專利名稱：一種制備β-氨基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備β-氨基酸的方法。
背景技術(shù)：
在最近十多年來，β -氨基酸由于其重要的生理活性以及獨特的藥用價值而受到極大的關(guān)注。某些功能性的β_氨基酸是許多具有生物活性分子的重要組成部分，如taxol就是以苯基異絲氨酸作為側(cè)鏈的抗癌藥物之一。β -氨基酸通常以自由態(tài)或肽，縮肽的組成部分形式存在于人類，動物，微生物，海洋動物和植物中[1_3]。研究發(fā)現(xiàn)β -氨基酸是許多含有抗生素，抗真菌劑，細(xì)胞毒，和其他藥物成分的天然藥物的重要組成部分，可用于合成抗癌，治療愛滋病及降血壓的藥物。β_氨基酸是許多具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的抗生素的合成前體，還是其他的酵素抑制劑的重要成分。氨基酸也被引入到肽類藥物中用以修飾肽鏈結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)其在生物活體內(nèi)的穩(wěn)定性和活性，提高多肽對酶降解作用的抵抗力[4_6]。氨基酸在自然界中存在較少，鑒于其重要的作用，合成光學(xué)純度的氨基酸已成為有機(jī)化學(xué)工作者的重要的和具有挑戰(zhàn)性的嘗試。從上個世紀(jì)80年代以來，化學(xué)工作者經(jīng)過不懈的努力，找到了多種合成β -氨基酸的方法。以下對近年來合成β_氨基酸的一般方法及最新進(jìn)展作簡單介紹。I。α-氨基酸作底物利用天然易得的光學(xué)純化合物為起始原料，通過常規(guī)的有機(jī)合成方法進(jìn)行轉(zhuǎn)化，是合成β_氨基酸的重要方法·。
RRR
I1.1-BuOCOClI1.Ag2O
"/X' '9.....H o~"/COOH
Y—N COOH 2.CH2N2 γ—N COCHN, 2' Η2° Y—N HH-H
Y二 Cbz or Boc R= α-amino acid side chain由于銀催化劑價格昂貴，劇毒試劑CH2N2很難處理，故此法不適用于大量合成。2.β-氨基酸作底物2。I 氨基酸的經(jīng)典分離一種傳統(tǒng)的分離羧酸的外消旋混合物的方法是通過手性堿將其轉(zhuǎn)化為非對映的鹽，再根據(jù)它們在適當(dāng)?shù)娜軇┲械娜芙舛炔煌瑏磉M(jìn)行部分結(jié)晶將其分離，分離后，非對映體的鹽易于轉(zhuǎn)化為酸，其中手性堿可回收循環(huán)利用，但是多步的部分結(jié)晶耗時較長，且過程繁瑣[9]。且氨基酸的ee值很難達(dá)到98%以上。因此，生產(chǎn)的是對映體過量的氨基酸。而不是光學(xué)純的氨基酸。2。2酶拆分β -氨基酸酶拆分方法用于制備對映體純的β -氨基酸。該方法主要是基于脂肪酶或酯酶對于酯，酰胺的不對稱催化水解或?qū)τ诖?，胺的催化轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)。該方法主要優(yōu)點是氨基酸的ee值大于99%。其缺點是產(chǎn)生大量的發(fā)酵母液。污染嚴(yán)重。3。氨基酸脫氫衍生物的不對稱催化氫化羧酸或氰的衍生物的不對稱催化氫化是一條制備光學(xué)活性的氨基酸衍生物的重要途徑。應(yīng)用手性催化劑進(jìn)行不對稱誘導(dǎo)合成β_氨基酸是最具應(yīng)用價值的方法，在這方面近年來有了若干突破性的進(jìn)展。張緒穆等報道具有C-對稱的不對稱雙磷配體與銠的絡(luò)合物對β -乙酰氨基丙烯酸酯進(jìn)行催化氫化，可高對映選擇性地獲得β_氨基酸衍生物[12_13]。Heller等發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)中加入極性溶劑(例如甲醇)可以加速(Ζ)-β-氨基丙烯酸酯的氫化[14]。催化量的Et-DuPhos-Rh可以使E型和Z型的異構(gòu)體以97%的ee值全部轉(zhuǎn)
化為氨基酯，降低氫氣的壓力可以提高反應(yīng)的ee值。
權(quán)利要求
1.一種制備β-氨基酸的方法，其特征在于，包括: 將氨基酸N?；?，通過酶解，其中一種構(gòu)型的N?；?-氨基酸的酰基水解，得到對應(yīng)的氨基酸，而它的對應(yīng)構(gòu)型N?；?氨基酸的不被水解，從而根據(jù)上述物質(zhì)的脂水溶解性質(zhì)的差異通過萃取分開；再用選擇另一種酶將對應(yīng)構(gòu)型N?；?氨基酸水解得到相應(yīng)氨基酸，從而得到單一構(gòu)型氨基酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種制備β-氨基酸的方法，其特征在于:通過β -氨基酸?；笇Ｒ恍运釸構(gòu)型N-?；?-氨基酸的酰胺基，生成游離的R- β -氨基酸，而S構(gòu)型N-?；?-氨基酸的酰胺基不被水解而拆分消旋β -氨基酸，分別得到R構(gòu)型和S構(gòu)型的氨基酸 。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備β-氨基酸的方法，其包括將氨基酸N?；螅ㄟ^酶解，其中一種構(gòu)型的N酰化β-氨基酸的?；猓玫綄?yīng)的β-氨基酸，而它的對應(yīng)構(gòu)型N酰化β-氨基酸的不被水解，從而根據(jù)上述物質(zhì)的脂水溶解性質(zhì)的差異通過萃取分開；再用選擇另一種酶將對應(yīng)構(gòu)型N?；?氨基酸水解得到相應(yīng)氨基酸，從而得到單一構(gòu)型β-氨基酸。本發(fā)明方法穩(wěn)定，環(huán)保，安全，低成本，光學(xué)純度高，也提供了一種生成光學(xué)純的β-氨基酸的新途徑。
文檔編號C12P13/04GK103243129SQ20121002905
公開日2013年8月14日 申請日期2012年2月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月9日
發(fā)明者陸玉兵 申請人:上海施凱化工有限公司