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      一種提高利福霉素sv發(fā)酵產(chǎn)量的方法

      文檔序號:605655閱讀:481來源:國知局
      專利名稱:一種提高利福霉素sv發(fā)酵產(chǎn)量的方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及ー種利福霉素的制備方法,特別是ー種提高利福霉素SV發(fā)酵產(chǎn)量的方法。
      背景技術(shù)
      做為結(jié)核病治療的大宗抗生素原料藥,國內(nèi)利福霉素SV發(fā)酵單位一直徘徊在5000 U/mL左右。エ業(yè)大生產(chǎn)水平菌體生理狀態(tài)與エ藝控制密切相關(guān),糖酵解、磷酸戊糖途徑、三羧酸循環(huán)途徑和利福霉素合成前體合成途徑碳流存在互作效應(yīng),確定后者與具體代謝瓶頸的對應(yīng)關(guān)系將使指導利福霉素SV發(fā)酵生產(chǎn)エ藝優(yōu)化指標化、具體化,對于提高生產(chǎn)效率的操控性和執(zhí)行カ具有重要現(xiàn)實意義。微生物的碳氮代謝途徑彼此交織成為代謝網(wǎng)絡(luò),碳、氮流在代謝節(jié)點的分配比例決定著目標產(chǎn)物的合成量。對于柔性代謝節(jié)點而言,調(diào)控該節(jié)點代謝流分配可能會導致整個代謝網(wǎng)絡(luò)代謝流分配的結(jié)構(gòu)性調(diào)整(比如通過增強前體合成代謝流或減少旁路代謝流),從而有可能使碳氮源代謝以最佳的比例流向目標產(chǎn)物,而宏觀尺度操作變量的改變可以跨尺度的影響產(chǎn)生菌微觀尺度生理變量的優(yōu)化。因此,通過糖酵解途徑、磷酸戊糖途徑、莽草酸途徑以及三羧酸循環(huán)之間碳代謝流分配比例的調(diào)整可以促進三大前體的合成供量,促進利福霉素合成。目前,國內(nèi)外對提高利福霉素生物合成效率的研究較多,包括菌種改良、エ藝優(yōu)化、廉價原材料替換等方面,然而,經(jīng)科技查新,有關(guān)將最適濃度的こニ酸鹽、豆油一起在最適時間補入地中海擬無枝酸菌發(fā)酵培養(yǎng)物中,調(diào)控利福霉素SV前體合成代謝流,提高其合成效率的研究和應(yīng)用還未見相關(guān)文獻及公開專利報道。

      發(fā)明內(nèi)容
      本發(fā)明的目的在于提供ー種提高利福霉素SV發(fā)酵產(chǎn)量的方法。本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下
      (1)發(fā)酵培養(yǎng)
      按種子和發(fā)酵培養(yǎng)基配方配置培養(yǎng)液,濕熱滅菌后降溫至28°C,按3%-5%的接種量將地中海擬無枝酸菌的合瓶種子液接入ー級種子罐。一級種子罐溫控制在28°C,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入ニ級種子罐;ニ級種子罐溫控制在28°C,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入三級發(fā)酵罐;三級發(fā)酵罐溫按28°C控制,轉(zhuǎn)速為160 r/min,無菌空氣流量控制在O. 5-0. 8 vvm,罐壓控制在O. 03-0. 05 MPa,培養(yǎng)周期為 136 h ;
      (2)補料エ藝
      三級發(fā)酵培養(yǎng)周期在60-80 h時,將終濃度為O. 2-0. 5 g/L的こニ酸鹽和2_5 mL/L的豆油無菌補入三級發(fā)酵罐內(nèi),即可提高利福霉素SV產(chǎn)量。
      本發(fā)明的有益效果在于
      1)所使用的補料物質(zhì)均為エ農(nóng)業(yè)大宗產(chǎn)品,可購性強;
      2)所使用的操作エ藝簡單,可控性強,適宜于大批量發(fā)酵生產(chǎn);
      3)利用該補料方法,增產(chǎn)效果穩(wěn)定,利福霉素SV效價平均提高3.0%,放罐十億平均提高5. 4%,減少了 17%的補糖量,每罐原材料成本節(jié)約360元;
      4)該補料方法符合國家關(guān)于發(fā)酵エ業(yè)節(jié)能降耗的綠色發(fā)展要求。
      具體實施例方式實施例I
      I發(fā)酵培養(yǎng)· 按種子和發(fā)酵培養(yǎng)基配方配置培養(yǎng)液,濕熱滅菌后降溫至28°C,按3%-5%的接種量將地中海擬無枝酸菌的合瓶種子液接入ー級種子罐。一級種子罐溫控制在28°C,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入ニ級種子罐;ニ級種子罐溫控制在28°C,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入三級發(fā)酵罐;三級發(fā)酵罐溫按28°C控制,轉(zhuǎn)速為160 r/min,無菌空氣流量控制在O. 5-0. 8 vvm,罐壓控制在O. 03-0. 05 MPa,培養(yǎng)周期為 136 h ;
      2補料エ藝
      發(fā)酵培養(yǎng)周期在60 h時,將終濃度為O. 2 g/L的こニ酸鹽、5 mL/L的豆油無菌補入三級發(fā)酵罐內(nèi)。實施例2 I發(fā)酵培養(yǎng) 同實施例I
      2補料エ藝
      發(fā)酵培養(yǎng)周期在80 h時,將終濃度為O. 5 g/L的こニ酸鹽、2 mL/L的豆油無菌補入三級發(fā)酵罐內(nèi)。實施例3 I發(fā)酵培養(yǎng) 同實施例I
      2補料エ藝
      發(fā)酵培養(yǎng)周期在70 h時,將終濃度為O. 35 g/L的こニ酸鹽、3 mL/L的豆油無菌補入三級發(fā)酵罐內(nèi)。
      權(quán)利要求
      1.ー種提高利福霉素SV發(fā)酵產(chǎn)量的方法,其操作步驟如下 (1)發(fā)酵培養(yǎng) 按種子和發(fā)酵培養(yǎng)基配方配置培養(yǎng)液,濕熱滅菌后降溫至28°C,按3%-5%的接種量將地中海擬無枝酸菌的合瓶種子液接入ー級種子罐;一級種子罐溫控制在28°C,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入ニ級種子罐;ニ級種子罐溫控制在28 V,無菌空氣流量按O. 8 vvm控制,攪拌轉(zhuǎn)速為160 r/min,罐壓控制在O. 03-0. 04 MPa,培養(yǎng)48h后無菌操作補入三級發(fā)酵罐;三級發(fā)酵罐溫按28°C控制,轉(zhuǎn)速為160 r/min,無菌空氣流量控制在O. 5-0. 8 vvm,罐壓控制在O. 03-0. 05 MPa,培養(yǎng)周期為 136 h ; (2)補料エ藝 三級發(fā)酵培養(yǎng)周期在60-80 h時,將終濃度為O. 2-0. 5 g/L的こニ酸鹽和2_5 mL/L的豆油無菌補入三級發(fā)酵罐內(nèi),即可提高利福霉素SV產(chǎn)量。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種提高利福霉素SV發(fā)酵產(chǎn)量的方法。在發(fā)酵培養(yǎng)的過程中,將終濃度為0.2-0.5g/L的乙二酸鹽、2-5mL/L的豆油無菌補入發(fā)酵培養(yǎng)地中海擬無枝酸菌周期在60-80h的發(fā)酵罐內(nèi)。利福霉素SV效價平均提高3.0%,放罐十億平均提高5.4%,減少了17%的補糖量,每罐原材料成本節(jié)約360元。該方法所使用的補料物質(zhì)均為工農(nóng)業(yè)大宗產(chǎn)品,可購性強,且操作工藝簡單,可控性強,適宜于大批量發(fā)酵生產(chǎn),增產(chǎn)效果穩(wěn)定,符合國家關(guān)于發(fā)酵工業(yè)節(jié)能降耗的綠色發(fā)展要求。
      文檔編號C12R1/01GK102660598SQ20121017617
      公開日2012年9月12日 申請日期2012年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月31日
      發(fā)明者史詠華, 彭麗, 李曉鈴, 李盤欣, 林樂, 王培英, 王志, 馬向東, 黃亞男 申請人:河南省南街村(集團)有限公司
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