)動(dòng)密封的方式與所述培養(yǎng) 腔接合，從而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封。
6. 如權(quán)利要求2或4所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于進(jìn) 一步包括一個(gè)上游密封塞(106， 204 )，其中所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔 進(jìn)口管路(105)的下游端穿過所述上游密封塞而進(jìn)入到血管組織 培養(yǎng)腔(107)中，且所述上游密封塞以可轉(zhuǎn)動(dòng)密封的方式與培養(yǎng) 腔接合，從而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封；一個(gè)下游密封塞(106， 205 )，其中所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔 出口管路(110)下游端穿過所述下游密封塞而伸出到所述培養(yǎng)腔 (107)之外，且所述下游密封塞以可轉(zhuǎn)動(dòng)密封的方式與所述培養(yǎng) 腔接合，從而實(shí)現(xiàn)培養(yǎng)腔對外界的密封。
7，如權(quán)利要求l、 2或4所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在 于進(jìn)一步包括設(shè)置在所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口管路(107)的下游端上 的一個(gè)上游營養(yǎng)液分配器(404 );以及，設(shè)置在所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管路(115)的上游端上 的一個(gè)下游營養(yǎng)液分配器(405 )，所述上游和下游液體分配器(404、 405 )用于在它們之間設(shè) 置多條培養(yǎng)中的血管組織，從而實(shí)現(xiàn)了多條血管組織的同時(shí)培 養(yǎng)。
8. 如權(quán)利要求3所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在于進(jìn)一 步包括設(shè)置在所述脈動(dòng)源(301)下游的一個(gè)第一阻力調(diào)節(jié)器 (304 )，用于調(diào)節(jié)所述培養(yǎng)腔中的血管內(nèi)灌注培養(yǎng)液的灌注壓強(qiáng) 和培養(yǎng)液灌注壓強(qiáng)變化的波形、波幅；設(shè)置在所述第一阻力調(diào)節(jié)器(304 )與所述培養(yǎng)腔之間的一個(gè) 第一順應(yīng)性調(diào)節(jié)器(305 )，用于調(diào)節(jié)所述培養(yǎng)腔中血管內(nèi)灌注的 培養(yǎng)液的流動(dòng)慣性；設(shè)置在所述培養(yǎng)腔下游的一個(gè)第二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器(306 )，用 于調(diào)節(jié)所述培養(yǎng)腔中血管內(nèi)灌注的培養(yǎng)液的流動(dòng)慣性；設(shè)置在所述第二順應(yīng)性調(diào)節(jié)器(306 )下游的一個(gè)第二阻力調(diào) 節(jié)器(307 )，用于調(diào)節(jié)所述培養(yǎng)腔中血管內(nèi)灌注的培養(yǎng)液的灌注 壓強(qiáng)和培養(yǎng)液灌注壓強(qiáng)變化的波形、波幅。
9. 如權(quán)利要求2、 4或5所述的血管組織工程反應(yīng)器，其特征在 于進(jìn)一步包括一個(gè)外灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口壓力傳感器(401)，用于檢測培 養(yǎng)腔進(jìn)口處的外灌注回路中的液體壓強(qiáng)；一個(gè)外灌注回路培養(yǎng)腔出口壓力傳感器(408 ),用于檢測培 養(yǎng)腔出口處的外灌注回路中的液體壓強(qiáng)；一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔進(jìn)口壓力傳感器(402 ),用于檢測培 養(yǎng)腔進(jìn)口處的內(nèi)灌注回路中的液體壓強(qiáng)；一個(gè)內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口壓力傳感器(406 )，用于檢測培 養(yǎng)腔出口處的內(nèi)灌注回路中的液體壓強(qiáng)；一個(gè)處理器(412)，用于處理來自所述各傳感器(401、 402、 408、 406 )的輸出，以及，一個(gè)顯示器(413)，用于顯示處理后的結(jié)果。
全文摘要
一種血管組織工程反應(yīng)器，包括血管內(nèi)灌注回路(101，102，105，110)；血管組織培養(yǎng)腔(107)；培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)驅(qū)動(dòng)電機(jī)(113)，其轉(zhuǎn)動(dòng)驅(qū)動(dòng)力被傳遞給培養(yǎng)腔(107)而使培養(yǎng)腔旋轉(zhuǎn)；血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置(114)，血管往復(fù)拉伸驅(qū)動(dòng)裝置(114)的往復(fù)驅(qū)動(dòng)力作用在設(shè)置在所述內(nèi)灌注回路培養(yǎng)腔出口管路(110)與進(jìn)口管路(105)之間的血管組織(108)上，從而使血管組織(108)受到軸向往復(fù)拉伸作用。借助本發(fā)明，可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)血管內(nèi)培養(yǎng)液灌注、血管外培養(yǎng)液灌注、培養(yǎng)腔的轉(zhuǎn)動(dòng)、培養(yǎng)中的血管沿軸向的往復(fù)拉伸、培養(yǎng)中的血管組織內(nèi)的營養(yǎng)液脈動(dòng)，以及它們的任何組合。
文檔編號C12M3/00GK101372662SQ20081010214
公開日2009年2月25日 申請日期2008年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者李晉川, 樊瑜波, 貢向輝, 鄒遠(yuǎn)文, 黃學(xué)進(jìn) 申請人:北京航空航天大學(xué);四川大學(xué)