專利名稱：皂苷衍生物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種皂苷衍生物，尤其涉及一種呋留烷型皂苷衍生物，以及該衍生物在預(yù)防和治療抑郁癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
知母(又名兔子油草，穿地龍)為百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides)的干燥根莖。據(jù)《植物志》中記載，其性苦寒，有滋陰降火、潤燥滑腸、利大小便之效。中藥材知母主要的化學(xué)成分有留體皂苷、雙苯吡喃酮類、多糖類和木質(zhì)素類等，如:知母阜苷(式)(timosaponin) A- 1、A-11、A-1I1、A-1V、B- 1、B-1I 和 B-1II,其中,知母阜苷A-11、A-1V結(jié)構(gòu)尚不明。以及知母阜苷(amemarsaponin) A2,即馬爾考阜苷元-3-0-β -D-卩比喃葡萄糖基(I — 2)-β -D-卩比喃半乳糖苷B(marlogenin-3_O-0 -D-glucopyranosyC I — 2)_ β -D-galactopyranoside B)、去半乳糖替告阜苷(desgalactotigonin)、F-菱脫阜苷(F-gitonin)和異菝葜阜苷(smiIageninoside)等。此外，還含有知母多糖(anemaran) A/B/C/D、順-扁柏樹脂酹(cis-hinokiresinol)、單甲基-順-扁柏樹脂酹(monomethyl-cis-hinokiresinol )、氧化-順-扁柏樹月旨酌.(oxy -cis-himokiresinol)、
2,6，4’ -三輕基-4-甲氧基二苯甲酮(2，6，4’ -trihydroxy-4-methoxy benzophenone)、對_輕苯基巴豆油酸(p-hydroxyphenyl crotonic acid)、二十五燒酸乙烯脂(pentacosylvinyl ester)、β -谷留醇(β -sitosterol)、芒果苷(mangiferin)、煙酸(nicotinicacid)、煙酸胺(nicotinamide)及泛酸(pantothenic acid)等。知母阜苷B-1I對腦缺血造成的學(xué)習(xí)記憶障礙具有改善作用(Neuroscienceletter.，2007, 421，147-151)。知母皂苷A-1II主要通過抑制乙酰膽堿酯酶，以及抑制炎癥因子的表達(dá)而對記憶缺失具有緩解作用(Pharmacol.Biochem.Be.，2009, 93，121-127)。

已有諸多研究證明，知母所含的這些物質(zhì)對多種疾病具有治療作用，如:知母總皂苷可用于治療心肌缺血(CN1682873A)，以知母皂苷A-1II和B-1I為主要成分制成的藥劑也已經(jīng)用于治療血栓性疾病(W02011/026259)。知母皂苷A-1II可誘發(fā)人宮頸癌細(xì)胞凋亡，在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中都證明其具有治療結(jié)腸和直腸癌的作用(CancerRes.，2008, 68，10229-10237)，以及具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的顯著效果，對于治療腫瘤和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病具有治療作用(CN102030812A)。近來相關(guān)研究還表明，知母總皂在多種抑郁模型上具有抗抑郁作用，可能與其增強(qiáng)去甲腎上腺素能及5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)(中藥新藥與臨床藥理，2007，18，29)。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，知母中所含有的菝葜皂苷元對小鼠實(shí)驗(yàn)性抑郁有一定作用，可以影響小鼠腦內(nèi)多巴胺和單胺氧化酶的活性，而使該類皂苷元具有抗抑郁活性(Biol.Pharm.Bull.，2006，29，2304-2306)。伊佳等人的研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷B-1I具有抗抑郁活性，其作用機(jī)制可能與增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT和DA神經(jīng)系統(tǒng)作用有關(guān)(CN101214253A ;藥學(xué)實(shí)踐雜志，2010,28,283-287)。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥多因憂思過度，勞傷心脾為病，治療應(yīng)以寧心安神，養(yǎng)血滋陰為主。因此，在大部分用于中醫(yī)治療抑郁癥的處方中，知母也是一味較為常用的中藥材。臨床上當(dāng)前應(yīng)用較為常用的抗抑郁藥物有:三環(huán)和四環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT重吸收抑制劑(SSRI)、非典型抗抑郁藥和鋰鹽等。近年來，臨床上應(yīng)用最廣的SSRI類藥物——氟西汀存在諸多不良反應(yīng)，如:全身或局部過敏，胃腸道功能紊亂等(中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2008，25，763-765;中國新藥雜志，2001，10，20 ；實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2004，20，318-319)。有研究指出，幼兒患者服用氟西汀后有可能增加自殺傾向，亦有報(bào)道稱服用氟西汀可能引起暴力傾向增強(qiáng)和先天性心血管出生缺陷。SSRI類藥物——舍曲林(Sertraline)是美國處方量較大的抗抑郁品牌藥，但易引起患者竇性心動(dòng)過速和ST-T改變等(中國新藥與臨床雜志，2002，21，711-713)不良反應(yīng)，在治療抑郁發(fā)作過程中會在一定程度上引起躁狂發(fā)作或轉(zhuǎn)躁(國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊，2004,31,104)。文拉法辛和氯米帕明雖 一樣易于耐受，但約有1/3的用藥者會發(fā)生惡心反應(yīng)，特別在開始用藥的幾周中較為明顯。已發(fā)現(xiàn)的文拉法辛所致的不良反應(yīng)有惡性綜合征、誘發(fā)躁狂、紫癜、幻覺、驟停致幻覺、戒斷反應(yīng)、5-HT綜合征、胸悶、眩暈、低血壓、停經(jīng)和眼壓升高等，對兒童的轉(zhuǎn)躁率較高(臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，2002，12，382)。據(jù)世界衛(wèi)生組織專家預(yù)測，到2020年抑郁癥的社會總負(fù)擔(dān)在所有疾病負(fù)擔(dān)中將上升為第一位，而用于治療抑郁癥活性的藥物中所含的活性分子主要依靠化學(xué)合成的方式獲取，大都存在毒副作用大、抗抑郁譜狹窄和價(jià)格昂貴等問題，我們國家目前接受治療的抑郁癥患者僅有2%，對家庭和社會具有潛在的極大危害。因此，研發(fā)安全、有效和價(jià)廉的抗抑郁創(chuàng)新藥物顯得尤為必要。中藥和天然藥物是創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的重要源頭之一。近年來，國際和國內(nèi)對貫葉連翹等具有抗抑郁作用的天然藥物研究和開發(fā)取得了一系列成果(中國現(xiàn)代中藥，2009,11,6-9 ;中成藥，2006，28，713-716 ;廣東醫(yī)學(xué)，2005，859-860 ;南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，17，294-298 ;解放局藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003，19，426-428 ;藥學(xué)實(shí)踐雜志，2004，22，104-105 ；Pharm.Biol.，2006, 44，503-510)。但至今未見治療抑郁癥的中藥新藥上市，也鮮有這方面化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效機(jī)制關(guān)系的研究報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種留體皂苷衍生物，具有抗抑郁的藥理作用，可作為活性成分用于制備治療和預(yù)防抑郁癥的藥物。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種呋留烷型皂苷衍生物，具有抗抑郁的藥理作用，可作為活性成分用于制備治療和預(yù)防抑郁癥的藥物。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供一種由知母皂苷B-1II或從中藥材知母中制取而得的呋留烷型皂苷衍生物，具有抗抑郁的藥理作用。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種組合物，以所提供的皂苷衍生物為活性成分制成藥物、食品和保健品，單獨(dú)或與其它物質(zhì)組合用于預(yù)防和治療抑郁癥。本發(fā)明所稱的“皂苷衍生物”是指皂苷衍生物以及所成的藥學(xué)上可接受的鹽，如:但不僅限于鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、錳鹽、鋅鹽、鐵鹽和季銨鹽等。本發(fā)明所稱的“呋甾烷型皂苷衍生物”是指呋甾烷型皂苷衍生物以及所成的藥學(xué)上可接受的鹽，如:但不僅限于鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、錳鹽、鋅鹽、鐵鹽和季銨鹽等。本發(fā)明所稱的“從中藥材知母中制取而得的呋留烷型皂苷衍生物”是指該衍生物與各種無機(jī)酸、無機(jī)堿、有機(jī)酸或有機(jī)堿所成的化合物，包括從中藥材知母中制取呋留烷型皂苷衍生物的過程中，呋留烷型皂苷衍生物及其生成該衍生物的直接或間接的前體化合物(如:知母皂苷B-1II)與制取所使用的各種試劑所成的藥學(xué)上可接受的鹽，如:鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、鈉鹽、鉀鹽或季銨鹽等。本發(fā)明所稱的“中藥材知母”是指百合科植物知母(Anemarrhena asphodeloides)的各個(gè)部分，如:根、莖、頁和果實(shí)等，由于從該植物的根莖中能夠制取最多的目標(biāo)皂苷衍生物，因此本發(fā)明優(yōu)先選擇其干燥的根莖。這些知母藥材的選料和炮制過程是否符合中藥材加工工藝和標(biāo)準(zhǔn)不得限定本發(fā)明。本發(fā)明所稱的“抑郁癥(depression)”屬情感性精神障礙性疾病(mooddisorders)，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特征的綜合征。通常所說的抑郁癥是指臨床上的重癥抑郁癥(major depression)(中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2005,11,46 ;藥學(xué)實(shí)踐雜志，2008，26，282)。抑郁癥的患者常伴有焦慮癥狀，焦慮又可加重抑郁的發(fā)展(中國臨床康復(fù)，2006，10，58)。抑郁癥發(fā)作以心境低落為主，與其處境不相稱，可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵。嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。某些病例的焦慮與運(yùn)動(dòng)性激越很顯著。其診斷標(biāo)準(zhǔn)也以心境低落為主，并伴有至少有以下所列4項(xiàng):(1)興趣喪失、無愉快感；(2)精力減退或疲乏感；(3)精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越；(4)自我評價(jià)過低、自責(zé)，或有內(nèi)疚感；(5)聯(lián)想困難或自覺思考能力下降；(6)反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為；(7)睡眠障礙，如失眠、早醒，或睡眠過多；(8)食欲降低或體重明顯減輕；以及(9)性欲減退。而社會功能受損，給本人造成痛苦或不良后果則屬于病情發(fā)展的嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)。就其病程角度，患者符合癥 狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少已持續(xù)2周；可存在某些分裂性癥狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時(shí)符合分裂癥的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)至少2周(中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)[M]，濟(jì)南:山東科學(xué)技術(shù)出版社，2001,28-35)。本發(fā)明所稱的“抗抑郁”是指能對抑郁癥患者的癥狀起到治療、改善或治愈的目的，以使患者的病情得到改善以致恢復(fù)正常。本發(fā)明所稱的“強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(Forced Swimming Test, FST)”或“強(qiáng)迫游泳的抑郁癥動(dòng)物模型”是指通過將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(如:小鼠)置于一個(gè)局限的環(huán)境中(如:水中)，動(dòng)物在該環(huán)境中拼命掙扎試圖逃跑又無法逃脫，從而提供了一個(gè)無可回避的壓迫環(huán)境，一段時(shí)間的實(shí)驗(yàn)后，動(dòng)物即表現(xiàn)出典型的“不動(dòng)狀態(tài)”，實(shí)際上動(dòng)物放棄逃脫的希望，反映了一種被稱之為“行為絕望狀態(tài)”，記錄處于該環(huán)境的動(dòng)物產(chǎn)生絕望的不動(dòng)狀態(tài)過程中的一系列參數(shù)。該系統(tǒng)使用攝像頭對實(shí)驗(yàn)過程錄像并用相應(yīng)軟件對圖像進(jìn)行跟蹤分析，減少人為操作，數(shù)據(jù)具有客觀性。強(qiáng)迫游泳的抑郁癥動(dòng)物模型，是研究人類抑郁癥藥理學(xué)及其發(fā)病機(jī)理、篩選觀察抗抑郁藥物研究中可靠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，其主要的特點(diǎn)是藥物作用的高度特異性，該實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蚝芎玫膶⒖挂钟羲幬锱c強(qiáng)安定和抗焦慮藥加以區(qū)別，而且大多數(shù)抗抑郁藥所產(chǎn)生的效應(yīng)與臨床效價(jià)顯著相關(guān)(Arch.1nt.Pharmacodyn.Ther., 1977, 229, 327-336 ；Neurose1.Biobehav.Rev., 1995, 19, 377-395)。本發(fā)明所稱的“懸尾實(shí)驗(yàn)(Tail Suspension Test, TST)”是一種經(jīng)典而又能快速評價(jià)抗抑郁藥物藥效的方法。其原理是利用小鼠懸尾后企圖逃脫但又無法逃脫，從而放棄掙扎，進(jìn)入特有的抑郁不動(dòng)狀態(tài)，實(shí)驗(yàn)過程中記錄動(dòng)物不動(dòng)時(shí)間來反映抑郁狀態(tài)，抗抑郁藥物能明顯地縮短改變其狀態(tài)。本發(fā)明所稱的“生物體”、“動(dòng)物”或“患者”是指人、野生動(dòng)物和家畜(Livestock)。野生動(dòng)物為自然狀態(tài)下未經(jīng)人工馴化的動(dòng)物。家畜是為了提供食物來源而人工飼養(yǎng)的動(dòng)物，如:但不僅限于狗、貓、鼠、大鼠、倉鼠、豬、兔、奶牛、水牛、公牛、綿羊、山羊、鵝和雞等。給予治療的“患者”、“動(dòng)物”或“生物體”優(yōu)先選擇哺乳動(dòng)物，尤其是人。本發(fā)明所稱的“預(yù)防”是指在未被臨床標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)定的疾病前，各種用于防止疾病發(fā)生或發(fā)展的手段或措施，包括醫(yī)學(xué)、物理或化學(xué)的方法，以阻止和降低疾病各種癥狀的發(fā)生或發(fā)展。本發(fā)明所稱的“治療”是指為了阻止和降低疾病的發(fā)生或發(fā)展，使疾病病程的發(fā)展或加重得以抑制、遏制、減輕、改善、減緩、停止、延遲或反轉(zhuǎn)，所描述的保持和/或用藥時(shí)的疾病的、紊亂的或病理學(xué)狀態(tài)的各種指標(biāo)包括減輕或減少癥狀或并發(fā)癥，或治愈或消除疾病、紊亂或狀況。本發(fā)明所稱的“食品”是指包括本發(fā)明提供的各種皂苷衍生物制成可食用的單一化合物或組合物。該種單一化合物或組合物的生產(chǎn)和制造應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)食品安全標(biāo)準(zhǔn)，但是這些食品安全標(biāo)準(zhǔn)不得限定本發(fā)明。本發(fā)明所稱的“保健品”是指將包括本發(fā)明提供的各種皂苷衍生物制成可食用的單一化合物或組合物以施于患者，起到對疾病進(jìn)行預(yù)防和治療的目的。其屬于本發(fā)明所稱的食品，但其生產(chǎn)、制造和銷售還應(yīng)當(dāng)符合各種相關(guān)的要求、標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。本發(fā)明所稱的“藥物”是指可以用于預(yù)防或治療某種疾病的單一化合物、多種化合物形成的組合物、中藥材及其提取物，或指以單一化合物為主要活性成分的組合物或制劑(formulation),還指由多種化合物為活性成分的組合物或制劑?！八幬铩睉?yīng)理解為不僅指根據(jù)一國之法律規(guī)定，通過其設(shè)立的行政機(jī)構(gòu)審批并準(zhǔn)予生產(chǎn)的產(chǎn)品，還指在為了獲得通過審批和準(zhǔn)予生產(chǎn)的過程中，所形成的含單一化合物為活性成分的各類物質(zhì)形態(tài)?！靶纬伞睉?yīng)理解為通過化學(xué)合成、生物轉(zhuǎn)化或購買等途徑獲得。本發(fā)明所稱的“制劑”是指含有本發(fā)明異黃酮類化合物的有利于給藥(drugdelivery)的劑型，如:但不僅限于，水溶液注射劑、粉針劑、丸劑、散劑、片劑、貼劑、栓劑、乳劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑、顆粒劑、膠囊劑、氣霧劑、噴霧劑、粉霧劑、緩釋劑和控釋劑等。這些藥用輔料既可以是各種制劑中常規(guī)使用的，如:但不僅限于，等滲劑、緩沖液、矯味劑、賦形劑、填充齊U、粘合劑、崩解劑和潤滑劑等；也可以是為了與所述物質(zhì)相適應(yīng)而選擇使用的，如:乳化齊U、增溶劑、抑菌劑、止痛劑和抗氧劑等，這類輔料能有效提高組合物所含化合物的穩(wěn)定性和溶解性或改變化合物的釋放速率和吸收速率等，從而改善本發(fā)明化合物在生物體內(nèi)的代謝，進(jìn)而增強(qiáng)給藥效果。此外，還可以為實(shí)現(xiàn)特定的給藥目的或方式，如:緩釋給藥、控釋給藥和脈沖給藥等，而 使用的輔料，如:但不僅限于，明膠、白蛋白、殼聚糖、聚醚和聚酯類高分子材料，如:但不僅限于，聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸酯及其共聚物等。所稱的“有利于給藥”的主要表現(xiàn)有:但不僅限于提高治療效果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者順應(yīng)性等。本發(fā)明所稱的“有效治療劑量”指能減緩各種病理學(xué)意義上的癥狀而使用本發(fā)明化合物作為活性成分的量，所給的量一般根據(jù)生物體的體重確定，如:每天給予總量0.05mg/kg-50mg/kgo根據(jù)生物體及其病情的實(shí)際情況，所用的量和所用的次數(shù)亦可以調(diào)整，如:每天 2 次以上給予總量 0.05-0.5mg/kg、0.6-lmg/kg、1-lOmg/kg、ll_25mg/kg、26-40mg/kg或41-50mg/kg。根據(jù)藥物的劑型的不同,所給的要亦會發(fā)生變化,如:普通片劑需要給予10mg/kg，而采用緩控釋制劑則所需的量更低。本發(fā)明甾體皂苷衍生物的特定劑量需要根據(jù)具體的情況加以確定，如:給藥的方式、給藥途徑、給藥時(shí)患者的狀態(tài)以及在治療時(shí)的病理學(xué)狀況等。本發(fā)明所稱的“基礎(chǔ)化合物”是以“氫”代替化合物結(jié)構(gòu)式上所有可變的取代基而獲得的化合物。舉例而言，將“氫”同時(shí)代替如下式I所示結(jié)構(gòu)中的取代基RpR2和R3獲得的化合物，即為基礎(chǔ)化合物。本發(fā)明所稱的“取代基”是指取代基礎(chǔ)化合物上特定位置氫原子的一種或幾種無機(jī)或有機(jī)基團(tuán)的統(tǒng)稱，其可為原子、分子、離子、化合物和聚合物等。本發(fā)明所稱的“鹵素”包括氟、氯、溴和碘，并以-F、-Cl、_Br和-1的集合方式作為取代基應(yīng)用于基礎(chǔ)化合物。本發(fā)明所稱的“硫酸酯基”為_0S03H、-OSO3Na, -OSO3K 和-OSO3NH4。本發(fā)明所稱的“磷酸酯基”為-OPO(HO)2,以及其上氫被取代所成的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明所稱的“三氟乙酸基”為-0C0CF3。本發(fā)明所稱的“取代的氨基”為氨基上氫被C1-C3飽和烷烴部分或全部取代的氨基，如:但不僅限于甲氨基和二甲氨基。本發(fā)明所稱的“C1-C3飽和烷烴”為碳原子數(shù)1-3的直鏈或支鏈烷烴。其中，字母C表示碳原子，其后數(shù)字為正整數(shù)，如:1、2或3等，表示基團(tuán)所含的碳原子個(gè)數(shù)，如:甲烷、乙燒和丙燒等。本發(fā)明所稱的“糖”，亦稱“糖類”，為化學(xué)或生物化學(xué)中一類基本的有機(jī)物，是以C、H和O元素組成的多羥基(大于2個(gè))醛、多羥基酮(大于2個(gè))以及能水解而生成多羥基醛或多羥基酮的有機(jī)化合物。按其分子結(jié)構(gòu)可分為“單糖”、“二糖”和“多糖”。由若干個(gè)單糖分子經(jīng)由糖苷鍵縮合而成的有機(jī)化合物，亦稱“糖鏈”。本發(fā)明優(yōu)先選擇單糖或二糖作為取代基應(yīng)用于基礎(chǔ)化合物。本發(fā)明所稱的“單糖(monosaccharide)”是指以C、H和O元素組成的一種有機(jī)化合物，也是構(gòu)成其它糖類物質(zhì)的基本單元，一般是含有3-6個(gè)碳原子的多羥基醛或多羥基酮的有機(jī)物。優(yōu)先選擇碳原子為5或6的多羥基醛或多羥基酮有機(jī)物，也稱“戊糖”和“已糖”如:但不僅限于核糖、木糖、阿拉伯糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖、古洛糖、伊杜糖、塔羅糖、阿洛糖和阿卓糖等。本發(fā)明單糖結(jié)構(gòu)中，O元素可為S元素部分或全部替代。

本發(fā)明所稱的“二糖(disaccharide)”是指以C、H和O元素組成一種有機(jī)化合物，一般是由2個(gè)單糖分子通過縮合和失水而成糖苷鍵的方式連接而成，熟知的二糖如:蔗糖、乳糖、纖維二糖、海藻糖和麥芽糖等。單糖分子之間所成的糖苷鍵如:但不僅限于α-1，1-、α-1，2-、α-1，3-、α _1，4_、β _1，4_和α-1，6_等幾種糖苷鍵形式。本發(fā)明二糖結(jié)構(gòu)中，O元素可為S元素部分或全部替代。本發(fā)明所稱的“多糖(polysaccharide)”也包括寡糖(oligosaccharide),是指以C、H和O元素組成的一種有機(jī)化合物，一般是由3個(gè)以上單糖分子通過縮合和失水而成糖苷鍵的方式連接而成的線性或分支的聚合物。優(yōu)先選擇3-15個(gè)單糖分子由糖苷鍵連接而成的線性或分支的聚合物，熟知的多糖如:龍膽三糖、松三糖、洋槐三糖、毛蕊花糖、水蘇糖和棉籽糖等。單糖分子之間所成的糖苷鍵如:但不僅限于α-1，4-、β-1，4_和α-1，6-等幾種糖苷鍵形式。本發(fā)明多糖結(jié)構(gòu)中，O元素可為S元素部分或全部替代。本發(fā)明所稱的“C1-C6的醇”為一個(gè)或多個(gè)羥基取代的直鏈或支鏈的飽和或不飽和烴。其中，字母C表示碳原子，其后數(shù)字為正整數(shù)，如:1、2、3、4或5等，表示基團(tuán)所含的碳原子個(gè)數(shù)，如:甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇等。本發(fā)明提供的一種皂苷衍生物，具體為呋留烷型皂苷衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示。其中，R1表不一種取代基，選自于-0H、_SH、齒素和C1-C3飽和燒烴取代的氨基之一種基團(tuán)；R2表示一種取代基，選自于-OH、-SH、鹵素、硫酸酯基、磷酸酯基、三氟乙酸基、C1-C3飽和烷烴取代的氨基、通過O-糖苷鍵連接的糖和通過S-糖苷鍵連接的糖之一種基團(tuán)。
權(quán)利要求
1.一種如式I所示的皂苷衍生物，
2.一種如式II1-1所示的皂苷衍生物，
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的呋留烷型皂苷衍生物，其特征在于所述式II1-1的構(gòu)象為式II1-1I 所示，
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的呋留烷型皂苷衍生物，由知母皂苷B-1II或知母皂苷B-1II皂苷元制得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的呋留烷型皂苷衍生物，從知母或其提取物中制取而得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述的呋留烷型皂苷衍生物作為活性成分用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物、食品或保健品。
7.一種抗抑郁的給藥方法，對抑郁癥患者給予有效治療劑量的權(quán)利要求1-3之一所述的呋留烷型皂苷衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗抑郁的給藥方法，其特征在于所述的有效治療劑量為每天給予總量0.05mg/kg-50mg/kg的所述呋甾燒型阜苷衍生物。
9.一種用于抗抑郁的組合物，其活性成分含有權(quán)利要求1-3之一所述的呋留烷型皂苷衍生物為活性成分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于抗抑郁的藥物組合物，將所含有的有效治療劑量的所述皂苷衍生物給 予抑郁癥患者。
全文摘要
一種皂苷衍生物，其結(jié)構(gòu)如下式所示。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，該皂苷衍生物具有顯著的抗抑郁藥理活性，可作為活性成分制成藥物、食品和保健品，單獨(dú)或與其它物質(zhì)組合用于預(yù)防和治療抑郁癥。
文檔編號A23L1/30GK103183719SQ20121057669
公開日2013年7月3日 申請日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者黃成鋼, 吳斌, 范明松, 李志雄, 孫兆林, 陳明蒼 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所