專利名稱：測定對免疫調節(jié)組合物治療的應答的方法
技術領域：
本發(fā)明為用于使用免疫調節(jié)組合物治療的醫(yī)學病癥的診斷和預后測定、和基于本發(fā)明的診斷和預后測定的改善的治療方法的領域。
背景技術：
免疫調節(jié)組合物包含在病毒疾病、瘤形成、Thl介導的疾病、Th2介導的疾病、或 Thl7介導的疾病的治療中通過調節(jié)免疫系統(tǒng)中的某些關鍵方面，主要是通過調節(jié)自身免疫和/或對傳染劑的免疫應答中涉及的一種或多種細胞因子的表達或分泌、或通過調節(jié)細胞因子信號傳導途徑中的多個組分之一起作用的藥物化合物。細胞因子可以是干擾素(IFN，如，I型IFN諸如IFN-α、IFN-β、或IFN-ω ；或II 型 IFN 諸如 IFN- γ ；或 III 型 IFN 諸如 IFN- λ UIFN- λ 2、或 IFN- λ 3)、白介素(如，IL-U IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、 IL-16、IL-17、IL-18、IL-21、或 IL-35)、腫瘤壞死因子(如，TNF-α 或 TNF-β )、或集落刺激因子(CSF)。IFN—般通過抑制宿主細胞內的病毒復制、激活細胞毒性T細胞和巨噬細胞、 增加至淋巴細胞的抗原呈遞、誘導對病毒感染和細胞內細菌感染的抗性、以及控制腫瘤來輔助免疫應答。另外，III型IFN還對Th2細胞發(fā)揮調節(jié)作用。白介素促進T細胞、B細胞和造血細胞的發(fā)育和分化。腫瘤壞死因子調節(jié)免疫系統(tǒng)的細胞來刺激急性期炎癥反應、誘導凋亡性細胞死亡、抑制腫瘤發(fā)生和抑制病毒復制。盡管IFN可由許多不同的細胞產生，但是IFN-γ主要由Thl細胞產生，而白介素和TNF-α由Thl細胞和/或Th2細胞產生。Thl細胞和Th2細胞是由其細胞因子分泌譜定義的效應T細胞。Thl細胞介導細胞免疫以經由細胞毒性T淋巴細胞和激活的巨噬細胞以及補體固定和補體調理性抗體的作用來保護免受胞內病原體和免疫原的傷害。Thl細胞產生IL-2，IL-2響應Thl細胞介導的應答刺激T細胞的生長和分化，以及產生IFN- γ和TNF-β。另一方面，Th2細胞介導體液免疫和變態(tài)反應，以經由B細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞的作用來保護免受胞外病原體和抗原的傷害。Th2細胞產生IL-3、IL-4、ILUn IL-10，它們刺激IgE抗體的產生，并且還刺激嗜酸性粒細胞的募集、增殖、分化、維持和存活。某些Thl介導的和Th2介導的疾病是由Thl細胞和Th2細胞之間的平衡打破驅動的。Thl和Th2細胞平衡的精細調節(jié)受細胞因子分泌調節(jié)，并且，在正常情況下，Th2細胞分泌下調Thl細胞的IL-4和IL-10，由此調節(jié)IFN- y ,TNF-β和IL-2的產生。尤其是， IL-10是Thl細胞的強抑制劑。IFN諸如IFN- γ也驅動Thl細胞產生。相反地，IL-4驅動 Th2細胞產生，且IFN-γ抑制Th2細胞。在Thl介導的疾病如多發(fā)性硬化(MQ、類風濕性關節(jié)炎(RA)、1型糖尿病(IDDM)和硬皮病中，這些器官系統(tǒng)中發(fā)生遲發(fā)型超敏反應(DTH)， 其中⑶4+Thl細胞相對于Th2細胞過度激活。在MS中，中樞神經系統(tǒng)中的Thl/Th2失衡導致促炎性⑶4+Thl細胞的增殖、IFN-Y分泌、巨噬細胞激活和隨之發(fā)生的免疫介導的髓鞘和少突膠質細胞損傷，其中這種情形下的IFN-Y釋放還可驅動Thl細胞過產生。在IDDM 中，Thl/Th2失衡發(fā)生在胸腺和外周，導致由于自身反應性Thl細胞激活和介導胰島β-細胞破壞而漸進地消除功能Th2細胞。在局部性的硬皮病中，施用IL-12可恢復Thl/Th2免疫平衡。相反，Th2介導的疾病如ConA肝炎、特應性皮炎、哮喘和變態(tài)反應一般特征在于由 Thl/Th2失衡造成的IgE抗體過產生和/或嗜酸性粒細胞增多。在ConA肝炎中，重復注射 ConA改變了對Th2的初始Thl應答和促纖維化應答，肝臟中IL_4、IL-IO和TGF-β的過產生和分泌激活自然殺傷T細胞作為先天免疫應答的一部分，從而造成肝損傷。Thl7細胞提供與Thl和Th2細胞截然不同的效應臂，并且像Treg(iTreg) —樣受 TGF-β的調節(jié)。Thl7細胞分化對于如針對細菌和真菌的宿主防御是重要的，并且Thl7細胞功能的不良調節(jié)牽涉自身免疫和炎性疾病的免疫發(fā)病機制。使用免疫調節(jié)組合物治療許多不同病毒引起的感染，包括人乳頭狀瘤病毒諸如 HPV16、HPV6、HPVll 引起的感染；皰疹病毒諸如 HSV-1、HSV-2、TIN、HHV-6、HHV-7、 HHV-8 (KSHV) ,HCMV和EBV引起的感染；微小核糖核酸病毒諸如柯薩奇B病毒和腦心肌炎病毒(EMCV)引起的感染；黃病毒諸如腦炎病毒和肝炎病毒如肝炎A病毒、肝炎B病毒(HBV) 和丙型肝炎病毒(HCV)引起的感染；沙粒病毒諸如與病毒性出血熱相關的那些病毒；披膜病毒諸如馬腦炎病毒引起的感染；布尼亞病毒諸如裂谷熱(RiftValley fever)病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒、漢坦病毒(HTNV)和Apeu病毒(APEUV)引起的感染；纖絲病毒諸如埃博拉病毒和馬爾堡病毒引起的感染；副粘液病毒諸如呼吸道合胞病毒病毒(RSV)引起的感染；彈狀病毒諸如水泡性口炎病毒(VSV)引起的感染；正粘液病毒諸如流感病毒如流感A 病毒(IAV)引起的感染；和冠狀病毒諸如SARS相關的冠狀病毒引起的感染。還使用免疫調節(jié)組合物治療瘤形成，如HPV相關的癌癥諸如宮頸上皮內瘤形成、宮頸癌、外陰上皮內瘤形成、陰莖上皮內瘤形成、肛門上皮內瘤形成；肝細胞癌；基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光線性角化病、和黑素瘤。還使用免疫調節(jié)組合物治療某些Th2介導的疾病，如哮喘、變應性鼻炎、特應性皮炎。部分是由于免疫調節(jié)組合物調節(jié)細胞因子和細胞因子信號傳導，已知使用細胞因子本身作為免疫調節(jié)組合物。例如，IFN 一般擁有抗病毒和抗致瘤特性、刺激巨噬細胞和自然殺傷細胞激活的能力、和增強MHC I和II類分子將外源肽呈遞至T細胞的能力。在許多情形下，IFN的產生是響應于傳染劑、外源抗原、絲裂原和其他細胞因子如，IL-U IL-2、IL-12、TNF和CSF誘導的。因此，IFN和IFN誘導物已作為治療感染、瘤形成、Thl介導的疾病和Th2介導的疾病的治療劑獲得承認。已知IFN用于治療幾種正義單鏈RNA病毒即⑴ssRNA病毒，包括如SARS 相關的冠狀病毒、HBV、HCV、柯薩奇B病毒、EMCV引起的感染，和用于治療幾種負義單鏈RNA 病毒即(_) ssRNA病毒，包括如埃博拉病毒、VSV、IAV、HTNV和APEUV引起的感染(參見如， De ClerqNature Reviews 2,704-720(2004) ；Li 等人，J. Leukocyte Biol.，在線出版 DOI 10.1189/」讓.1208761(2009年4月30日)。在此類制劑中，IFN尤其是IFN-α可被聚乙二醇化。聚乙二醇化的IFN-λ 1目前處于治療慢性HCV感染的臨床試驗，并已顯示對于保護分離的細胞抵抗VSV、EMCV、HTNV、APEUV、IAV、HSV-I、HSV-2和HBV是有用的(參見如Li等人， J. LeukocyteBiol，在線出版 DOI :10. 1189/jib. 1208761，2009 年 4 月 30 曰)。已知 IFN-α還用于治療某些病變和瘤形成如尖銳濕疣、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤，不過已顯示IFN-β具有針對人星形細胞瘤/成膠質細胞瘤細胞的強力抗腫瘤活性，而已顯示IFN-λ 1具有抵抗成膠質細胞瘤細胞、胸腺瘤細胞和纖維肉瘤細胞的活性， 已顯示IFN-λ 2具有抵抗黑素瘤和纖維肉瘤細胞的活性(參見如，Li等人，J. Leukocyte Biol，在線出版 DOI :10. 1189/jlb. 1208761,2009 年4月 30 日)。還已顯示使用 IFN-β 治療Thl介導的疾病諸如MS的復發(fā)形式。還已顯示IFN-λ 2保護抵抗某些Th2介導的疾病如哮喘和ConA誘導的肝炎(參見如，Li等人，J. Leukocyte Biol，在線出版DOI :10. 1189/ jib. 1208761,2009 年 4 月 30 日)。因為所有IFN-λ蛋白的表達是由IFN-α、IFN-β和IFN-λ分子誘導的，如Siren 等人，J. Immunol. 174，1932-1937 (2005)，Ank 等人，J. Virol 80，4501-4509 (2006)和 Ank 等人，J. Immunol. 180，M74-2485 (2008)，包含IFN- α / β的免疫調節(jié)組合物可至少部分地起作用以誘導IFN-λ蛋白作為效應分子。I型IFN的受體復合物由異二聚IFNARl/ IFNAR2復合物組成，而III型IFN通過異二聚IL-28R α /IL-10R2受體傳導信號，如Li等人， J. Leukocyte Biol，在線出版 DOI :10. 1189/jib. 1208761 (2009 年 4 月 30 日)。IL_28Ra/ IL-10R2表達的情形遠少于IFNAR1/IFNAR2。這暗示使用包含IFN-α / β的免疫調節(jié)組合物的治療可能沒有使用包含IFN-λ的免疫調節(jié)組合物的治療特異。例如，施用IFN-α/β 可激活兩種受體類型，即直接經由IFN- α / β對IFNAR 1/IFNAR2受體的作用，和間接經由 IFN-λ的誘導和IFN-λ對IL-28Ra/IL-10R2受體的隨后作用。相反地，施用IFN-λ可能選擇性地激活IL-28Ra /IL-10R2受體。盡管可能是這種情形，但是所有IFN激活Jak/ STAT途徑，并一般誘導介導IFN的生物學作用的常見干擾素刺激基因(ISG)，如Siren等人，J. Immunol. 174，1932-1937 (2005)，Ank 等人，J. Virol80,4501-4509 (2006)，Ank 等人， J. Immunol. 180，2474-2485 (2008)、和 Li 等人，J. Leukocyte Biol，在線出版 DOI :10. 1189/ jib. 1208761 (2009 年 4 月 30 日)。誘導IFN產生的各種免疫調節(jié)組合物，如聚(I)-聚(C)、聚(I)-聚(C12-U)或安普利根(ampligen)、和deazan印lanocin A，也用于治療適用于IFN治療的如柯薩奇B病毒、埃博拉病毒和某些黃病毒和布尼亞病毒引起的感染(De Clerq Nature Reviews 2， 704-72(K2004)。免疫調節(jié)化合物還可通過激活Toll-樣受體(TLR)誘導選擇的細胞因子生物合成來發(fā)揮其活性。已顯示免疫調節(jié)性鳥苷類似物，諸如在7-位和/或8-位具有取代基的那些，如 Reitz 等人，J.Med· Chem. 37，3561-3578 (1994) Michael 等人，J. Med. Chem. 36, 3431-3436(1993)刺激免疫系統(tǒng)，而2-氨基-6-甲氧基-9-( β-D-阿拉伯呋喃糖基)-9H-嘌呤的5' -0-丙酰和5' -0- 丁酰酯抑制水痘帶狀皰疹病毒(VZV)，如授予Krenitsky的美國專利第5，539，098號。其他鳥苷類似物，尤其是阿拉伯呋喃糖基嘌呤的6-烷氧衍生物，對于抗腫瘤治療是有用的，如授予Krenitsky美國專利第5，821，236號。已顯示7-脫氮鳥苷類似物在小鼠中表現出針對許多RNA病毒的抗病毒活性，而3-脫氮鳥嘌呤類似物具有針對某些DNA和RNA病毒的顯著廣譜抗病毒活性，如Revankar等人，J. Med. Chem. 27， 1489-1496 (1984)，而某些7-脫氮鳥嘌呤和9-脫氮鳥嘌呤類似物保護抵抗塞姆利基森林病毒的致命攻擊，如Girgis等人，J. Med. Chem. 33，2750-2755 (1990)。授予Robins的美國專利第4，328，336號中還公開了選擇的6-次磺酰胺和6-亞磺酰胺嘌呤核苷展示顯著的抗腫瘤活性。Wang等人(W0 98/16184)還公開嘌呤L-核苷化合物和其類似物用于治療感染、侵染、腫瘍、自身免疫疾病、或調節(jié)免疫系統(tǒng)的方面。鳥苷類似物如利巴韋林和其衍生物如乙酸鹽或利巴韋林5'-單磷酸或利巴韋林5' -二磷酸或利巴韋林5'-三磷酸或利巴韋林3' ,5'-環(huán)磷酸或3-脒衍生物他立韋林(viramidine)、7_苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含CpG的寡核苷酸，改變Thl/Th2平衡，并可用于根據Thl 介導的或Th2介導的疾病的細胞因子譜來治療這些疾病。已顯示這些化合物誘發(fā)對淋巴因子 IL-U IL-6、IFN-α 禾口 TNF-α 的不同作用，如 Goodman，Int. J. Immunopharmacol, 10， 579-588(1988)；美國專利第4，746，651 號；Smee等人，Antiviral Res. 15,229(1991) ；Smee 等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 33,1487-1492(1989)。例如，7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤和9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤選擇性抑制Thl細胞因子產生，尤其是IL-2和 IFN- γ，并因此可用于治療Thl相關的自身免疫疾病，該疾病顯現激活的T細胞和IFN- γ 過產生，和靶向白血病和淋巴瘤細胞，如Poluektova等人，Int. J. Immunopharmaco 1. 21， 777-792(1999)。相反，利巴韋林將免疫應答從Th2改變?yōu)門hl細胞因子譜，并且其可用于治療Th2介導的疾病。利巴韋林可用于暴露于以下的暴露后預防如引起拉沙熱或克里米亞-剛果出血熱的沙粒病毒、HTNV、西尼羅病毒、慢性HCV感染、AIV和RSV。多種其他免疫調節(jié)性核苷酸類似物擁有強力抗病毒活性，并可HPV相關癌癥中恢復P53功能，如西多福韋[(S)l-(3-羥基-2-膦酰甲氧丙基)胞嘧啶(HPMPC]，如 Abdulkarin等人，Oncogene 21,2334-2346, (2002)。西多福韋用于治療許多病毒病癥，包括AIDS患者中的HCMV-視網膜炎和其他HCMV感染和痘病毒感染。其他類別的免疫調節(jié)組合物包括小有機分子咪唑并喹啉胺衍生物，如美國專利第 4，689，338和6，069，149號；嘌呤衍生物，如美國專利第6，028，076和6，376，501號；咪唑并吡啶衍生物；如美國專利第6，518，265號；苯并咪唑衍生物，如美國專利第6，387，938號)； 腺嘌呤衍生物，如美國專利第6，376，501號；和3- β -D-呋喃核糖基噻唑并[4，5_d]嘧啶衍生物，如美國專利公布號200301994618。免疫阻遏劑麥考酚酸嗎乙酯抑制柯薩奇B3病毒誘導的心肌炎(參見，如 Padalko 等人，BMC Microbiol. 3,25 et seq. (2003)。本文提供的免疫調節(jié)組合物的列表不是全面的，并且許多其他化合物類別也是本領域已知的，如美國專利第5，446，153 ；6, 194，425 ；和6，110,929號。免疫調節(jié)組合物對于特定適應證的效力可能是高度可變的，且治療結果很可能受宿主因素如基因型的影響，基因型包括HLA單體型效應，其控制受治療者的先天免疫應答和適應性免疫應答兩者。種族差異可能也影響受治療者對免疫調節(jié)物治療的適合性。文獻中報道的某些治療劑的明顯失敗可能是由于沒有認識到這種遺傳貢獻而夸大了。顯然，治療作用的任何測定均應最適地考慮基因型效應。許多免疫調節(jié)組合物也產生不利的副作用，表明將其限制在治療益處勝于其有害效應的情形的益處。除了免疫調節(jié)組合物在治療中產生的免疫系統(tǒng)的有利變化之外，還發(fā)生失衡。例如，IFN尤其可造成精神病學疾患、抑郁、過敏反應、血小板減少、癲癇、心肌病、 肝臟毒性、流感樣癥狀、發(fā)熱、疲勞、頭疼、肌肉痛、抽搐、頭暈、紅斑和經由嗜中性白細胞減少的免疫阻遏，而白介素如IL-I可造成劑量相關的發(fā)熱和流感樣癥狀。在另一實例中，鳥苷類似物長期使用可產生畸形。因此，鑒定和選擇可能響應于免疫調節(jié)組合物治療的那些患者的手段將通過避免給那些為非應答者、低應答者或復發(fā)者的患者類別不適當處方和降低后續(xù)治療失敗造成的焦慮對那些患者提供顯著的治療益處。對于應答者的更準確的藥物處方為健康機構提供降低的補助金。此外，對于那些有替代治療可用的病癥，這種手段也可提供對于具體患者最適當的治療的選擇。盡管需要根據患者響應于免疫調節(jié)組合物治療的能力區(qū)分他們的手段，但是能用的可靠測試有限。許多遺傳測試是基于小的患者組如少于100位受治療者中的單核苷酸多態(tài)性(SNP)的關聯(lián)提出的，這難以達到基因組范圍的顯著性。需要足夠大以允許達到待測定的基因組范圍的顯著性的關聯(lián)的良好表征的患者組，如種族背景、疾病/感染參數、治療應答，以用于準確的預后。還需要使用多個獨立的組用于驗證目的。取決于疾病情形，對免疫調節(jié)組合物治療結果的合適的預后測定可能需要高顯著性如P值小于1x10-3的關聯(lián)，以提供對于臨床或商業(yè)價值的足夠準確性。相似地，需要正確匹配的比較組來推導有意義的關聯(lián)。還需要功能顯著性，諸如基因型對基因表達和/或治療結果的一種或多種效應，以用于標志物驗證。發(fā)明概述1.引言在導致本發(fā)明的工作中，發(fā)明人試圖查明、鑒定可能在患有慢性HCV感染，施用了包含IFN、尤其是IFN-α的免疫調節(jié)組合物的個體中介導病毒清除的新基因座。發(fā)明人在相對大的、良好表征的、北歐祖先的澳大利亞群體中進行初始GWAS，并在來自英國、德國、意大利和澳大利亞的北歐人的大得多的獨立群組中測試了最顯著關聯(lián)的SNP。群組大小允許基因組范圍的顯著關聯(lián)的閾值為P < 1. 6xl(T7，使得具有1. 6x10〃彡ρ < 1. OxlO—4的SNP 可被視為顯示與治療應答高度暗示性關聯(lián)，而具有1. OxlO-4 ^p <1. OxlO-3的SNP被視為顯示與治療應答的中度暗示性關聯(lián)。使用這些截留值，鑒定了所附表格中所列的SNP。認為先前未對發(fā)明人在本文鑒定的與對治療的高應答或低應答具有高顯著性關聯(lián)的SNP描述過此類關聯(lián)。因此，在一個實例中，本文提供的SNP提供準確測定受治療者將響應于包含免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的手段。如本文所用，術語“準確測定”或“準確預后”將意指SNP、或特定的等位基因或基因型或單體型與對治療的高應答(HR)或低應答(LR)的關聯(lián)，或SNP、或特定的等位基因或基因型或單體型與對治療的無應答的關聯(lián)，或SNP、或特定的等位基因或基因型或單體型與復發(fā)的關聯(lián)，是顯著高的(如，為P < ΙΟ"3或優(yōu)選地ρ < ΙΟ"4或更優(yōu)選地ρ < ΙΟ"5或ρ < ΙΟ"6 或？ < 10_7)。例如，關聯(lián)的顯著性意指在群體中至少90%或至少95%或至少96%或至少 97 %或至少98 %或至少99 %或多于99 %的病例中準確預后的可能性。在這一上下文中，術語“群體”意指大于100個匹配個體或大于200個匹配個體或大于300個匹配個體或大于 400個匹配個體或大于500個匹配個體的測試群體。“匹配”意指測試群體的個體具有相似或近似相同的年齡、BMI、病毒滴度、和治療方案。對于實踐目的，本發(fā)明還提供在患有相同醫(yī)學病癥的個體的“真實世界”群體中的準確預后，所述個體如至少關于種族匹配的患有相同病癥的個體。作為解釋而非限制，本發(fā)明的一個實例提供在高加索患者群體中對原發(fā)性或慢性HCV感染的治療的準確預后。如本文所用，術語“免疫調節(jié)組合物”在其最廣泛的上下文中將意指包含能夠調節(jié)參與自身免疫和/或對傳染劑的免疫應答的一種或多種細胞因子的表達或分泌、或通過調節(jié)細胞因子信號傳導途徑的一種或多種組分的一種或多種化合物的組合物。術語“化合物” 在此上下文中包括蛋白、小分子、抗體分子，或核酸如RNAi、反義RNA、核酶或siRNA。本發(fā)明具有準確預后對包含施用已知用于和/或已知可用于治療病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介導的疾病和/或Th2介導的疾病的“免疫調節(jié)組合物”的任何治療的應答的明確應用。例如，本發(fā)明適合準確預后對包含施用“免疫調節(jié)組合物”用于治療Thl介導的疾病和/或Th2介導的疾病的治療的應答，所述Thl介導的疾病和/或Th2介導的疾病如單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的一種或多種病癥多發(fā)性硬化(MQ、類風濕性關節(jié)炎 (RA)、I型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特應性皮炎、哮喘、變應性鼻炎和變態(tài)反應?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明適合準確預后對包含施用用于治療單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的一種或多種病毒引起的感染的“免疫調節(jié)組合物”的治療的應答人乳頭狀瘤病毒 (如選自HPV16、HPV6和HPVll的乳頭狀瘤病毒)、皰疹病毒(如選自HSV-U HSV-2、VZV、 HHV-6、HHV-7、HHV-8 (KSHV)、HCMV和EBV的皰疹病毒)、微小核糖核酸病毒(如選自柯薩奇 B病毒和EMCV的微小核糖核酸病毒)、黃病毒(如選自腦炎病毒和肝炎病毒諸如HAV和/或 HBV和/或HCV的黃病毒)、沙粒病毒(與病毒性出血熱相關的沙粒病毒)；披膜病毒(選自馬腦炎病毒的披膜病毒)、布尼亞病毒(如選自裂谷熱病毒、克里米亞-剛果出血熱病毒、 HTNV和APEUV的布尼亞病毒)、纖絲病毒(如選自埃博拉病毒和馬爾堡病毒的纖絲病毒)、 副粘液病毒(如RSV)、彈狀病毒(如VSV)、正粘液病毒(如流感病毒，諸如IAV)、和冠狀病毒(如，SARS-相關的冠狀病毒，“SARS-CoV”)。例如，本發(fā)明提供用于預后對包含施用用于治療一種或多種肝炎病毒引起的感染的“免疫調節(jié)組合物”的治療的應答的手段，所述肝炎病毒諸如HAV和/或HBV和/或HCV，并且尤其是HCV?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明適合準確預后對包含施用用于治療一種或多種瘤形成或癌前病癥的“免疫調節(jié)組合物”的治療的應答，所述瘤形成或癌前病癥諸如單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的瘤形成和癌前病癥HPV相關的癌癥(如，宮頸上皮內瘤形成和/或宮頸癌和/或外陰上皮內瘤形成和/或陰莖上皮內瘤形成和/或肛門上皮內瘤形成)、肝細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光線性角化病、黑素瘤、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、胸腺瘤、纖維肉瘤。在另一實例中，本文提供的SNP提供用于準確測定受治療者將響應于包含含有 IFN的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的手段。除非上下文中有另外要求，本文所用的術語“IFN”將包括任何已知的干擾素分子， 如 IFN-α , IFN- β、IFN-ω、IFNi、IFN-λ 1、IFN-λ 2、或 IFN-λ 3，包含多種任何干擾素分子如選自 IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN- λ 3 的兩種或更多種分子的組合物，包含一種或多種干擾素分子衍生物如，聚乙二醇化的干擾素的組合物，和所述一種或多種衍生物與一種或多種非衍生干擾素分子的混合物。例如，本發(fā)明具有用于預后對包含施用已知用于和/或已知可用于治療病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介導的疾病和/或Th2介導的疾病的“IFN”的任何治療的應答的明確應用。例如，本發(fā)明可用于預后對可被“IFN”治療的感染的應答，其中所述感染是被一種或多種ssRNA病毒感染，即被一種或多種(+) ssRNA病毒感染和/或被一種或多種(_) ssRNA病毒感染，諸如SARS-相關的冠狀病毒(SARS-CoV)、HBV、HCV、柯薩奇B病毒、EMCVj^
15博拉病毒、VSV、IAV、HTNV、或APEUV，和/或被一種或多種雙鏈DNA病毒諸如HSV-I或HSV-2 感染?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明可用于預后可被“IFN”治療的癌前病變或瘤形成，如選自由以下組成的組的癌前病變或瘤形成尖銳濕疣、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、胸腺瘤和纖維肉瘤?？蛇x地，或另外地，本發(fā)明可用于預后可被“IFN”治療的Thl介導的疾病或Th2介導的疾病，如選自由以下組成的組飛疾病MS、哮喘和Con A-誘導的肝炎。在另一實例中，本文提供的SNP提供用于準確測定受治療者將響應于包含含有鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的手段。除非上下文中有另外要求，本文所用的術語“鳥苷類似物”將包括任何已知的鳥苷類似物，包含多種鳥苷類似物的組合物，包含一種或多種鳥苷類似物的一種或多種衍生物的組合物和所述一種或多種衍生物與一種或多種非衍生鳥苷類似物的混合物。此上下文中優(yōu)選的鳥苷類似物是能夠調節(jié)Thl和/或Th2細胞水平、或具有抗病毒和/或抗癌活性的那些化合物。示例性鳥苷類似物選自利巴韋林、Viramidine、7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含有CpG的寡核苷酸、及其衍生物、鹽、溶劑合物和水合物，如利巴韋林5'-單磷酸、利巴韋林5' - 二磷酸、利巴韋林5'-三磷酸、和利巴韋林3' ,5'-環(huán)磷酸。在另一實例中，本文提供的SNP提供用于準確測定受治療者將響應于包含含有 IFN和鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的手段。如熟練的技術人員將知曉的，本文表1中鑒定的SNP包含與對治療的高應答(HR) 或對治療的低應答(LR)相關的等位基因變體。因此，本發(fā)明明確涵蓋表1中所列的任何HR 等位基因和/或其LR等位基因、和其任何組合，如特定單體型，用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。表1中未加標簽的SNP的HR 和LR等位基因可容易地按照所示例的方法和本說明書其他地方的公開內容確定。因此，本發(fā)明還涵蓋表1中所列的多態(tài)性基因座的任何其他HR等位基因和/或其LR等位基因、和其任何組合，如特定單體型，用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。本發(fā)明還提供人類基因組的特定區(qū)域與治療結果的首次關聯(lián)。憑借發(fā)明人應用于選擇提供準確預后的本發(fā)明SNP的嚴格性，這些區(qū)域性染色體關聯(lián)是高的。本發(fā)明還涵蓋與表1中所列的多態(tài)性基因座連鎖的任何染色體區(qū)域，和與表1中所列的多態(tài)性基因座的 HR等位基因和/或LR等位基因連鎖的任何染色體區(qū)域、和其任何組合，如特定單體型，用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。例如， 染色體區(qū)域可應用于準確預后。在一個實例中，此類染色體區(qū)域單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組位于1ρ35 的區(qū)域；介于約3p21. 2和約3p21. 31的區(qū)域；介于約3pM. 3和約3p25. 1的區(qū)域；位于約 4q32的區(qū)域；位于約4pl3的區(qū)域；位于約4pl6. 1的區(qū)域；介于約6pl2. 2和約6pl2. 3的區(qū)域；介于約6p21. 33和約6p22的區(qū)域；介于約6p22. 1和約6p22. 2的區(qū)域；位于約6ql3的區(qū)域；位于約6q22. 31的區(qū)域；介于約8ql2. 2和約8ql3. 1的區(qū)域；介于約9q22. 1和約9q22. 2 的區(qū)域；介于約10q26. 2和約10q26. 3的區(qū)域；位于約llq21的區(qū)域；位于約llq22. 3的區(qū)域；介于約14q22. 1和14q22. 2的區(qū)域；介于約16q23. 1和約16q23. 2的區(qū)域；介于約
1616pll. 2和約16ρ12· 1的區(qū)域；位于約19ql3. 13的區(qū)域；和介于約20ql3. 12和約20ql3. 13 的區(qū)域。在另一實例中，此類染色體區(qū)域與先前未知與用如本文所述的免疫調節(jié)劑治療病癥的治療結果關聯(lián)的基因連鎖，如單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組染色體區(qū)域位于約1ρ35的區(qū)域；介于約3p21. 2和約3p21. 31的區(qū)域；介于約3pM. 3和約3p25. 1的區(qū)域；位于約4q32的區(qū)域；位于約4pl3的區(qū)域；位于約4pl6. 1的區(qū)域；介于約6pl2. 2和約 6pl2. 3的區(qū)域；介于約6p21. 33和約6p22的區(qū)域；介于約6p22. 1和約6p22. 2的區(qū)域；位于約6ql3的區(qū)域；位于約6q22. 31的區(qū)域；介于約8ql2. 2和約8ql3. 1的區(qū)域；介于約9q22. 1 和約9q22. 2的區(qū)域；介于約10q26. 2和約10q26. 3的區(qū)域；位于約llq21的區(qū)域；介于約 14q22. 1和14q22. 2的區(qū)域；介于約16q23. 1和約16q23. 2的區(qū)域；介于約16ρ11· 2和約 16ρ12. 1的區(qū)域；位于約19ql3. 13的區(qū)域；和介于約20ql3. 12和約20ql3. 13的區(qū)域。在另一實例中，本文公開的染色體區(qū)域適合用于測定受治療者將響應于包含如根據本文的任何實例所述的含有IFN和/或鳥苷類似物免疫調節(jié)組合物的治療的可能性。本文提供的數據還展示發(fā)明人鑒定的某些SNP位于結構基因內或靠近結構基因。 例如，本文的表1表明幾個與基因連鎖的SNP和治療結果之間的顯著關聯(lián)?！芭c基因連鎖(linked to a gene) ” 或“與基因連鎖(linked to genes) ” 意指 SNP位于結構基因即內含子或外顯子區(qū)域內、或位于結構基因的5'-上游或3'-下游區(qū)域內，和足夠靠近結構基因以至于與結構基因連鎖不平衡和/或以至于具有與結構基因表達的關聯(lián)。在以下情況下，SNP也將被視為與基因連鎖如果物理或遺傳標志物如另一 SNP距離相應結構基因部分的5'-端或3'-端比與結構基因連鎖不平衡和/或與結構基因表達的關聯(lián)的所述SNP更遠。例如，當包含處于連鎖不平衡的標志物的單體型塊 (haplotypeblock) 一種或多種等位基因與基因連鎖時，該單體型塊將與該基因連鎖。如果 SNP位于基因的5'-末端或3'末端51Λ之內，則它們一般但不必然與該基因連鎖。按照這樣的標準，發(fā)明人鑒定和表征的IFN-λ 3基因(表6)的單體型塊、和展示 IFN- λ 2和IFN-λ 3的表達在rs 8099917的LR等位基因即G等位基因的攜帶者中相對于相應的HR等位基因即T等位基因的攜帶者中的降低的表達數據(

圖1)表明，表1中呈現的所有染色體19SNP與IFN-λ 3基因明確連鎖，可能的例外是rs4803224、rs 12980602和 rsl0853728。根據這些標準排除的SNP比rs8099917距離結構基因區(qū)域即編碼IFN-λ 3 更遠。因此，本發(fā)明還提供與治療結果關聯(lián)的與IFN-λ 3連鎖的SNP，如位于5'-上游區(qū)域或內含子或外顯子或3'-下游區(qū)域的SNP。相似地，本發(fā)明提供與治療結果關聯(lián)的與 SULF-2 禾口 / 或 WffOX-I 禾口 / 或 RTFN-I 禾口 / 或 CACNA2D3 禾口 / 或 CASP-I 禾口 / 或 RIMS-I 禾口 / 或PKHD-I和/或IL21R和/或NPS連鎖的SNP，如在這些基因中的任何一種或多種基因中的一種或多種內含子中的SNP。憑借發(fā)明人應用于選擇提供準確預后的本發(fā)明SNP的嚴格性，這些基因內關聯(lián)的值是高的。因此，本發(fā)明還涵蓋與表1中所列的多態(tài)性基因座連鎖的基因或其片段，和與表1 中所列的多態(tài)性基因座的HR等位基因和/或LR等位基因連鎖的任何基因和其任何組合如特定單體型，用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。例如，基因或片段可用于準確預后?！捌巍痹诖松舷挛闹幸庵妇哂凶銐虻拈L度以用于檢測與多態(tài)性相關的基因表達和/或具有足夠的長度以直接鑒定多態(tài)性如在適合鑒定如本文所述的SNP的平臺中直接鑒定多態(tài)性的基因部分。在一個實例中，本發(fā)明涵蓋單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的基因 IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-I、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-1、RIMS-1、PKHD-I、IL21R 和 NPS 用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。在另一實例中，之前未知此類基因具有與用如本文所述的免疫調節(jié)劑治療病癥的治療結果的關聯(lián)， 如 IFN-λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、RIMS-1、PKHD-I、IL21R 和 NPS。在另一實例中，本文公開的基因適合用于測定受治療者將響應于包含如根據本文的任何實例所述的包含IFN和/或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性。顯然，這些實例擴大了所述基因中的一種或多種基因的基因片段的用途。數據支持發(fā)明人的結論:19ql3. 13中位置44，420，000和位置44，440，000之間且更具體地約位置44，423，000和約位置44，436，000之間的變異，諸如與IFN-λ 3(II^8B) 基因連鎖的那些，促進了對用如根據本文的任何實例所述的免疫調節(jié)組合物治療的應答的變異。IL28B基因中變異之間的直接關聯(lián)強度足以表明，19ql3. 13中位置44，425，000和位置44，436，000之間的基因型，尤其是IFN- λ 3 (IL-28B)基因型(表4和5)，可用于預測藥物應答。rs8099917的LR等位基因的單體型效應和跨與IFN-λ 3(IL48B)基因連鎖的 SNP (表6)的連鎖不平衡支持這一結論。最后，此單體型塊中rs8099917處的LR等位基因與IFN-λ 2和IFN-λ 3基因的低表達之間的關系還展示了本文描述的關聯(lián)的功能意義，且尤其是關于IFN治療。因此，在又另一實例中，IFNX 3基因或其片段特別適合測定受治療者將響應于包含如根據本文的任何實例所述的如IFN和/或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性。因為本文所述的SNP位于5'-上游區(qū)域、內含子、外顯子、或3'-下游區(qū)域內，所以涵蓋這些區(qū)域中的任何一種或多種區(qū)域的任何基因片段還可用于治療結果的預后，使此類片段具有足夠的長度以檢測與多態(tài)性關聯(lián)的基因表達和/或具有足夠的長度以直接鑒定多態(tài)性。IFNX 3基因的5'-上游區(qū)域內和/或內含子內和/或外顯子內和/或3'-下游區(qū)域內的片段也是有用的。本發(fā)明還涵蓋IFNX 3基因的任何多態(tài)性基因座如表1中所列的多態(tài)性基因座，和表1中所列的所述多態(tài)性基因座任何HR等位基因和/或LR等位基因和其任何組合，如特定單體型，諸如包含rsU980275、rs8105790、rs8103142、rsl0853727、 rs8109886和rs8099917的等位基因的單體型，用于測定受治療者將響應于包含如本文所述的免疫調節(jié)組合物的治療的可能性的用途。本文中鑒定的具有本文關聯(lián)的連鎖SNP的基因與免疫調節(jié)組合物的治療結果的已知疾病關聯(lián)表明了一種或多種IFN在治療未知可用免疫調節(jié)組合物治療的疾病中的進一步應用，所述疾病如癌癥和革蘭氏陰性細菌引起的感染。例如，SULF-2與哮喘、肝癌和乳腺癌相關；WffOX-I和CACNA2D3是與多種癌癥包括乳腺癌、肺癌、腺癌、鱗狀細胞癌、卵巢癌相關的腫瘤阻遏基因；CASP-I與革蘭氏陰性細菌如大腸埃希氏菌(Escherichia coli)和鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)引起的感染相關；和PKHD-I與多囊腎病、具有多囊腎病的受治療者中的移植后糖尿病和移植后患者中HCV的不良清除相關。因此，在又另一實例中，IFN用于制備用于治療癌癥如，乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腺癌、或鱗狀細胞癌的藥物。在又另一實例中，IFN用于制備用于治療革蘭氏陰性細菌如大腸埃希氏菌或鼠傷
18寒沙門氏菌引起的感染的藥物。在又另一實例中，IFN用于制備用于治療多囊腎病或由其產生的并發(fā)癥如移植后糖尿病的藥物。HCV感染治療中對IFN-α的應答和IFN-λ 3基因中的多態(tài)性之間的強烈關聯(lián)還提示IFN- λ 3和/或結構上相似的IFN- λ 2具有在治療已知使用IFN- α/β治療的醫(yī)學病癥、尤其是HCV感染中的廣泛用途。因此，在又另一實例中，IFN-X2和/或IFN-X3用于制備治療已知使用IFN-a/ β治療的醫(yī)學病癥的藥物，所述疾病如病毒感染和/或瘤形成和/或Thl介導的疾病和/ 或Th2介導的疾病，諸如一種或多種(+)ssRNA病毒引起的感染和/或一種或多種(-)ssRNA 病毒引起的感染，諸如SARS-相關的冠狀病毒(SARS-CoV)、HBV、HCV、柯薩奇B病毒、EMCV, 埃博拉病毒、VSV、IAV、HTNV、或APEUVJP /或一種或多種雙鏈DNA病毒諸如HSV-I或HSV-2 引起的感染，和/或癌前病變或瘤形成，諸如肉瘤或淋巴瘤或白血病(如尖銳濕疣、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、胸腺瘤或纖維肉瘤)和/或選自由MS、哮喘和Con A-誘導的肝炎組成的組的疾病。在優(yōu)選的實例中，IFN-λ 2用于制備用于治療HCV引起的感染如原發(fā)感染或慢性感染的藥物。在特別優(yōu)選的實例中，IFN-λ 3用于制備用于治療HCV引起的感染如原發(fā)感染或慢性感染的藥物。本文中鑒定的具有本文關聯(lián)的連鎖SNP的基因與免疫調節(jié)組合物的治療結果的已知疾病關聯(lián)表明了本發(fā)明預測未知必然響應于免疫調節(jié)組合物的疾病的治療結果的進
一步應用。因此，在又另一實例中，腫瘤阻遏基因如WffOX-I和/或CACNA2D3、或腫瘤阻遏基因的片段適合用于測定受治療者在癌癥或癌前病癥如乳腺癌、肺癌、腺癌、鱗狀細胞癌、或卵巢癌的治療中將響應于如根據本文的任何實例所述的如IFN和/或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的可能性。在又另一實例中，SULF-2基因或其片段適合用于測定受治療者在哮喘、癌癥或癌前病癥如肝癌或乳腺癌的治療中將響應于如根據本文的任何實例所述的如IFN和/或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的可能性。在又另一實例中，PKHD-I基因或其片段適合用于測定受治療者在多囊腎病或由其產生的并發(fā)癥如移植后糖尿病的治療中將響應于如根據本文的任何實例所述的如IFN和/ 或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的可能性。在又另一實例中，CASP-I基因或其片段適合用于測定受治療者在革蘭氏陰性細菌諸如大腸埃希氏菌或鼠傷寒沙門氏菌的感染的治療中將響應于如根據本文的任何實例所述的如IFN和/或鳥苷類似物的免疫調節(jié)組合物的可能性。2.具體實施方案本發(fā)明的范圍將是根據實施例后面的隨本申請?zhí)峤坏臋嗬蠖黠@的。隨本申請?zhí)峤坏臋嗬笤诖瞬⑷朊枋鲋?。本發(fā)明的范圍還將是根據具體實施方案的下列描述而明顯的。在一個實例中，本發(fā)明提供準確測定受治療者將響應于免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含檢測來自受治療者的樣品中的一種或多種標志物，其中至少一種標志物與表1中所列的單核苷酸多態(tài)性(SNP)連鎖或包含表1中所列的SNP或由包含表 1中所列的SNP或與表1中所列的SNP連鎖的核酸編碼，并且其中所述一種或多種標志物的檢測指示受治療者對用所述組合物治療的可能應答。例如，至少一種標志物與表3中所列的SNP連鎖或包含表3中所列的SNP或由包含表3中所列的SNP或與表3中所列的SNP連鎖的核酸編碼，或至少一種標志物與表4或 5中所列的SNP連鎖或包含表4或5中所列的SNP或由包含表4或5中所列的SNP或與表 4或5中所列的SNP連鎖的核酸編碼。可選地，或另外地，至少一種標志物包含在選自由以下組成的組的染色體區(qū)域內 位于1ρ35的區(qū)域；介于約3p21. 2和約3p21. 31的區(qū)域；介于約3pM. 3和約3p25. 1的區(qū)域；位于約4q32的區(qū)域；位于約4pl3的區(qū)域；位于約4pl6. 1的區(qū)域；介于約6pl2. 2和約 6pl2. 3的區(qū)域；介于約6p21. 33和約6p22的區(qū)域；介于約6p22. 1和約6p22. 2的區(qū)域；位于約6ql3的區(qū)域；位于約6q22. 31的區(qū)域；介于約8ql2. 2和約8ql3. 1的區(qū)域；介于約9q22. 1 和約9q22. 2的區(qū)域；介于約10q26. 2和約10q26. 3的區(qū)域；位于約llq21的區(qū)域；位于約 llq22. 3的區(qū)域；介于約14q22. 1和14q22. 2的區(qū)域；介于約16q23. 1和約16q23. 2的區(qū)域；介于約16pll. 2和約16pl2. 1的區(qū)域；位于約19ql3. 13的區(qū)域；和介于約20ql3. 12和約20ql3. 13的區(qū)域?？蛇x地，或另外地，至少一種標志物與選自由以下組成的組的基因連鎖IFN- λ 3、 SULF-2、WffOX-U RTFN-U CACNA2D3、CASP-U RIMS-I 和 I3KHD-I，或包含在選自由以下組成的組的基因內IFN-X 3、SULF-2、WffOX-U RTFN-U CACNA2D3、CASP-U RIMS-I 和 I3KHD-I, 或包含選自由以下組成的組的基因IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-U RIMS-I和PKHD-I，或由選自由以下組成的組的基因編碼IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、 RTFN-I、CACNA2D3、CASP—1、RIMS—1 禾口 PKHD—1?？蛇x地，或另外地，至少一種標志物包含選自由以下組成的組的序列中的多態(tài)性核苷酸(i)SEQ ID NO 1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 158 中任一個所列的序列；和(ii)與(i)中的序列互補的序列?？蛇x地，或另外地，至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的陽性應答或高應答或強應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :5、10、67、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、
124、127、130、133、136、139、142、145、148、151、154和 157 中任一個所列的序列；和(ii)與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答?？蛇x地，或另外地，至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的低應答或無應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :6、11、69、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、
125、128、131、134、137、140、143、146、149、152、155和 158 中任一個所列的序列；和
(ii)與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。在具體的實例中，至少一種標志物與IFN-λ 3基因連鎖或包含在IFN-λ 3基因內或包含IFN- λ 3基因或由IFN- λ 3基因編碼。根據這一實例，至少一種標志物包含選自由以下組成的組的序列中的多態(tài)性核苷酸(i) SEQ IDNO :1至60、62、64至67、69、71至74、76、 78、79、81或83至89中任一個所列的序列；和(ii)與(i)中的序列互補的序列。對于使用與IFN-λ 3基因相關的標志物鑒定陽性應答，至少一種標志物可包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內:(i)SEQ ID NO :5、10、67、85和88中任一個所列的序列；和(ii)與⑴中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答?？蛇x地，為了鑒定無應答者或弱應答者，至少一種標志物可包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的低應答或無應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i) SEQ ID NO :6、11、69、86和89中任一個所列的序列；和(ii)與⑴中的序列互補的序列， 其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答?？蛇x地，或另外地，至少一種蛋白性標志物由包含多態(tài)性核苷酸的序列編碼，其中所述序列選自由以下組成的組=SEQ ID NO :60、62、67、69、74、76、79和81，如標志物包含含有多態(tài)性氨基酸的氨基酸序列，其中所述序列選自由以下組成的組SEQ ID NO :61,63,68, 70、75、77、80和82。在這些標志物中，示例性應答等位基因或高應答等位基因，即與對所述免疫調節(jié)組合物治療的應答相關的等位基因，包含SEQ ID NO :67中的多態(tài)性核苷酸的序列編碼或包含SEQ ID N0:68的序列?？蛇x地，示例性無應答等位基因或低應答等位基因，即與對所述免疫調節(jié)組合物治療的無應答或不良應答相關的等位基因，由包含SEQ ID NO 69 的多態(tài)性核苷酸的序列編碼或包含SEQ ID NO 70的序列。顯然，根據本文的任何實例檢測多種所述的標志物在本發(fā)明的范圍內，如檢測兩種或三種或四種或五種或六種或更多標志物。同樣顯然的，檢測包含多種標志物的單體型在本發(fā)明的范圍內，如其中所述單體型包含rs8099917處的等位基因，諸如其中單體型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一處的等位基因，并且其中包含所述等位基因的單體型的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。例如，在 rs8099917處包含C或G核苷酸的等位基因指示對用所述組合物治療的受治療者治療的低應答或無應答?？蛇x地，包含 rsU980275、rs8105790、rs8103142、rsl0853727、rs8109886 和rs8099917中每一處的等位基因的單體型可能指示對用所述組合物治療的受治療者治療的應答。本發(fā)明還涵蓋檢測來自受治療者的樣品中一種或多種基因的改變的表達水平，如升高的或降低的表達，其中所述改變的表達指示受治療者對所述組合物治療的應答?？蛇x地，一種或多種基因的改變的表達，如升高的或降低的表達，其中所述改變的表達可能指示對治療的低應答或無應答。為了檢測改變的表達，檢測基因的至少一種表達產物的改變的水平，如通過基于核酸的測定或基于抗原的測定檢測。例如，進行擴增反應，如等溫擴增或 PCR反應諸如RT-PCR，以檢測來自受治療者的樣品中基因的mRNA轉錄物?？蛇x地，為了檢測表達的蛋白，將從受治療者獲得的含蛋白樣品與能夠與所述標志物基因編碼的蛋白的等位基因變體特異性結合的抗體或配體在足以形復合物的條件和時間下接觸，并檢測復合物。 可采用任何標準的免疫測定，如ELISA，包括以微量滴定孔或以側流或流通測定形式進行的夾心ELISA。在確定表達的任何測定中，可以控制變異性，如通過比較樣品中的表達和對照樣品中的表達。優(yōu)選的對照樣品選自由以下組成的組(i)來自未用免疫調節(jié)組合物治療的一位或多位受治療者的樣品；和(ii)包含對(i)的樣品先前確定的表達測量結果的數據集。在進行本發(fā)明的預后方法、或采用所述方法的任何診斷或治療測定或過程中，樣品將通常包含基因組DNA、mRNA、蛋白或其衍生物。擴增的DNA或從基因組DNA或mRNA獲得的cDNA也是有用的。因此，如果測定是基于核酸的或基于蛋白的，包含蛋白或核酸的有核細胞和/或其提取物是特別有用。對于基于蛋白的測定如免疫測定，樣品應包含預期包含標志物蛋白的細胞提取物，如表達IFN- λ 3的細胞。因此，本發(fā)明涵蓋使用選自由以下組成的組的任何樣品全血、血清、血漿、外周血單核細胞(PBMC)、棕黃層級分(buffy coat fraction)、唾液、尿、頰細胞(buccal cell)、肝臟活組織檢查和皮膚細胞或其組合。應理解，本發(fā)明可在活體外(ex vivo)進行，即其中已預先從受治療者取得或分離或獲得所述樣品。樣品可包含基因組DNA、mRNA、蛋白或其衍生物。根據如根據本文的任何實例所述的本發(fā)明的預后方法，陽性應答可選自由以下組成的組(i)包含增強的病毒清除或病毒滴度的降低或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答；(ii)包含癌癥的康復或緩解或腫瘤或癌前病變的生長降低的應答；(iii)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2細胞平衡的變化或指示從 Thl介導的或Th2介導的疾病康復的受治療者的其他健康特征的變化；和(iv) (i)至(iii) 中的兩種或全部的組合。相似地，低應答或無應答可選自由以下組成的組(i)清除病毒或降低病毒滴度的失敗，或與所述失敗相關的受治療者的其他健康特征的變化；(ii)從癌癥康復或進入緩解、或降低腫瘤或癌前病變的生長的失??；(iii) Thl細胞數、Th2細胞數或 Thl/Th2細胞平衡或將指示從Thl介導的或Th2介導的疾病的康復的受治療者的健康特征無顯著變化；和(iv) (i)至(iii)中的兩種或全部的組合。對于其中種族起源或遺傳背景在與應答的關聯(lián)中重要的那些疾病和病癥，優(yōu)選受治療者屬于該種族背景或具有匹配的遺傳背景。在一個實例中，受治療者是高加索人，如北歐人?？蛇x地，受治療者可能是非洲人如祖魯人，或亞洲人如中國人。免疫調節(jié)組合物還可包含一種或多種IFN和/或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物，如選自以下的一種或多種IFN: IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFNi、IFN-λ 1、 IFN- λ 2和IFN- λ 3和/或任何一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物?？蛇x地，或另外地，免疫調節(jié)組合物看包含一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物，如利巴韋林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含有CpG的寡核苷酸、及其衍生物、鹽、溶劑合物和水合物中的一種或多種。例如，免疫調節(jié)組合物包含IFN-α和利巴韋林。明確包括測試對聚乙二醇化的IFN的應答。在另一實例中，本發(fā)明提供用于準確測定受治療者將響應于Thl介導的疾病和/ 或Th2介導的疾病的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行如根據本文的任何實例所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)Thl細胞數、Th2細胞數或 Thl/Th2細胞平衡的變化或指示從Thl介導的或Th2介導的疾病康復的受治療者的其他健康特征的變化，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2 細胞平衡或將指示從Thl介導的或Th2介導的疾病的康復的受治療者的健康特征無顯著變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。根據這一實例，疾病可選自由以下組成的組多發(fā)性硬化(MQ、類風濕性關節(jié)炎 (RA)、I型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特應性皮炎、哮喘、變應性鼻炎和變態(tài)反應?？蛇x地，本發(fā)明的另一實例提供用于準確測定受治療者將響應于一種或多種細菌或病毒感染的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行如根據本文的任何實例所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含增強的病毒清除或細菌或病毒滴度的降低或細菌計數或與降低的病毒滴度或細菌計數或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)清除病毒或細菌或降低病毒滴度或細菌計數的失敗、或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。根據這一實例，細菌是革蘭氏陰性細菌和/或病毒是單鏈RNA病毒，如病毒選自由以下組成的組人乳頭狀瘤病毒、微小核糖核酸病毒、黃病毒諸如肝炎病毒、沙粒病毒、披膜病毒、布尼亞病毒、纖絲病毒、副粘液病毒、彈狀病毒、正粘液病毒、和冠狀病毒?？蛇x地，病毒是DNA病毒，如皰疹病毒?？蛇x地，本發(fā)明的另一實例提供用于準確測定受治療者將響應于一種或多種瘤形成或癌前病癥的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據本文的任何實例的本發(fā)明方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含癌癥的康復或緩解或腫瘤或癌前病變的生長降低的應答，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)從癌癥康復或進入緩解、或降低腫瘤或癌前病變的生長的失敗，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。根據這一實例，癌癥或癌前病變選自由以下組成的組乳腺癌、肺癌、卵巢癌、 HPV-相關的癌癥(如，宮頸上皮內瘤形成和/或宮頸癌和/或外陰上皮內瘤形成和/或陰莖上皮內瘤形成和/或肛門上皮內瘤形成)、肝細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光線性角化病、黑素瘤、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、 胸腺瘤、腺癌和纖維肉瘤。本發(fā)明的又另一實例提供用于準確測定受治療者將響應于HCV感染的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據本文的任何實例的本發(fā)明方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含HCV的增強的清除或HCV滴度降低或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)清除HCV或降低HCV滴度的失敗或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。在又另一實例中，本發(fā)明提供用于準確測定受治療者將響應于HCV感染的包含 IFN或其衍生物和利巴韋林或其衍生物的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據本文的任何實例的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含HCV的增強的清除或HCV滴度的降低或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)清除HCV或降低HCV滴度的失敗或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。在上述這些實例中，免疫調節(jié)組合物可包含根據本文的任何其他實例所述的一種或多種IFN和/或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物?？蛇x地，或另外地，免疫調節(jié)組合物可包含根據本文的任何其他實例的一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物。在另一實例中，本發(fā)明提供用于選擇需要免疫調節(jié)組合物治療的受治療者的方法，所述方法包含(i)在體外使包含獲自受治療者的細胞的樣品暴露于免疫調節(jié)組合物；知(ii)對樣品進行如根據本文的任何實例所述的預后方法(method orprocess)以由此鑒定可能響應于所述免疫調節(jié)組合物治療的受治療者；和(iii)向可能響應于治療的受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。在另一實例中，本發(fā)明提供用于選擇需要免疫調節(jié)組合物治療的受治療者的方法，所述方法包含(i)在體外使包含獲自受治療者的細胞的樣品暴露于免疫調節(jié)組合物；和(ii)對樣品進行如根據本文的任何實例所述的預后方法以由此鑒定可能不響應于所述免疫調節(jié)組合物治療或可能提供對治療的低應答的受治療者；和(iii)施用或推薦免疫調節(jié)組合物的替代治療。對于來自先前未施用免疫調節(jié)組合物的受治療者的樣品，或對于測定是否在先前已接受免疫調節(jié)組合物的體內施用的受治療者中繼續(xù)治療，這一選擇方法是容易進行的。 該方法尤其非常適于測定免疫調節(jié)組合物對來自感染HCV的受治療者的樣品的效應。在這一實例中，免疫調節(jié)組合物可包含根據本文的任何其他實例所述的一種或多種IFN和/或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物?？蛇x地，或另外地，免疫調節(jié)組合物可包含根據本文的任何其他實例的一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物。示例性樣品包含外周血單核細胞。在相關的實例中，本發(fā)明提供用于治療感染HCV的受治療者的方法，該方法包含對來自受治療者的樣品進行活體外選擇方法，和如果受治療者可能響應于治療，則對受治療者施用或推薦治療有效量的包含IFN的免疫調節(jié)組合物，或如果受治療者可能不響應于治療或可能產生對治療的低應答，則施用或推薦替代治療。在另一實例中，本發(fā)明提供用于確定受治療者中對慢性HCV感染的易感性的方法，所述方法包含進行如本文所述的預后方法以由此鑒定可能不響應于免疫調節(jié)組合物治療或可能提供對治療的低應答的受治療者，和確定所述受治療者具有對慢性HCV感染的易感性。在又另一實例中，本發(fā)明提供采用本文描述的預后測試的治療方法。例如、本發(fā)明提供包含以下的方法(i)進行如根據本文的任何實例所述的預后方法；和(ii)向受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。在另一實例中，此類方法包含(i)獲得如根據本文的任何實例所述的預后方法的結果；和(ii)向受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。在另一實例中，本發(fā)明提供在受治療者中治療HCV感染的方法，所述方法包含向受治療者向需要其的受治療者施用或推薦包含IFN- λ 2或其衍生物和/或IFN- λ 3或其衍生物的免疫調節(jié)組合物，如其中免疫調節(jié)組合物的施用以足以在受治療者中增強病毒清除或降低病毒滴度的時間和條件進行。如熟練的技術人員將知曉的，衍生物可以是聚乙二醇化的，例如，本發(fā)明明確涵蓋施用聚乙二醇化的IFN-λ 2和/或聚乙二醇化的IFN-λ 3?？蛇x地，或另外地，衍生物可以是通過添加白蛋白而修飾的，即其是“白蛋白化的”，例如，本發(fā)明明確涵蓋施用白蛋白化的IFN- λ 2和/或白蛋白化的IFN- λ 3。任選地，如根據本文的任何實例所述的鳥苷類似物也可施用于受治療者。本發(fā)明的進一步實例提供IFN-X2和/或IFN-X3用于制備治療已知使用 IFN-α/β治療的醫(yī)學病癥的藥物的用途。此類醫(yī)學適應證是根據本文公開內容明顯的。本發(fā)明的進一步實例提供IFN-λ 2在制備用于治療HCV感染的藥物中使用的用途。本發(fā)明的進一步實例提供IFN-λ 3在制備用于治療HCV感染的藥物中使用的用途。本發(fā)明的進一步實例提供IFN在制備用于治療革蘭氏陰性細菌感染的藥物中使用的用途。本發(fā)明的進一步實例提供IFN在制備用于治療多囊腎病或由此產生的并發(fā)癥如移植后糖尿病的藥物中使用的用途。本發(fā)明的進一步實例提供IFN在制備用于治療肺癌、卵巢癌、肝癌或乳腺癌的藥物中使用的用途。本發(fā)明的進一步實例提供包含用于進行根據本文的任何實例的預后方法的多種分離的核酸和/或多種抗體和/或多種肽的試劑盒。在一個實例中，核酸各自包含表1中所列的SNP的等位基因，并且能夠與在相同基因座的其他等位基因區(qū)分開，如借助包含本文所列的核苷酸序列或與其互補的序列，或借助包含在所述核苷酸序列內。在另一實例中，抗體與包含表1中所列的IFN-λ 3多肽的氨基酸的等位基因變體的肽結合，并且能夠與在相同基因座的其他等位基因區(qū)分開。在另一實例中，肽各自包含表1中所列的IFN-λ 3多肽的氨基酸的等位基因變體，并且能夠與在相同基因座的其他等位基因區(qū)分開，如借助包含本文所列的氨基酸序列，或借助包含在所述所述氨基酸序列內。多種核酸、肽或抗體可排列在如固體基質上。優(yōu)選地，試劑盒至少包含包含衍生自IFN-λ 3基因的序列的多種核酸或至少包含衍生自IFN-λ 3多肽的全長序列的多種肽，或至少包含各自能夠與衍生自IFN-λ 3 多肽的全長序列的肽結合的多種抗體。多種核酸、肽或抗體可排列在如固體基質上。進一步的實例提供如根據本文的任何實例所述的多種分離的核酸或肽或抗體用于制備用于進行根據本文的任何實例預后方法的試劑盒或固體基質的用途。3.總述除非上下文另有要求或明確指明相反，否則本文中作為單數整數、步驟、或要素引述的本發(fā)明的整數、步驟、或要素明確涵蓋所引述的整數、步驟、或要素的單數和復數兩種形式。本文中所用的核苷酸殘基的命名是IUPAC-IUB生物化學命名委員會推薦的那些， 其中A代表腺嘌呤，C代表胞嘧啶，G代表鳥嘌呤，T代表胸腺嘧啶，Y代表嘧啶殘基，R代表嘌呤殘基，M代表腺嘌呤或胞嘧啶，K代表鳥嘌呤或胸腺嘧啶，S代表鳥嘌呤或胞嘧啶，W代表腺嘌呤或胸腺嘧啶，H代表鳥嘌呤以外的核苷酸，B代表腺嘌呤以外的核苷酸，V代表胸腺嘧啶以外的核苷酸，D代表胞嘧啶以外的核苷酸，和N代表任何核苷酸殘基。本文所用的術語“衍生自”應指可從特定的來源獲得指定的整數，但是該整數不必直接從該來源獲得。貫穿本說明書，除非上下文中有另外要求，單詞“包含(comprise)”、或變化形式諸如“包含(comprises) ”或“包含(comprising) ”將應理解為暗示包括所指的步驟或要素或整數，或步驟或要素或整數的組，但不排除任何其他步驟或要素或整數或要素或整數的組。貫穿本說明書，除非明確另外指明或上下文另有要求，否則提及單一步驟、物質組合、步驟的組或物質組合的組將涵蓋這些步驟、物質組合、步驟的組或物質組合的組中的一個和復數(即一種或多種)。除非明確另外指明，否則本文描述的每種實施方案，如作適當變動，也適用于各種其他實施方案。本領域技術人員將理解，本文描述的發(fā)明易于進行與本文具體描述的那些不同的變化和修飾。應理解，本發(fā)明包括所有這種變化和修飾。本發(fā)明還包括本說明書中單獨地或聯(lián)合地提及或表明的所有步驟、特征、組合物和化合物，和所述步驟或特征中的任何兩種或更多種的所有組合。本發(fā)明的范圍不受本文描述的具體實施方案的限制，具體實施方案僅意欲示例的目的。功能上等同的產品、組合物和方法明確包含在如本文所述的發(fā)明的范圍內。除非另外指明，否則使用以下的常規(guī)技術進行本發(fā)明而無需過多實驗分子生物學、發(fā)育生物學、哺乳動物細胞培養(yǎng)、重組DNA技術、組織化學和免疫組織化學以及免疫學。 例如，通過引用并入的以下教科書中描述了此類程序1. Sambrook, Fritsch & Maniatis,Molecular Cloning :A LaboratoryManual (分子克隆實驗室手冊)，Cold Spring Harbor Laboratories,New York，第二版(1989)，卷 I、 II和III的全文；2. DNA Cloning :A Practical Approach (DNA 克隆實用方法)，卷 I 和 II (D. N. Glover 編輯，1985)，IRL Press, Oxford,全文；3. Oligonucleotide Synthesis :A Practical Approach( ^ 1 ^] ^ ' 法)(M. J. feiit編輯，1984) IRL Press, Oxford，全文，且尤其是其中的以下論文Gait，第 1-22 頁；Atkinson 等人，第 35-81 頁；Sproat 等人，第 83-115 頁；和 Wu 等人，第 135-151 頁；4. Nucleic Acid Hybridization :A Practical Approach ( ^01 ^ ' )
2(B. D. !feimes&S· J. Higgins 'ΦΜ, 1985) IRL Press, Oxford， ；。附圖簡述圖1提供顯示對于具有在rs8099917處的不同基因型(χ-軸)的患者通過RT-PCR 確定的IFN- λ 2和IFN- λ 3的組合表達(y-軸)的圖形表示。數據顯示，與對在該基因座的高應答(HR)T等位基因純合的那些患者相比，對在該基因座的低應答(LR)G等位基因純合的患者中IFN-λ 2和IFN-λ 3的表達降低，并且G/T雜合子位于中間。數據進一步提示 rs8099917SNP在治療應答中的功能重要性。優(yōu)選實施方案詳述與疾病或疾患相關的標志物在一個實例中，本發(fā)明的標志物在表1和優(yōu)選地在表3或4-5中呈現。優(yōu)選地，標志物包含含有序列表中所列的序列或其互補序列的核酸或由所述核酸組成。此類核酸標志物包含，例如，多態(tài)性、至IFN-λ 3基因或其轉錄物的插入、從IFN-λ 3 基因或其轉錄物的缺失、IFN- λ 3基因或其片段的轉錄物或IFN- λ 3或其片段的可變剪接轉錄物，并包括拷貝數變體或倒位。核苷酸置換或缺失或插入可在基因的5'-末端、基因的3'-末端、基因的外顯子或基因的內含子中?？蛇x地，核苷酸置換或缺失或插入可在基因間區(qū)域，即基因之間的區(qū)域。核苷酸置換或缺失或插入可改變基因表達，并且不受任何理論或作用方式束縛，此改變的表達可與治療應答、或無應答或低應答的形成相關。本發(fā)明還提供了包含跨越預后多態(tài)性的蛋白或肽的標志物。在一個實例中，本發(fā)明的方法包含檢測或測定與治療應答相關的多種標志物的存在。
權利要求
1.一種準確測定受治療者將響應于免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含檢測來自受治療者的樣品中的一種或多種標志物，其中至少一種標志物與表1中所列的單核苷酸多態(tài)性(SNP)連鎖、或包含表1中所列的SNP、或由包含表1中所列的SNP或與表 1中所列的SNP連鎖的核酸編碼，并且，其中所述一種或多種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答。
2.根據權利要求1所述的方法，其中至少一種標志物與表3中所列的SNP連鎖、或包含表3中所列的SNP、或由包含表3中所列的SNP或與表3中所列的SNP連鎖的核酸編碼。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中至少一種標志物與表4或5中所列的SNP連鎖、或包含表4或5中所列的SNP、或由包含表4或5中所列的SNP或與表4或5中所列的 SNP連鎖的核酸編碼。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的方法，其中至少一種標志物包含在單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的染色體區(qū)域內位于1ρ35的區(qū)域；介于約3p21. 2和約3p21. 31 的區(qū)域；介于約3pM. 3和約3p25. 1的區(qū)域；位于約4q32的區(qū)域；位于約4pl3的區(qū)域；位于約4pl6. 1的區(qū)域；介于約6pl2. 2和約6pl2. 3的區(qū)域；介于約6p21. 33和約6p22的區(qū)域；介于約6p22. 1和約6p22. 2的區(qū)域；位于約6ql3的區(qū)域；位于約6q22. 31的區(qū)域；介于約8ql2. 2和約8ql3. 1的區(qū)域；介于約9q22. 1和約9q22. 2的區(qū)域；介于約10q26. 2和約 10q26. 3的區(qū)域；位于約llq21的區(qū)域；位于約llq22. 3的區(qū)域；介于約14q22. 1和14q22. 2 的區(qū)域；介于約16q23. 1和約16q23. 2的區(qū)域；介于約16pll. 2和約16pl2. 1的區(qū)域；位于約19ql3. 13的區(qū)域；和介于約20ql3. 12和約20ql3. 13的區(qū)域。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的方法，其中至少一種標志物與單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的基因連鎖IFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-I、 RIMS-U IL21R、NPS和PKHD-1，或包含在單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的基因內 IFN-λ 3, SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-1、RIMS-1、IL21R、NPS 和 PKHD-1，或包含單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的基因IFN-A 3、SULF-2、WW0X-1、RTFN-1、CACNA2D3、 CASP-I、RIMS-I、IL21R、NPS和PKHD-I，或由單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組的基因編碼 JFN- λ 3、SULF-2、WffOX-1、RTFN-1、CACNA2D3、CASP-I、RIMS-1、IL21R、NPS和 PKHD-I0
6.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中至少一種標志物包含選自由以下組成的組的序列中的多態(tài)性核苷酸(i)SEQ ID NO :1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 158 中任一個所列的序列；和( )與(i)中的序列互補的序列。
7.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :5、10、67、85、88、91、94、97、100、103、106、109、112、115、118、121、124、 127、130、133、136、139、142、145、148、151、154 和 157 中任一個所列的序列；和( )與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答。
8.根據權利要求1至5中任一項所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的低應答或無應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :6、11、69、86、89、92、95、98、101、104、107、110、113、116、119、122、125、 128、131、134、137、140、143、146、149、152、155 和 158 中任一個所列的序列；和( )與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。
9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中至少一種標志物與IFN-λ3基因連鎖、或包含在IFN-λ 3基因內、或包含IFN-λ 3基因、或由IFN-λ 3基因編碼。
10.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含選自由以下組成的組的序列中的多態(tài)性核苷酸(i)SEQ ID NO :1 至 60、62、64 至 67、69、71 至 74、76、78、79、81 或 83 至 89 中任一個所列的序列；和( )與(i)中的序列互補的序列。
11.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :5、10、67、85和88中任一個所列的序列；禾口( )與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答。
12.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的低應答或無應答相關的等位基因，其中所述等位基因包含在選自由以下組成的組的序列內(i)SEQ ID NO :6、11、69、86和89中任一個所列的序列；禾口( )與(i)中的序列互補的序列，其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。
13.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物由包含多態(tài)性核苷酸的序列編碼，其中所述序列選自由以下組成的組SEQ ID NO :60、62、67、69、74、76、79和81。
14.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含含有多態(tài)性氨基酸的氨基酸序列，其中所述序列選自由以下組成的組SEQ ID N0:61、63、68、70、75、77、80和82。
15.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的應答相關的等位基因，并且，其中所述等位基因由包含SEQ ID N0:67中的多態(tài)性核苷酸的序列編碼或包含SEQ ID NO :68的序列，并且其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答。
16.根據權利要求9所述的方法，其中至少一種標志物包含與對所述免疫調節(jié)組合物治療的低應答或無應答相關的等位基因，并且，其中所述等位基因由包含在SEQ ID NO 69 中的多態(tài)性核苷酸的序列編碼或包含SEQ ID NO :70的序列，并且其中所述至少一種標志物的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。
17.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，包含檢測多種所述標志物。
18.根據權利要求17所述的方法，包含檢測兩種所述標志物。
19.根據權利要求17所述的方法，包含檢測三種所述標志物。
20.根據權利要求17所述的方法，包含檢測六種所述標志物。
21.根據權利要求1至20中任一項所述的方法，包含檢測包含多種所述標志物的單體型。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述單體型包含rs8099917處的等位基因。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述單體型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一處的等位基因，并且，其中包含所述等位基因的單體型的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。
24.根據權利要求22或23所述的方法，其中所述等位基因包含rs8099917處的C或 G核苷酸，和，其中包含所述等位基因的單體型的檢測指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答
25.根據權利要求22所述的方法，其中所述單體型包含rsU980275、rs8105790、 rs8103142、rsl0853727、rs8109886和rs8099917中每一處的等位基因，并且，其中包含所述等位基因的單體型的檢測指示受治療者對所述組合物治療的應答。
26.根據權利要求5或9所述的方法，包含檢測來自受治療者的樣品中一種或多種所述基因的改變的表達水平，其中所述改變的表達指示受治療者對所述組合物治療的應答。
27.根據權利要求沈所述的方法，其中所述基因的表達是增加的。
28.根據權利要求5或9所述的方法，包含檢測一種或多種所述基因的改變的表達水平，其中所述改變的表達指示指示受治療者對所述組合物治療的低應答或無應答。
29.根據權利要求沈所述的方法，其中所述基因的表達是降低的。
30.根據權利要求沈至四中任一項所述的方法，包含通過基于核酸的測定或基于抗原的測定檢測所述基因的至少一種表達產物的改變的水平。
31.根據權利要求30所述的方法，包含進行擴增反應以檢測來自受治療者的樣品中基因的mRNA轉錄物。
32.根據權利要求30所述的方法，包含將從受治療者獲得的生物樣品與能夠特異性結合由所述標志物的基因編碼的蛋白的等位基因變體的抗體或配體在足以形成復合物的條件下接觸一定時間，然后檢測所述復合物。
33.根據權利要求沈至32中任一項所述的方法，還包含將所述樣品中的表達與對照樣品中的表達進行比較。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述對照樣品選自由以下組成的組(i)來自未用所述免疫調節(jié)組合物治療的一位或多位受治療者的樣品；知( )包含對(i)的樣品先前確定的表達測量結果的數據集。
35.根據權利要求1至34中任一項所述的方法，其中所述樣品包含有核細胞和/或其提取物。
36.根據權利要求1至34中任一項所述的方法，其中所述樣品選自由以下組成的組 全血、血清、血漿、外周血單核細胞(PBMC)、棕黃層級分、唾液、尿、頰細胞、肝臟活組織檢查和皮膚細胞。
37.根據權利要求1至36中任一項所述的方法，其中所述樣品是從受治療者事先取得或分離或獲得的。
38.根據權利要求1至37中任一項所述的方法，其中所述樣品包含基因組DNA、mRNA、蛋白質或其衍生物。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述衍生物包含擴增的DNA或cDNA。
40.根據權利要求1至39中任一項所述的方法，其中所述一種或多種標志物的檢測指示選自由以下組成的組的應答(i)包含增強的病毒清除、或病毒滴度的降低、或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者其他健康特征的變化的應答；( )包含癌癥的康復或緩解、或腫瘤或癌前病變的生長降低的應答；(iii)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2細胞平衡的變化或指示從Thl介導的或Th2 介導的疾病康復的受治療者的其他健康特征的變化；和(iv)(i)至(iii)中的兩種或全部的組合。
41.根據權利要求1至39中任一項所述的方法，其中所述一種或多種標志物的檢測指示選自由以下組成的組的低應答或無應答(i)清除病毒/細菌或降低病毒滴度或細菌計數的失敗，與所述失敗相關的受治療者的其他健康特征的變化；( )從癌癥康復或進入緩解、或降低腫瘤或癌前病變的生長的失?。?iii)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2細胞平衡或將指示從Thl介導的或Th2介導的疾病的康復的受治療者的健康特征無顯著變化；和(iv)(i)至(iii)中的兩種或全部的組合。
42.根據權利要求1至41中任一項所述的方法，其中所述受治療者是高加索人。
43.根據權利要求1至41中任一項所述的方法，其中所述受治療者是非洲人或亞洲人。
44.根據權利要求1至43中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種IFN和/或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
45.根據權利要求44所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種IFN: IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
46.根據權利要求1至43中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物。
47.根據權利要求46所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種鳥苷類似物利巴韋林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、鹽、溶劑合物和水合物。
48.根據權利要求44至47中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含 IFN-α和利巴韋林。
49.根據權利要求44、45或48中任一項所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
50.一種準確測定受治療者將響應于Thl介導的疾病和/或Th2介導的疾病的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2細胞平衡的變化或指示從Thl介導的或Th2介導的疾病康復的受治療者的其他健康特征的變化，其中所述應答指示對治療應答；和(ii)Thl細胞數、Th2細胞數或Thl/Th2細胞平衡或將指示從Thl介導的或Th2介導的疾病的康復的受治療者的健康特征無顯著變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述疾病單獨地或聯(lián)合地選自由以下組成的組多發(fā)性硬化(MS)、類風濕性關節(jié)炎(RA)、1型糖尿病(IDDM)、硬皮病、ConA肝炎、特應性皮炎、哮喘、變應性鼻炎和變態(tài)反應。
52.一種準確測定受治療者將響應于一種或多種細菌或病毒感染的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含增強的病毒或細菌清除、或病毒滴度或細菌計數的降低、或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和( )清除病毒或細菌或降低病毒滴度或細菌計數的失敗、或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述細菌是革蘭氏陰性細菌。
54.根據權利要求52所述的方法，其中所述病毒是單鏈RNA病毒。
55.根據權利要求M所述的方法，其中所述病毒選自由以下組成的組人乳頭狀瘤病毒、微小核糖核酸病毒、黃病毒、沙粒病毒、披膜病毒、布尼亞病毒、纖絲病毒、副粘液病毒、 彈狀病毒、正粘液病毒、和冠狀病毒。
56.根據權利要求55所述的方法，其中所述黃病毒是肝炎病毒。
57.根據權利要求59所述的方法，其中所述病毒是DNA病毒。
58.根據權利要求57所述的方法，其中所述病毒是皰疹病毒。
59.一種準確測定受治療者將響應于一種或多種瘤形成病癥或癌前病癥的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含癌癥的康復或緩解或腫瘤或癌前病變的生長降低的應答，其中所述應答指示對治療應答；和( )從癌癥康復或進入緩解、或降低腫瘤或癌前病變的生長的失敗，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。
60.根據權利要求52所述的方法，其中所述癌癥或癌前病變選自由以下組成的組乳腺癌、肺癌、卵巢癌、HPV相關的癌癥(如，宮頸上皮內瘤形成和/或宮頸癌和/或外陰上皮內瘤形成和/或陰莖上皮內瘤形成和/或肛門上皮內瘤形成)、肝細胞癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、光線性角化病、黑素瘤、毛細胞性白血病、卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、星形細胞瘤、成膠質細胞瘤、胸腺瘤、腺癌和纖維肉瘤。
61.一種準確測定受治療者將響應于HCV感染的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含增強的HCV清除或HCV滴度的降低或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和( )清除HCV或降低HCV滴度的失敗或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。
62.根據權利要求61所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種IFN和/ 或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
63.根據權利要求62所述的方法，，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種IFN IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
64.根據權利要求62或63所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
65.根據權利要求61所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物。
66.根據權利要求65所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種鳥苷類似物利巴韋林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、鹽、溶劑合物和水合物。
67.一種準確測定受治療者將響應于HCV感染的免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，所述免疫調節(jié)組合物包含IFN或其衍生物和利巴韋林或其衍生物，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此檢測指示受治療者對所述組合物治療的可能應答的一種或多種標志物，和測定選自由以下組成的組的受治療者應答(i)包含增強的HCV清除或HCV滴度的降低或與降低的病毒滴度或增強的清除相關的受治療者的其他健康特征的變化的應答，其中所述應答指示對治療應答；和( )清除HCV或降低HCV滴度的失敗或與所述失敗相關的受治療者的健康特征的變化，其中所述應答指示對治療低應答或無應答。
68.根據權利要求67所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種IFN: IFN- α、IFN- β、IFN— ω、IFN— γ、IFN— λ 1、IFN— λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
69.根據權利要求67或68所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
70.根據權利要求67所述的方法，其中利巴韋林的所述衍生物是viramidine或其衍生物、鹽、溶劑合物或水合物。
71.一種方法，包含(i)進行根據權利要求1至70中任一項所述的方法；和 ( )向受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。
72.—種方法，包含(i)獲得根據權利要求1至70中任一項所述的方法的結果；和 ( )向受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。
73.一種選擇需要免疫調節(jié)組合物治療的受治療者的方法，所述方法包含 (i)在體外使包含獲自受治療者的細胞的樣品暴露于所述免疫調節(jié)組合物；和(ii)進行根據權利要求1至43中任一項所述的方法以由此鑒定可能響應于所述免疫調節(jié)組合物治療的受治療者；和(iii)向可能響應于治療的受治療者施用或推薦免疫調節(jié)組合物。
74.—種選擇需要免疫調節(jié)組合物治療的受治療者的方法，所述方法包含(i)在體外使包含獲自受治療者的細胞的樣品暴露于所述免疫調節(jié)組合物；和( )進行根據權利要求1至43中任一項所述的方法以由此鑒定可能不響應于所述免疫調節(jié)組合物治療或可能提供對治療的低應答的受治療者；知(iii)施用或推薦所述免疫調節(jié)組合物的替代治療。
75.根據權利要求73或74所述的方法，其中所述受治療者受HCV感染。
76.根據權利要求73或74所述的方法，其中所述細胞是外周血單核細胞或DNA的其他來源。
77.根據權利要求73至76中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種IFN和/或所述一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
78.根據權利要求77所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種IFN IFN- α、IFN- β、IFN- ω、IFN- γ、IFN- λ 1、IFN- λ 2 禾口 IFN— λ 3 禾口 / 或任 可一種或多種所述IFN的一種或多種衍生物。
79.根據權利要求73至76中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含一種或多種鳥苷類似物和/或所述一種或多種所述鳥苷類似物的一種或多種衍生物。
80.根據權利要求79所述的方法，其中所述組合物包含選自以下的一種或多種鳥苷類似物利巴韋林、viramidine、7-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、9-苯甲基-8-溴鳥嘌呤、和含有CpG 的寡核苷酸、及其衍生物、鹽、溶劑合物和水合物。
81.根據77至80中任一項所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物包含IFN-α和利巴韋林。
82.根據權利要求77至81中任一項所述的方法，其中所述IFN是聚乙二醇化的IFN。
83.根據權利要求73至82中任一項所述的方法，其中所述細胞是在對所述受治療者進行所述免疫調節(jié)組合物的任何體內施用之前從所述受治療者獲得的。
84.根據權利要求73至82中任一項所述的方法，其中所需要的受治療者是已接受所述免疫調節(jié)組合物的事先體內施用的受治療者，并且其中所述治療是繼續(xù)治療。
85.一種治療感染HCV的受治療者的方法，包含對獲自所述受治療者的樣品進行根據權利要求73至84中任一項所述的方法，和如果受治療者可能響應于治療，則對所述受治療者施用或推薦治療有效量的包含IFN的免疫調節(jié)組合物，或如果受治療者可能不響應于治療或可能產生對治療的低應答，則施用或推薦替代治療。
86.一種確定受治療者中對慢性HCV感染的易感性的方法，所述方法包含進行根據權利要求1至49中任一項所述的方法以由此鑒定可能不響應于免疫調節(jié)組合物治療或可能提供對治療的低應答的受治療者，和確定所述受治療者具有對慢性HCV感染的易感性。
87.一種治療受治療者的HCV感染的方法，所述方法包含向受治療者向有相應需要的受治療者施用或推薦包含IFN- λ 2或其衍生物和/或IFN- λ 3或其衍生物的免疫調節(jié)組合物。
88.根據權利要求87所述的方法，其中所述免疫調節(jié)組合物在足以在受治療者中增強病毒清除或降低病毒滴度的條件下施用一定時間。
89.根據權利要求88所述的方法，其中所述衍生物是聚乙二醇化的IFN-λ2和/或聚乙二醇化的IFN-λ 3和/或白蛋白化的IFN-λ 2和/或白蛋白化的IFN-λ 3。
90.根據權利要求87至89中任一項所述的方法，還包含向受治療者施用鳥苷類似物或推薦鳥苷類似物的施用。
91.IFN- λ 2和/或IFN- λ 3在制備用于治療已知使用IFN- α/β治療的醫(yī)學病癥的藥物中使用的用途。
92.IFN- λ 2在制備用于治療HCV感染的藥物中使用的用途。
93.IFN- λ 3在制備用于治療HCV感染的藥物中使用的用途。
94.IFN在制備用于治療革蘭氏陰性細菌感染的藥物中使用的用途。
95.IFN在制備用于治療多囊腎病或由此產生的并發(fā)癥如移植后糖尿病的藥物中使用的用途。
96.IFN在制備用于治療肺癌、卵巢癌、肝癌或乳腺癌的藥物中使用的用途。
97.一種試劑盒，包含用于進行根據權利要求1至90中任一項所述的方法的分離的核酸或抗體。
98.分離的核酸或抗體在制備用于進行根據權利要求1至90中任一項所述的方法的試劑盒或固體基質中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供準確測定受治療者將響應于免疫調節(jié)組合物治療的可能性的方法，該方法包含檢測來自受治療者的樣品中的一種或多種標志物，其中至少一種標志物與表1或3-5中所列的單核苷酸多態(tài)性(SNP)連鎖，和基于測定結果選擇用于治療或用于繼續(xù)治療的合適的受治療者的方法和用于向受治療者提供適當的治療的方法。
文檔編號C12Q1/68GK102459651SQ201080036236
公開日2012年5月16日 申請日期2010年6月9日 優(yōu)先權日2009年6月15日
發(fā)明者戴維·布什, 格雷姆·斯圖爾特, 維賈雅普拉卡什·蘇皮亞, 雅各布·喬治 申請人:悉尼大學, 西悉尼地區(qū)醫(yī)療保健網