專利名稱：優(yōu)化使用Abl酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細(xì)胞樣白血病的方法
優(yōu)化使用Abl酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓細(xì)胞樣白血病
的方法本發(fā)明涉及治療人類患者人群中慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的方法。甲磺酸伊馬替尼已被報(bào)道成功用于治療大多數(shù)慢性期CML患者。然而，對(duì)于效果較差患者的改善治療需要對(duì)治療應(yīng)答的關(guān)鍵決定因素的詳細(xì)了解。SHP-I和SHP-2是兩種含Src同源區(qū)2 (SH2)結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶，對(duì)于細(xì)胞生長調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有某些病理學(xué)關(guān)聯(lián)。它們具有顯著的整體序列同一性。其生物學(xué)功能還未能詳盡的闡述。通常認(rèn)為SHP-I是陰性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，而SHP-2是陽性的。已發(fā)現(xiàn)SHP-2 廣泛地表達(dá)，而SHP-I在造血細(xì)胞中高表達(dá)，而在某些非造血細(xì)胞中低水平表達(dá)。SHP-I和SHP-2均被認(rèn)為具有重要的病理學(xué)關(guān)聯(lián)。即，SHP-I去磷酸化生長因子、細(xì)胞因子和抗原的受體，以及與這些受體相關(guān)的酪氨酸磷酸化蛋白。因此，其通常定義為陰性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。在人類中，在天然殺傷細(xì)胞淋巴瘤和其他類型的淋巴瘤/白血病中觀察到 SHP-I基因表達(dá)下降。SHP-I啟動(dòng)子的甲基化使惡性T淋巴瘤細(xì)胞中SHP-I表達(dá)下降。已發(fā)現(xiàn)SHP-I下降的表達(dá)水平與慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的進(jìn)展有關(guān)。此外，已顯示Sipl與 Bcr-Abl物理上相關(guān)，表明了它們的功能性相互作用。而且，Shpl的過表達(dá)阻斷了 Bcr-Abl 的轉(zhuǎn)化。SHP-2的激活突變引起努南綜合征，一種常染色體顯性疾病，其特征在于異常面部特征、成比例身材矮小癥以及心臟疾病(常見肺動(dòng)脈狹窄和肥厚性心肌病)。SHP-2的該功能獲得性突變還與散發(fā)的青少年骨髓單核細(xì)胞白血病、骨髓增生異常綜合征、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病有關(guān)。已知SHP-2是幽門螺旋桿菌CagA蛋白的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，該蛋白與胃炎和胃癌有關(guān)。功能性敲除小鼠的》ιρ-2基因?qū)е氯焉镏衅谂咛サ乃劳觥１磉_(dá)催化量的SHP-2無活性半胱氨酸-絲氨酸突變體的細(xì)胞以及衍生自敲除SHP-2的小鼠的細(xì)胞顯示，由生長因子和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化下降。SHP-2在血管緊張素II 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也具有作用，其突變可能導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷。已發(fā)現(xiàn)兩種SHP-組成型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-I和SHP-2在Bcr-Abl的負(fù)調(diào)節(jié)中起作用，缺乏Sipl對(duì)CML轉(zhuǎn)化可能是重要的。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是鑒定新的預(yù)后指標(biāo)，以改善CML患者的起始評(píng)估和后續(xù)監(jiān)測。本發(fā)明的另一個(gè)目的是確定CML治療的患者群，尤其是通過評(píng)估治療響應(yīng)來確定。 本發(fā)明的又一個(gè)目的是改善CML的治療成功率。本發(fā)明的另一個(gè)目的是預(yù)測CML患者主要分子響應(yīng)(MMR)的達(dá)到情況。令人驚訝的，已發(fā)現(xiàn)不僅磷酸激酶，而且磷酸酶SHPl和SHP2可用作生物標(biāo)記物。因此，一方面，本發(fā)明涉及SHPl和/或SHP2作為CML患者生物標(biāo)記物的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及SHPl作為CML患者生物標(biāo)記物的用途。因此，SHPl和/或SHP2的水平可作為伊馬替尼或其可藥用鹽的治療效果的指標(biāo)。定義本文所用“SHP1水平”定義為相對(duì)于Abl的水平，本文所用“SHP2水平”定義為相對(duì)于Abl的水平。意思是分別通過Q-PCR測定SHPl和SHP2的mRNA水平，并表示為與ABL的比例?？梢灾赋觯鏢HPl水平和SHP2水平的測定可根據(jù)取自骨髓或血液、優(yōu)選外周血的樣品分別進(jìn)行測定。然而，為了清楚的定義，SHPl水平和SHP2水平優(yōu)選分別從外周血樣品中測定。下面描述了測定所述水平的方法?！皹悠贰北硎狙夯蚬撬铇悠罚瑑?yōu)選外周血樣品。當(dāng)用于本文和整個(gè)申請(qǐng)中，術(shù)語“約”是指在所述值-10%至+10%范圍內(nèi)變化的值。優(yōu)選所述值-5%至+5%。術(shù)語“溫血?jiǎng)游铩眱?yōu)選表示人或人類患者?！盎颊摺眱?yōu)選指人類患者。本文所用術(shù)語“Ima”是伊馬替尼或其可藥用鹽的同義詞，優(yōu)選甲磺酸鹽。CML患者的SHPl和/或SHP2水平可用于評(píng)價(jià)伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量，以及使用尼羅替尼(Nilotinib)和/或達(dá)沙替尼(dasatinib)或其可藥用鹽對(duì)所述患者進(jìn)行附加或替代性治療。具體而言，低于3的SHPl水平指示伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量升高，優(yōu)選升高至CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的至少150%?？墒褂媚崃_替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽附加或替代伊馬替尼進(jìn)行治療。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，低SHPl水平低于3。在其他實(shí)施方案中，SHPl水平為0. 01-3。在其他實(shí)施方案中，SHPl水平的上限是3,2. 8,2. 6,2. 4,2. 2和2 ；SHPl水平的下限是0.01或0. 1。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有的上限和下限的組合。因此，本發(fā)明一方面涉及SHPl和/或SHP2作為CML患者的生物標(biāo)記物測定伊馬替尼或其可藥用鹽的治療效果的用途。另一方面，本發(fā)明涉及測定SHPl和/或SHP2水平的體外方法，包括以下步驟
a)測定樣品中的SHPl和/或SHP2的mRNA水平；b)測定 ABL 的 mRNA 水平；c)將SHPl和/或SHP2的mRNA水平相對(duì)于ABL標(biāo)準(zhǔn)化。優(yōu)選地，SHPl水平例如通過體外方法測定。測定和標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)選通過下述實(shí)驗(yàn)部分所述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，血液樣品是外周血樣品。本發(fā)明另一方面涉及上述體外方法在篩選CML患者以確定使用伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽進(jìn)行適當(dāng)治療中的用途。本文中術(shù)語“適當(dāng)治療”表示獲得更有效的CML治療，尤其是在對(duì)伊馬替尼響應(yīng)較低的患者中。對(duì)伊馬替尼或其可藥用鹽的較低響應(yīng)表示SHPl水平低于3。“適當(dāng)治療”包括增加伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量， 使用尼羅替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽進(jìn)行附加治療，或使用尼羅替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽替代伊馬替尼治療。本發(fā)明的另一方面涉及診斷試劑盒，包括a)用于測定樣品中SHPl和/或SHP2的mRNA水平的工具；b)用于測定ABL的mRNA水平的工具；c)將SHPl和/或SHP2的mRNA水平相對(duì)于ABL標(biāo)準(zhǔn)化的工具。優(yōu)選地，SHPl水平通過體外方法測定。測定和標(biāo)準(zhǔn)化優(yōu)選通過下述實(shí)驗(yàn)部分所述的方法進(jìn)行。優(yōu)選地，血液樣品是外周血樣品。本發(fā)明的另一方面涉及伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽在治療 SHPl水平低于約3的CML患者中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽在制備治療CML的藥物中的用途，其中所述患者的SHPl水平低于約3。本發(fā)明的另一方面涉及治療溫血?jiǎng)游顲ML的方法，包括以下步驟(a)在治療前測定CML患者血液中SHPl的水平，以及(b)對(duì)SHPl水平低于約3的CML患者施用日劑量的甲磺酸伊馬替尼、尼羅替尼或達(dá)沙替尼，其中所述甲磺酸伊馬替尼的日劑量至少是CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的150%。因此，步驟b)包括增加伊馬替尼或其可藥用鹽的治療量，使用尼羅替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽的附加治療，或使用尼羅替尼或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽的治療替代伊馬替尼的治療。達(dá)沙替尼的治療量通常為IOOmg/天，尼羅替尼為SOOmg/天。本發(fā)明的另一方面涉及治療人類患者的慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的方法，包括以下步驟(a)在治療前測定CML患者血液中SHPl的表達(dá)水平，以及(b)對(duì)SHPl表達(dá)水平低于約3的CML患者施用日劑量的甲磺酸伊馬替尼，其中所述甲磺酸伊馬替尼的日劑量至少是CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的150%。本發(fā)明的另一方面涉及用于包含伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽的藥物的包裝說明書，其特征在于含有針對(duì)SHPl水平低于約3的患者的使用說明。本發(fā)明在另一方面涉及治療溫血?jiǎng)游顲ML的方法，包括對(duì)具有較低SHP2的CML患者增加甲磺酸伊馬替尼、尼羅替尼或達(dá)沙替尼的日劑量的步驟。關(guān)于CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的信息通?？蓮乃幬锇b中所含的標(biāo)簽獲得。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述甲磺酸伊馬替尼、尼羅替尼或達(dá)沙替尼的日劑量為CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的150%、200%、250%或300%。例如，當(dāng)CML患者的標(biāo)準(zhǔn)劑量為400mg時(shí)，具有較低SHPl的患者要施用的日劑量為約600至1200mg甲磺酸伊馬替尼，例如600mg/天、800mg/天、IOOOmg/天或1200mg/天。在SHPl水平低于3的情況下，優(yōu)選的甲磺酸伊馬替尼量是600mg/天至1200mg/ 天。其他優(yōu)選的下限是650mg/天、700mg/天、750mg/天、800mg/天和850mg/天。其他優(yōu)選的上限是 1150mg/ 天、IlOOmg/ 天、1050mg/ 天、IOOOmg/ 天、950mg/ 天和 900mg/ 天。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所述上限和下限的各個(gè)組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，步驟(b)中甲磺酸伊馬替尼的日劑量通過口服施用。伊馬替尼已被一般性地和特別地公開于專利申請(qǐng)US 5521184，尤其是公開于實(shí)施例21中。其主題引入本申請(qǐng)作為參考。伊馬替尼也可按照W003/066613中公開的方法制備。對(duì)于本發(fā)明的目的，伊馬替尼優(yōu)選以其單甲磺酸鹽的形式應(yīng)用。單甲磺酸伊馬替尼可按照US 6，894，051中公開的方法制備，其主題引入本申請(qǐng)作為參考。還包含相應(yīng)的多晶型物，例如晶體變型，其也被該專利公開。單甲磺酸伊馬替尼可以以US 5，521，184、US 6，894，051 或 US2005_(^67125 描述的劑型施用。尼羅替尼例如公開于W02004005281，實(shí)施例92，其主題引入本申請(qǐng)作為參考。達(dá)沙替尼例如公開于WO 00/62778。SHPl和/或SHP2水平的檢測
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可通過本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)方法完成從CML患者收集血液樣品。Q-PCR操作如下從患者樣品或細(xì)胞系中提取的1微克總RNA在70°C預(yù)熱10分鐘；所述RNA溶液隨后在20 μ L反應(yīng)混合物中在25°C溫育10分鐘，42°C溫育45分鐘，99°C溫育3分鐘，所述混合物含有 IOmM Tris-HCl (pH 8. 3)，50mM KCl, 5. 5mM MgCl2, ImM 各種脫氧核糖核酸,20U RNAsin (Pharmacia，Upsal￡i，ig||)，25mM ^liil弓 L (Pharmacia), IOmM of DTT (Pharmacia), 以及IOOU MoMLV逆轉(zhuǎn)錄酶anvitrogen公司)。編碼SHP-I和SHP-2的cDNA的PCR擴(kuò)增在由 IXMaster Mix (Applied BioSystem, Foster City, CA USA)、300nM 適當(dāng)引物對(duì)和 200nM 適當(dāng)探針組成的最終體積為25 μ L的反應(yīng)混合物中分別進(jìn)行，使用下列時(shí)間/溫度參數(shù) 95°C，lk，和60°C，1分鐘，50個(gè)循環(huán)。所有擴(kuò)增反應(yīng)一式三份地進(jìn)行。引物和探針序列如下SHPl :139bp ；正向CGAGGTGTCCACGGTAGCTT，反向CCCCTCCATACAGGTCATAGAAAT，探針 Fam-TGACCCATATTCGGATCCAGAACTCAGG-Tamra ；SHP2 :89bp ；正向GCGACAACTGCACGGATCT，反向CAGCGTCACAGCCCCTAAG，探針Fam-CTCGCACTGGGAATCCCCTCCAT_Tamra。ABL :123bp ；正向TGGAGATAACACTCTAAGCATAACTAAAGGT，反向GATGTAGTTGCTTGGGACCCA，探針Fam-CCATT TTTGGTTTGGGCTTCACACCATT-Tamra。ABL 用作內(nèi)部對(duì)照。SHPl 和 SHP^nRNA 相對(duì)于 ABL 標(biāo)準(zhǔn)化。所有反應(yīng)使用ABI-7900測序儀進(jìn)行(Applied BioSystem)。臨床研究在一項(xiàng)研究中，我們?cè)u(píng)價(jià)了兩種SHP組成型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-I和 SHP-2在招入TOPS(酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)化和選擇)試驗(yàn)的新近診斷的CML患者獲得的白血病細(xì)胞中的表達(dá)水平。TOPS是一項(xiàng)前瞻性的開放標(biāo)記的隨機(jī)O 1)111期試驗(yàn)，在 CP-CML中比較了 Ima 800mg/d和400mg/d。該試驗(yàn)的終點(diǎn)是主要分子響應(yīng)(MMR)率，其被一些報(bào)道用作預(yù)測對(duì)無進(jìn)展存活(PH)有益的指標(biāo)。我們的假設(shè)是當(dāng)與12個(gè)月未達(dá)到MMR 的患者比較時(shí)，SHPl和SHP2的水平差異與達(dá)到MMR的患者有關(guān)。進(jìn)入TOPS試驗(yàn)的48例新診斷的CML患者獲得的最初結(jié)果顯示，通過QPCR測定的以相對(duì)于ABL比例表示的所述患者外周血的SHPl和SHP2的表達(dá)水平在12個(gè)月內(nèi)達(dá)到MMR或未達(dá)到MMR的患者之間具有顯著差異。具體而言，SHP1/Abl%為 7. 4士3. 8 禾口 5. 0士3. 2(p = 0. 017)，SHP2/ABL%^ 0. 19 士 0. 15 和 0. 10 士 0. 12 (p = 0. 017)。在該研究中，我們首先使用兩種KCL22細(xì)胞系Ima-敏感(KCL22s)和Ima-抗性 (KCL22r)作為模型系統(tǒng)。這些細(xì)胞中，Ima抗性不依賴于致癌的Bcr/Abl活性。我們發(fā)現(xiàn)與KCL2&敏感細(xì)胞相比，KCL22r抗性細(xì)胞中具有腫瘤抑制物活性的蛋白Sipl (mRNA和蛋白)水平很低。我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)該基因的下調(diào)與SHPl啟動(dòng)子的甲基化水平有關(guān)。實(shí)際上，通過啟動(dòng)子區(qū)域去甲基作用，5-氮雜胞苷(5-AC)治療再次誘導(dǎo)了 KCL22r中Srpl的表達(dá)。該治療重建了這些細(xì)胞中的Ima敏感性，即Ima的生長抑制作用。在分子水平，恢復(fù)的Ima敏感性伴隨STAT3和ERK1/2磷酸化的顯著下降。為了更好的理解Sipl的功能，我們采用質(zhì)譜法搜索Shp-I結(jié)合蛋白，發(fā)現(xiàn)Sipl在這些細(xì)胞中與Sip2 ( 一種公知的作為致癌途徑陽性調(diào)節(jié)物的蛋白磷酸酶)相互作用，所述途徑包括Ras/MAHi途徑。功能獲得性突變已描述于多種造血瘤形成過程中，包括青少年慢性骨髓單核細(xì)胞白血病。在Wi+細(xì)胞中，致癌的Bcr/ Abl蛋白通過接頭蛋白Gab2激活Sip2，所述接頭蛋白一旦磷酸化即能結(jié)合》!Ρ2的SH2結(jié)構(gòu)域。通過復(fù)雜的相互作用，可能涉及兩個(gè)羧基端酪氨酸殘基(542和580)，Shp2也是生長因子受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。我們假設(shè)Sipl通過脫磷酸作用可能調(diào)節(jié)》ιρ2的活性，構(gòu)成了 Ima
6抗性的重要機(jī)制。在KCL2&細(xì)胞系中敲除Sipl導(dǎo)致Sip2的542和580酪氨酸殘基的完全磷酸化，使其對(duì)于藥物的敏感性下降，由此支持了該蛋白在Ima敏感性中的作用。另一方面，低水平Sipl的KCL22r中Sip2的敲除導(dǎo)致生長抑制，Ima敏感性恢復(fù)，與STAT3 (60% ) 和ERKl/2(70%)磷酸化的顯著下降有關(guān)。原代細(xì)胞的數(shù)據(jù)支持了 Sipl在患者Ima抗性中的作用。實(shí)際上，我們分析了 60名CML患者的骨髓樣品，所述患者根據(jù)ELN定義分成最佳的(n = 35)、次最佳的(n = 17) Ima響應(yīng)者，以及一級(jí)(n = 5)或二級(jí)Ima抗性(n = 3)。 與次最佳(3. 8士 1. 54)和最佳(5. 8士 1. 77)響應(yīng)者相比時(shí)，在抗性患者中Shpl的mRNA水平顯著下降[SHP1/ABL比例3. 2 士 1. 04，(平均值±SD),*p <0. 05]。此外，與6名最佳響應(yīng)者相比，分離自6名抗性患者的⑶34+細(xì)胞中觀察到Sipl下降?？偠灾?，我們的研究顯示，Shpl和2水平的異常平衡通過激活Ras/MAPK途徑在不依賴Bcr-Abl的Ima抗性中具有作用，低水平的Sipl與無響應(yīng)的患者有關(guān)。本研究中我們研究了兩種SHP組成型非受體蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-I和SHP-2在進(jìn)入TOPS(酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)化和選擇)試驗(yàn)的48例新近診斷的CML患者的白血病細(xì)胞中的表達(dá)水平的預(yù)測作用。TOPS是一項(xiàng)前瞻性的開放標(biāo)記的隨機(jī)O 1)111期試驗(yàn)，在 CP-CML中比較了 Ima 800mg/d和400mg/d。該試驗(yàn)的終點(diǎn)是主要分子響應(yīng)(MMR)率，其被一些報(bào)道用作預(yù)測對(duì)無進(jìn)展存活(pre)有益的指標(biāo)。結(jié)果顯示，通過QPCR測定的以相對(duì)于ABL比例表示的所述新診斷的患者外周血的SHPl和SHP2的mRNA水平在12個(gè)月內(nèi)達(dá)到MMR或未達(dá)到MMR的患者之間具有顯著差異 (對(duì)于 SHP1/Abl%為 7. 4士3. 8 和 5. 0士3. 2,ρ = 0. 017，對(duì)于 SHP2/ABL%^ 0. 19士0. 15 禾口 0. 10 士 0. 12，P = O. 017)。為進(jìn)一步探究SHPl作為伊馬替尼敏感性決定因素的作用，我們?cè)u(píng)價(jià)了進(jìn)入 TOPS-酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)化和選擇性試驗(yàn)-(Cortes等，EHA 2008)的93名新診斷為 CML的患者中SHPl的表達(dá)。該研究的結(jié)果顯示，在12個(gè)月內(nèi)達(dá)到和未達(dá)到MMR的患者之間，通過QPCR在患者進(jìn)入研究時(shí)測定的外周血SHPl的mRNA水平顯著不同(7. 9士4.0和 5. 9士3. 4 ;p = 0. 01)。在我們的模型中，使用邏輯回歸來評(píng)價(jià)回歸系數(shù)和相應(yīng)的比值比， 使用12個(gè)月時(shí)的MMR作為輸出變量。由于SHPl的第25和第75百分位數(shù)分別為4. 3和 8. 4(導(dǎo)致四分位范圍為4. 1)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示SHPl中4. 1或以上的值與12個(gè)月時(shí)達(dá)到 MMR的關(guān)聯(lián)接近于2倍的幾率(OR= 1.92 ；95% CI = 1. 12，3. 29 ；ρ = 0.018)。此外，在列聯(lián)表中，卡方分析顯示，與高-中等SHPl表達(dá)和低-中等Sokal評(píng)分的患者相比，低SHPl 表達(dá)和高Sokal評(píng)分的患者在12個(gè)月時(shí)未達(dá)到MMR的風(fēng)險(xiǎn)較高(p = 0. 0068)?？傊@些結(jié)果顯示，測定SHPl的表達(dá)水平可用于評(píng)價(jià)新診斷的CP-CML患者和評(píng)價(jià)治療響應(yīng)，其可以幫助優(yōu)化格列衛(wèi)治療或推薦患者更有效的TKI?？傊?，我們的結(jié)果顯示，SHPl和SHP2的表達(dá)水平是用于新診斷的CP-CML患者的 MMR的有效預(yù)測物。
權(quán)利要求
1.SHPl和/或SHP2作為CML患者的生物標(biāo)記物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，用于確定伊馬替尼或其可藥用鹽的治療效果。
3.測定SHPl和/或SHP2水平的體外方法，包括以下步驟a)測定樣品中的SHPl和/或SHP2的mRNA水平；b)測定ABL的mRNA水平；c)將SHPl和/或SHP2的mRNA水平相對(duì)于ABL標(biāo)準(zhǔn)化。
4.如權(quán)利要求3所述的方法在篩選CML患者以確定使用伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽進(jìn)行適當(dāng)治療中的用途。
5.診斷試劑盒，包括a)用于測定樣品中SHPl和/或SHP2的mRNA水平的工具；b)用于測定ABL的mRNA水平的工具；c)將SHPl和/或SHP2的mRNA水平相對(duì)于ABL標(biāo)準(zhǔn)化的工具。
6.伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽在治療SHPl水平低于約3的CML 患者中的用途。
7.伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽在制備治療CML的藥物中的用途， 其中患者的SHPl水平低于約3。
8.治療溫血?jiǎng)游顲ML的方法，包括以下步驟(a)在治療前測定CML患者血液中SHPl的水平，以及(b)對(duì)SHPl水平低于約3的CML患者施用日劑量的甲磺酸伊馬替尼、尼羅替尼或達(dá)沙替尼，其中所述甲磺酸伊馬替尼的日劑量至少是CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的150%。
9.治療人類患者慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)的方法，包括以下步驟(a)在治療前測定CML患者血液中SHPl的表達(dá)水平，以及(b)對(duì)SHPl表達(dá)水平低于約3的CML患者施用日劑量的甲磺酸伊馬替尼，其中所述甲磺酸伊馬替尼的日劑量至少是CML患者所用標(biāo)準(zhǔn)劑量的150%。
10.用于藥物的包裝說明書，所述藥物包含伊馬替尼、尼羅替尼和/或達(dá)沙替尼或其可藥用鹽，其特征在于含有針對(duì)SHPl水平低于約3的患者的使用說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于評(píng)價(jià)患者以幫助優(yōu)化人類患者群體中慢性髓細(xì)胞樣白血病(CML)治療的方法。具體而言，本發(fā)明涉及SHP1和/或SHP2，其作為CML患者的生物標(biāo)記物。
文檔編號(hào)C12Q1/68GK102203294SQ200980143685
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者B·伊佐, F·夸蘭泰利, F·帕內(nèi), N·埃斯波西托, T·卡萊比克 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司