恐怖記憶的減輕方法
【專利摘要】本發(fā)明提供焦慮相關障礙、特別是PTSD等由心理創(chuàng)傷造成的障礙的新的處置方法，以及能夠作為食品、飲料、補充劑等而利用的含有磷蝦油或魚油等所含的n－3系高度不飽和脂肪酸作為有效成分的焦慮相關障礙的治療劑或預防劑。進而本發(fā)明也提供采用調(diào)整攝取的n－3系高度不飽和脂肪酸相對于n－6系高度不飽和脂肪酸的比例的恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法。
【專利說明】恐怖記憶的減輕方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及焦慮相關障礙的治療方法或預防方法。特別是本發(fā)明涉及心理創(chuàng)傷后應激障礙等由心理創(chuàng)傷造成的障礙的治療方法或預防方法。此外本發(fā)明涉及恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法。此外本發(fā)明涉及焦慮障礙或心境障礙等恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物。
【背景技術】 [0002]由于日常的人際關系、社會生活、或非日常的事故、自然災害等，人有時遭受恐怖、厭惡的體驗。對生命帶來嚴重影響的事實現(xiàn)象、發(fā)生該事實現(xiàn)象的環(huán)境作為“恐怖記憶”而被編排到腦神經(jīng)回路中，但該個體為了確保行為上的靈活性，該回路需要受經(jīng)驗或時間控制而受到修飾、再構成。可以認為該修飾、再構成的缺陷對于人而言與所謂焦慮相關障礙相關(非專利文獻I)。焦慮相關障礙對于患者而言是導致大痛苦的疾病，日常也常見。美國的大規(guī)模流行病學研究中，精神疾病的生涯障礙現(xiàn)患率占46%(非專利文獻2)，其中焦慮相關障礙占29%。此外，以荷蘭的一般人口作為對象的調(diào)查中，關于在3年以內(nèi)抱有自殺意念的機率，即使調(diào)整焦慮障礙以外的精神疾病、職業(yè)、結婚經(jīng)歷等社會因素，與無焦慮相關障礙的情況相比在有焦慮障礙的情況下也為2.3倍，關于自殺企圖，顯示出3.6倍(非專利文獻3)。在日本，也是自殺者在這10年間每年超過3萬人的狀況(非專利文獻4)。這樣，對焦慮相關障礙的研究可以說在精神科領域中是最重要課題之一。
[0003]由于恐怖、厭惡的體驗而放在心中的極度恐怖記憶有時引起創(chuàng)傷記憶(心理創(chuàng)傷)。特定的社會功能障礙或精神功能障礙有時由該創(chuàng)傷記憶引起，那樣的障礙由于可以成為經(jīng)營社會生活上的阻礙因而成為問題。心理創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)是在體驗沖擊性事件后創(chuàng)傷記憶成為原因而產(chǎn)生各種應激障礙的疾病，可以由于地震、洪水、火災那樣的災難或事故、戰(zhàn)爭等人禍、恐怖行為、虐待等犯罪等多種原因而產(chǎn)生。PTSD以持續(xù)性覺醒亢進癥狀等為特征(非專利文獻5)。根據(jù)世界保健機構的調(diào)查，在我國在一生之中患有PTSD的人為1.1~1.6%，在20年代~30年代前半發(fā)病率有提高的傾向，焦慮障礙、抑郁狀態(tài)、或酒精、藥物濫用等癖嗜性疾病、和伴隨進食障礙等的情況不少。作為PTSD的治療方法，進行了認知行為療法等非藥物療法，此外還研究了使用選擇性5 —羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)的藥物療法的有效性(非專利文獻6)。
[0004]可以認為在成為心理創(chuàng)傷原因的恐怖體驗、厭惡體驗的記憶的形成時，作為腦部位的扁桃體、海馬發(fā)揮主要作用(非專利文獻7)。報告了在海馬中，即使是成熟動物也發(fā)生神經(jīng)元的新生，以及神經(jīng)元新生與恐怖、厭惡記憶的長期性質(zhì)變化有關(非專利文獻8)。
[0005]關于二十二碳六烯酸(DHA)、花生四烯酸(AA)那樣的高度不飽和脂肪酸，報告了修飾海馬中的神經(jīng)元新生的作用(非專利文獻9~11)，此外報告了在扁桃體、海馬中內(nèi)源性大麻素等脂肪酸衍生物作為神經(jīng)傳遞修飾物質(zhì)起作用(非專利文獻12)。也報告了大麻素功能的修飾對恐怖、厭惡的記憶有影響(非專利文獻13)。
[0006]報告了以老年性癡呆的預防或治療等為目的的二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、α 一亞麻酸等η — 3系高度不飽和脂肪酸的使用(專利文獻I~3)。此外也報告了用于腦功能降低的預防或改善的花生四烯酸(專利文獻4和5)。
[0007]最近報告了，使用混合了磷蝦油的飼料，進行肥胖大鼠(Zucker大鼠)的飼養(yǎng)試驗，腦的磷脂質(zhì)中的DHA顯著地增加(非專利文獻14)。此外，迄今為止報告了若干使用包含EPA和DHA的魚油的實驗。浜崎等人報告了，通過DHA豐富的魚油膠囊的攝取而大學生的攻擊性與對照組相比降低(非專利文獻15)。最近，由松網(wǎng)等人報告了，通過DHA/EPA膠囊攝取而對PTSD發(fā)病的預防效果(非專利文獻16)。此外，和久報告了，大麻素受體與腦的高級功能密切相關，作用于大麻素受體的物質(zhì)可以應用于肥胖、疼痛等的治療藥的可能性(非專利文獻17)。
[0008]現(xiàn)有技術文獻
[0009]專利文獻
[0010]專利文獻1:日本特開平7 - 82146號
[0011]專利文獻2:日本特開平7 — 17855號
[0012]專利文獻3:日本特表2009 - 532663號
[0013]專利文獻4:日本特開2006 — 83136號
[0014]專利文獻5:日本特開2006 — 83134號
[0015]非專利文獻
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0039]發(fā)明所要解決的課題
[0040]雖然對焦慮相關障礙、特別是PTSD等由心理創(chuàng)傷造成的障礙的處置方法進行了深入研究，但是到現(xiàn)在為止，還不能說建立了充分的處置方法，要求新的處置方法。此外，要求更安全且能夠作為食品、飲料、補充劑等而利用的焦慮相關障礙的治療劑或預防劑。
[0041]已知過剩的恐怖記憶的形成與PTSD等焦慮相關障礙有關聯(lián)。此外已知焦慮相關障礙的患者以高頻率并發(fā)心境障礙，可以認為不僅減輕恐怖記憶與焦慮相關障礙的預防、治療有關聯(lián)，而且與心境障礙的預防、治療有關聯(lián)。然而，到現(xiàn)在為止，還不能說已經(jīng)建立了用于恐怖記憶的減輕或預防形成的充分的處置方法，要求新的處置方法。此外期望明確該處置方法的作用機理。
[0042]用于解決課題的方法
[0043]本發(fā)明人等為了實現(xiàn)上述目的而反復進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)以η - 3系高度不飽和脂肪酸作為主要成分的來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)使恐怖記憶形成減輕，從而對焦慮相關障礙的治療或預防具有良好的效果，完成了本發(fā)明。具體而言發(fā)現(xiàn)，來源于磷蝦油、魚油來源的脂質(zhì)等的η - 3系高度不飽和脂肪酸，在η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取受限制的條件下，即，攝取食物、飼 料中的η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為某一定以上的比例時具有減輕恐怖記憶形成的效果，完成了本發(fā)明。此外也發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的來源于磷蝦油、魚油來源的脂質(zhì)等的η — 3系高度不飽和脂肪酸由于作用于大麻素信號傳導通路而發(fā)揮本發(fā)明的效果。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的I個側面，提供以下的(I)~⑶的治療劑或預防劑。
[0045](I) 一種焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
[0046](2)根據(jù)上述(I)所述的治療劑或預防劑，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
[0047](3)根據(jù)上述(I)或(2)所述的治療劑或預防劑，使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
[0048](4)根據(jù)上述(I)~(3)的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中η — 3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
[0049](5)根據(jù)上述(I)~(4)的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上。
[0050](6)根據(jù)上述⑴~(5)的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上。
[0051](7)根據(jù)上述(I)~(6)的任一項所述的治療劑或預防劑，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0052](8)根據(jù)上述⑴~(7)的任一項所述的治療劑或預防劑，其用于將磷蝦油以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。[0053]根據(jù)本發(fā)明的其它側面，提供以下的(9)~(14)的治療劑或預防劑。
[0054](9) 一種焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷脂質(zhì)作為有效成分，所述磷脂質(zhì)包含n - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸。
[0055](10)根據(jù)上述(9)所述的治療劑或預防劑，使用在脂肪酸組成中η — 3系高度不飽和脂肪酸為15%以上的磷脂質(zhì)。
[0056](11)根據(jù)上述(9)或(10)所述的治療劑或預防劑，使用在脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上的磷脂質(zhì)。
[0057](12)根據(jù)上述(9)~(11)的任一項所述的治療劑或預防劑，使用在脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上的磷脂質(zhì)。
[0058](13)根據(jù)上述(9)~(12)的任一項所述的治療劑或預防劑，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0059](14)根據(jù)上述(9)~(13)的任一項所述的治療劑或預防劑，使用磷蝦油。
[0060]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供含有上述(I)~(14)的任一項所述的治療劑或預防劑的藥物組合物。
[0061]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供含有上述(I)~(14)的任一項所述的治療劑或預防劑的飲食品。
[0062]根據(jù)本發(fā)明的其它側面，提供以下的(15)~(22)的應用。
[0063](15)磷蝦油在制造用于焦慮相關障礙的治療或預防的藥物中的應用。
[0064](16)根據(jù)上述(15)所述的應用，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
[0065](17)根據(jù)上述(15)或(16)所述的應用，使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
[0066](18)根據(jù)上述(15)~(17)的任一項所述的應用，在磷蝦油的脂肪酸組成中η —3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
[0067](19)根據(jù)上述(15)~(18)的任一項所述的應用，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上。
[0068](20)根據(jù)上述(15)~(19)的任一項所述的應用，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上。
[0069](21)根據(jù)上述(15)~(20)的任一項所述的應用，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應
激障礙。
[0070](22)根據(jù)上述(15)~(21)的任一項所述的應用，上述藥物是用于將磷蝦油以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與的藥物。
[0071]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(23)~(30)的方法。
[0072](23) 一種焦慮相關障礙的治療或預防的方法，其包括:向對象施與磷蝦油。
[0073](24)根據(jù)上述(23)所述的方法，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
[0074](25)根據(jù)上述(23)或(24)所述的方法，使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
[0075](26)根據(jù)上述(23)~(25)的任一項所述的方法，在磷蝦油的脂肪酸組成中η —3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
[0076](27)根據(jù)上述(23)~(26)的任一項所述的方法，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上。
[0077](28)根據(jù)上述(23)~(27)的任一項所述的方法，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上。
[0078](29)根據(jù)上述(23)~(28)的任一項所述的方法，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0079](30)根據(jù)上述(23)~(29)的任一項所述的方法，將磷蝦油以50~5000mg/50kg
體重/天向對象施與。
[0080]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(31)~(39)的飲食品。
[0081](31) 一種含有磷蝦油的飲食品，其作為災難時的救急食品、或軍用食品而使用。
[0082](32)根據(jù)上述(31)所述的飲食品，其被收納在長期保存用的容器或包裝中。
[0083](33)根據(jù)上述(31)或(32)所述的飲食品，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
[0084](34)根據(jù)上述(31)~(33)的任一項所述的飲食品，使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
[0085](35)根據(jù)上述(31)~(34)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中η - 3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
[0086](36)根據(jù)上述(31)~(35)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上。
[0087](37)根據(jù)上述(31)~(36)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上。
[0088](38)根據(jù)上述(31)~(37)的任一項所述的飲食品，其用于心理創(chuàng)傷后應激障礙的預防或治療。
[0089](39)根據(jù)上述(31)~(38)的任一項所述的飲食品，其用于將磷蝦油以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。
[0090]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(40)~(47)的飲食品。
[0091](40) 一種含有磷蝦油的飲食品，其作為具有焦慮相關障礙的患者用的飲食品而使用。
[0092](41)根據(jù)上述(40)所述的飲食品，其被收納在長期保存用的容器或包裝中。
[0093](42)根據(jù)上述(40)或(41)所述的飲食品，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
[0094](43)根據(jù)上述(40)~(42)的任一項所述的飲食品，使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
[0095](44)根據(jù)上述(40)~(43)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中η - 3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
[0096](45)根據(jù)上述(40)~(44)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十碳五烯酸為10%以上。
[0097](46)根據(jù)上述(40)~(45)的任一項所述的飲食品，在磷蝦油的脂肪酸組成中二十二碳六烯酸為5%以上。
[0098](47)根據(jù)上述(40)~(46)的任一項所述的飲食品，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0099](48)根據(jù)上述(40)~(47)的任一項所述的飲食品，其用于將磷蝦油以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。
[0100]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(49)~(57)的恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法。
[0101](49) 一種恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法，其包括:在限制η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時，使對象在安全范圍內(nèi)更多地攝取η - 3系高度不飽和脂肪酸。
[0102](50)根據(jù)上述(49)所述的方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比為0.8以上。
[0103](51)根據(jù)上述(49)~(50)的任一項所述的方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸為來源于脂質(zhì)的構成脂肪酸的不飽和脂肪酸，或來源于碳原子數(shù)I~6的烷基酯的不飽和脂肪酸。
[0104](52)根據(jù)上述(49)~(51)的任一項所述的方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0105](53)根據(jù)上述(49)~(52)的任一項所述的方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0106](54)根據(jù)上述(49)~(53)的任一項所述的方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂`肪酸。
[0107](55)根據(jù)上述(49)~(54)的任一項所述的方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0108](56)根據(jù)上述(51)~(55)的任一項所述的方法，脂質(zhì)為來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)。
[0109](57)根據(jù)上述(49)~(56)的任一項所述的方法，其用于使用于心理創(chuàng)傷后應激障礙的治療或預防。
[0110]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(58)~(67)的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑。
[0111](58) 一種恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，其包含η - 3系高度不飽和脂肪酸，并用于在限制η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時進行施與。
[0112](59)根據(jù)上述(58)所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，其用于以η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比成為0.8以上的方式進行施與。
[0113](60)根據(jù)上述(58)~(59)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸為來源于脂質(zhì)的構成脂肪酸的不飽和脂肪酸，或來源于碳原子數(shù)I~6的烷基酯的不飽和脂肪酸。
[0114](61)根據(jù)上述(58)~(60)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。[0115](62)根據(jù)上述(58)~(61)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，η - 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0116](63)根據(jù)上述(58)~(62)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0117](64)根據(jù)上述(58)~(63)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，η - 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0118](65)根據(jù)上述(60)~(64)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，月旨質(zhì)為來源于磷奸油或魚油的脂質(zhì)。
[0119](66)根據(jù)上述(58)~(65)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，其用于使用于心理創(chuàng)傷后應激障礙的治療或預防。
[0120](67)根據(jù)上述(60)~(66)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，其用于使對象以50~5000mg/50kg體重/天攝取脂質(zhì)。
[0121]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(68)的藥物組合物。
[0122](68) 一種藥物組合物，其含有上述(58)~(67)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑。
[0123]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(69)~(72)的飲食品。
[0124](69) 一種飲食品，其含有上述(58)~(67)的任一項所述的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑。
[0125](70)根據(jù)上述(69)所述的飲食品，其作為災難時的救急食品、或軍用食品而使用。
[0126](71)根據(jù)上述(69)~(70)的任一項所述的飲食品，其被收納在長期保存用的容器或包裝中。
[0127](72)根據(jù)上述(69)~(71)所述的飲食品，其作為具有恐怖記憶的患者用的食品而使用。
[0128]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(73)~(81)的生物標志物。
[0129](73) 一種恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物，其包含來源于含有η-3系高度不飽和脂肪酸和η-6系高度不飽和脂肪酸的血液的脂肪酸，η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
[0130](74)根據(jù)上述(73)所述的生物標志物，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0131](75)根據(jù)上述(73)~(74)的任一項所述的生物標志物，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0132](76)根據(jù)上述(73)~(75)的任一項所述的生物標志物，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0133](77)根據(jù)上述(73)~(76)的任一項所述的生物標志物，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。[0134](78)根據(jù)上述(73)~(77)的任一項所述的生物標志物，脂肪酸為由血液樣品獲得的脂肪酸。
[0135](79)根據(jù)上述(73)~(78)的任一項所述的生物標志物，恐怖記憶相關障礙為焦
慮障礙或心境障礙。
[0136](80)根據(jù)上述(79)所述的生物標志物，焦慮障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0137](81)根據(jù)上述(79)所述的生物標志物，心境障礙為抑郁癥。
[0138]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(82)~(89)的恐怖記憶相關障礙的診斷方法。
[0139](82) 一種恐怖記憶相關障礙的罹患風險的診斷方法，其包括:測定血液中的η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，以及將測定值高于基準值的對象判斷為罹患風險低的對象，基準值為選自0.8以上的數(shù)值中的任意數(shù)值。
[0140](83)根據(jù)上述(82)所述的診斷方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0141](84)根據(jù)上述(82)~(83)的任一項所述的診斷方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0142](85)根據(jù)上述(82)~(84)的任一項所述的診斷方法，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上`η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0143](86)根據(jù)上述(82)~(85)的任一項所述的診斷方法，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0144](87)根據(jù)上述(82)~(86)的任一項所述的診斷方法，恐怖記憶相關障礙為焦慮
障礙或心境障礙。
[0145](88)根據(jù)上述(87)所述的診斷方法，焦慮障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0146](89)根據(jù)上述(87)所述的診斷方法，心境障礙為抑郁癥。
[0147]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(90)~(97)的恐怖記憶相關障礙的檢
查方法。
[0148](90) 一種恐怖記憶相關障礙的罹患風險的檢查方法，其包括:測定血液中的η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，以及將測定值高于基準值的對象判斷為罹患風險低的對象，基準值為選自0.8以上的數(shù)值中的任意數(shù)值。
[0149](91)根據(jù)上述(90)所述的檢查方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0150](92)根據(jù)上述(90)~(91)的任一項所述的檢查方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0151](93)根據(jù)上述(90)~(92)的任一項所述的檢查方法，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0152](94)根據(jù)上述(90)~(93)的任一項所述的檢查方法，η 一 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0153](95)根據(jù)上述(90)~(94)的任一項所述的檢查方法，恐怖記憶相關障礙為焦慮
障礙或心境障礙。
[0154](96)根據(jù)上述(95)所述的診斷方法，焦慮障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0155](97)根據(jù)上述(95)所述的檢查方法，心境障礙為抑郁癥。
[0156]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(98)的組件(kit)。
[0157](98) 一種包含試劑的組件，其用于施行上述(82)~(89)的任一項所述的診斷方法和/或上述(90)~(97)的任一項所述的檢查方法。
[0158]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(99)~(110)的組合物。
[0159](99) 一種組合物，其用于活化含有包含η — 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)的內(nèi)源性大麻素信號傳導通路。
[0160](100)根據(jù)上述(99) 所述的組合物，在脂質(zhì)的脂肪酸組成中η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
[0161](101)根據(jù)上述(99)~(100)的任一項所述的組合物，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η —3系高度不飽和脂肪酸。
[0162](102)根據(jù)上述(99)~(101)的任一項所述的組合物，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0163](103)根據(jù)上述(99)~(102)的任一項所述的組合物，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0164](104)根據(jù)上述(99)~(103)的任一項所述的組合物，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0165](105)根據(jù)上述(99)~(104)的任一項所述的組合物，脂質(zhì)為來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)。
[0166](106)根據(jù)上述(99)~(105)的任一項所述的組合物，其用于恐怖記憶的減輕或形成預防。
[0167](107)根據(jù)上述(99)~(105)的任一項所記載的組合物，其用于焦慮障礙或心境障礙的治療或預防。
[0168](108)根據(jù)上述(107)所述的組合物，焦慮障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0169](109)根據(jù)上述(107)所述的組合物，心境障礙為抑郁癥。
[0170](110)根據(jù)上述(99)~(109)的任一項所述的組合物，其用于將組合物以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。
[0171]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(111)~(118)的治療劑或預防劑。
[0172](111) 一種焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有包含η — 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)，在脂肪酸組成中η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
[0173](112)根據(jù)上述(111)所述的治療劑或預防劑，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。[0174](113)根據(jù)上述(111)~(112)的任一項所述的治療劑或預防劑，η — 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0175](114)根據(jù)上述(111)~(113)的任一項所述的治療劑或預防劑，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0176](115)根據(jù)上述(111)~(114)的任一項所述的治療劑或預防劑，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0177](116)根據(jù)上述(111)~(115)的任一項所述的治療劑或預防劑，脂質(zhì)為來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)。
[0178](117)根據(jù)上述(111)~(116)的任一項所述的治療劑或預防劑，焦慮相關障礙為
心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0179](118)根據(jù)上述(111)~(117)的任一項所述的治療劑或預防劑，其用于將脂質(zhì)以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。
[0180]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(119)的藥物組合物。
[0181](119) 一種藥物組合物，其含有上述(111)~(118)的任一項所述的治療劑或預防劑。
[0182]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(120)~(123)的飲食品。
[0183](120) 一種飲食品，其含有上述(111)~(118)的任一項所述的治療劑或預防劑。
[0184](121)根據(jù)上述(120)所述的飲食品，其作為災難時的救急食品、或軍用食品而使用。
[0185](122)根據(jù)上述(120)~(121)的任一項所述的飲食品，其被收納在長期保存用的容器或包裝中。
[0186](123)根據(jù)上述(120)~(122)的任一項所述的飲食品，其作為具有焦慮相關障礙的患者用的食品而使用。
[0187]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(124)~(130)的生物標志物。
[0188](124) 一種恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物，其包含來源于含有η — 3系高度不飽和脂肪酸和η — 6系高度不飽和脂肪酸的血液的脂肪酸，η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
[0189](125)根據(jù)上述(124)所述的生物標志物，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α -亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0190](126)根據(jù)上述(124)~(125)的任一項所述的生物標志物，η — 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0191](127)根據(jù)上述(124)~(126)的任一項所述的生物標志物，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0192](128)根據(jù)上述(124)~(127)的任一項所述的生物標志物，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。[0193](129)根據(jù)上述(124)~(128)的任一項所述的生物標志物，脂肪酸為由血液樣品獲得的脂肪酸。
[0194](130)根據(jù)上述(124)~(129)的任一項所述的生物標志物，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0195]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(131)~(136)的焦慮相關障礙的診斷方法。
[0196](131) 一種焦慮相關障礙的罹患風險的診斷方法，其包括:測定血液中的η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，以及將測定值高于基準值的對象判斷為罹患風險低的對象，基準值為選自0.8以上的數(shù)值中的任意數(shù)值。
[0197](132)根據(jù)上述(131)所述的診斷方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0198](133)根據(jù)上述(131)~(132)的任一項所述的診斷方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0199](134)根據(jù)上述(131)~(133)的任一項所述的診斷方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0200](135)根據(jù)上述(131)~(134)的任一項所述的診斷方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0201](136)根據(jù)上述(131)~(135)的任一項所述的診斷方法，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)
傷后應激障礙。
[0202]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(137)~(142)的焦慮相關障礙的檢查方法。
[0203](137) 一種焦慮相關障礙的罹患風險的檢查方法，其包括:測定血液中的η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，以及將測定值高于基準值的對象判斷為罹患風險低的對象，基準值為選自0.8以上的數(shù)值中的任意數(shù)值。
[0204](138)根據(jù)上述(137)所述的檢查方法，η 一 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
[0205](139)根據(jù)上述(137)~(138)的任一項所述的檢查方法，η — 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
[0206](140)根據(jù)上述(137)~(139)的任一項所述的檢查方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
[0207](141)根據(jù)上述(137)~(140)的任一項所述的檢查方法，η — 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
[0208](142)根據(jù)上述(137)~(141)的任一項所述的檢查方法，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
[0209]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(143)的組件。[0210](143) 一種包含試劑的組件，其用于施行上述(131)~(136)的任一項所述的診斷方法和/或上述(137)~(142)的任一項所述的檢查方法。
[0211]根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，提供以下的(144)~(145)的治療劑或預防劑。
[0212](144) 一種恐怖記憶相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
[0213](145) 一種心境相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
[0214]發(fā)明的效果
[0215]通過本發(fā)明，提供焦慮相關障礙、特別是PTSD等由心理創(chuàng)傷造成的障礙的處置方法。特別是通過本發(fā)明，提供安全高，適于作為食品、飲料、補充劑等而持續(xù)性攝取的焦慮相關障礙的治療劑或預防劑。此外，通過本發(fā)明，提供用于減輕恐怖記憶或用于預防形成的處
置方法。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0216]圖1是表示AIN - 93G改變磷蝦固體飼料的6周攝取餌料對恐怖條件化實驗中的小鼠的畏縮行為反應的效果的圖。各組為12只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，ND表示無顯著性差異，*表示有顯著性差異。
[0217]圖2是表示5%磷蝦固體飼料C的6周攝取餌料對恐怖條件化實驗中的小鼠的畏縮行為反應的效果的效果的圖。標準飼料攝取組為8只，磷蝦飼料攝取組為9只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。*表示有顯著性差異。
[0218]圖3是表示5%磷蝦粉末飼料C的4周攝取餌料對恐怖條件化實驗中的小鼠的畏縮行為反應的效果的圖。各組為10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，*表示有顯著性差異。
[0219]圖4表示魚油飼料C的4周攝取餌料對恐怖條件化實驗中的小鼠的畏縮行為反應的效果。各組為10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。
[0220]圖5是表示5%磷蝦飼料6周攝取餌料小鼠的曠場試驗的結果的圖。各組為12只，縱軸表示5分鐘的自發(fā)運動量，值表示平均值土標準誤差。
[0221]圖6是表示5%磷蝦飼料6周攝取餌料小鼠的明暗箱試驗的結果的圖。各組為12只，縱軸表示5分鐘的試驗時間的暗箱和明箱中的小鼠的停留時間，值表示平均值土標準誤差。
[0222]圖7是表示磷蝦飼料攝取對小鼠的疼痛感受性的影響的圖。各組為12只，縱軸表示小鼠發(fā)生疼痛反應的電流值，值表示平均值土標準誤差。
[0223]圖8是表示AIN — 93G改變2%沙丁魚油固體飼料的6周攝取餌料對Y型迷宮試驗的效果的圖。各組為12只，值表示平均值土標準誤差。左圖的縱軸表示交替反應率，右圖的縱軸表示對臂的總進入次數(shù)。
[0224]圖9是表示亞油酸添加對恐怖條件化實驗中的5%磷蝦固體飼料一 6周攝取餌料對小鼠畏縮行為反應的效果的效果的圖。各組為10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，NS表示無顯著性差異。
[0225]圖10是表示AIN — 93G改變2.5%沙丁魚油固體飼料的6周攝取餌料對恐怖條件化實驗中的小鼠的畏縮行為反應的效果的圖。各組為12只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，ND表示無顯著性差異?？v軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。女*表示對照組與磷蝦油組之間在p〈0.01時有顯著性差異。
[0226]圖11是表示恐怖條件化實驗中的5%魚油固體飼料、2.5%魚油+橄欖油飼料一 6周攝取餌料對于小鼠畏縮行為反應的效果的圖。各組10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。* *表示對照組與魚油組和魚油+橄欖油組之間在P〈0.01時有顯著性差異。
[0227]圖12是表示利莫那班(大麻素CBl受體拮抗劑)對恐怖條件化實驗中的5%磷蝦固體飼料一 6周攝取餌料對小鼠畏縮行為反應的效果的效果的圖。各組為10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，NS表示無顯著性差異，* *表示在P〈0.01時有顯著性差異。
[0228]圖13是表示納洛酮(μ —阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑)對恐怖條件化實驗中的5%磷蝦固體飼料一 6周攝取餌料對小鼠畏縮行為反應的效果的效果的圖。各組為10只，縱軸表示3分鐘的運動停止時間，值表示平均值土標準誤差。此外，*表示在對照組與磷蝦油組、和施與了納洛酮的對照組與施與了納洛酮的磷蝦油組之間在Ρ〈0.05時有顯著性差異。
[0229]圖14 一 I是表示各種固體飼料中的η — 3系高度不飽和脂肪酸與η — 6系高度不飽和脂肪酸之比(橫軸)、與這些飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0230]圖14 一 2是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的血清中的η — 3系高度不飽和脂肪酸與η-6系高度不飽和脂肪酸之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0231]圖14 一 3是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的血清中的二十二碳六烯酸(DHA)與花生四烯酸(AA)之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。`值表示平均值土標準誤差。
[0232]圖14 一 4是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的血清中的二十碳五烯酸(EPA)與花生四烯酸(AA)之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0233]圖14 一 5是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的大腦皮質(zhì)中的η — 3系高度不飽和脂肪酸與η-6系高度不飽和脂肪酸之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0234]圖14 一 6是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的大腦皮質(zhì)中的二十二碳六烯酸(DHA)與花生四烯酸(AA)之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0235]圖14 一 7是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的海馬中的η — 3系高度不飽和脂肪酸與η-3系高度不飽和脂肪酸之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0236]圖14 一 8是表示由各種固體飼料飼養(yǎng)的小鼠的海馬中的二十二碳六烯酸(DHA)與花生四烯酸(AA)之比(橫軸)、與飼料6周攝取餌料小鼠的恐怖條件化實驗中的相對運動停止時間(縱軸)的相關關系的圖。值表示平均值土標準誤差。
[0237]圖15是表示來自扁桃體錐體細胞的興奮性突觸后電流下的去極化后的振幅(Ipost)相對于去極化前的振幅(Ipre)之比的圖。值表示平均值土標準誤差。此外，* **表示在對照組與磷蝦油組之間在P〈0.001時有顯著性差異。
[0238]圖16是表示來自扁桃體錐體細胞的興奮性突觸后電流下的振幅的減弱的圖。值表不平均值土標準誤差。
【具體實施方式】
[0239]以下，更具體地記載本發(fā)明。
[0240]本發(fā)明中使用的磷蝦油只要是將磷蝦作為原料而調(diào)制的油，則沒有特別限定。本說明書所謂磷蝦，只要是屬于節(jié)肢動物門甲殼綱軟甲亞綱的節(jié)肢動物即可，包括:屬于節(jié)肢動物門甲殼綱軟甲亞綱真奸總目磷奸目的節(jié)肢動物，例如南極磷奸(Euphausia superba),屬于節(jié)肢動物門甲殼綱軟甲亞綱囊蝦總目糠蝦目的節(jié)肢動物，例如在日本近海等捕獲到的糠蝦。然而從漁獲量的穩(wěn)定性、脂質(zhì)成分的均勻性方面考慮，特別優(yōu)選為南極磷蝦。
[0241]本發(fā)明中使用的磷蝦油可以通過公知的制造方法來獲得?？梢詤⒄绽鏦02000/023546AU W02009/027692AU W02010/035749A1、或 TO2010/035750A1 等所記載的公知的方法來制造?？梢酝ㄟ^該國際公開公報所記載的方法而制造的脂質(zhì)可以在本發(fā)明中優(yōu)選使用。
[0242]磷蝦油，可以按照例如上述的國際公開公報所記載的方法，由作為來源于磷蝦的原料的固體成分，使用適當?shù)挠袡C溶劑進行提取來獲得。作為適當?shù)挠袡C溶劑，可舉出例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、丙二醇、丁二醇等醇類、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、甲苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷等單獨或2種以上的組合。此時，溶劑的混合比、或原料與溶劑的比率可以任意地設定。
[0243]作為上述來源于磷蝦的原料的固體成分，例如除了干燥物、粗粉、生的磷蝦、冷凍的磷蝦以外，可以通過將整個磷蝦或其部分進行壓榨來獲得壓榨液，將該壓榨液進行加熱而使固體成分與水溶性成分分離，從而獲得。在該壓榨中，可以使用一般使用的設備，可以使用例如液壓式壓榨機、螺桿壓榨機、采肉機、壓榨脫水機、離心分離機等、或它們的組合。
[0244]上述壓榨液可以在大氣壓條件下、加壓條件下、或減壓條件下，在50°C以上，優(yōu)選為70~150°C，特別優(yōu)選為85~110°C進行加熱。通過該加熱而使固體成分(熱凝固物)與水溶性成分分離，通過過濾或離心分離等而獲得熱凝固物。該熱凝固物可以進一步進行適宜干燥而使用。干燥可以使用熱風干燥、采用蒸氣的干燥、采用高頻微波加熱進行的干燥、真空減壓干燥、采用凍融進行的干燥、和采用干燥劑的干燥中的I種、或它們的組合來進行。在進行干燥時如果溫度過高，則氧化了的脂質(zhì)發(fā)出惡臭，因此干燥優(yōu)選在90°C以下，優(yōu)選為75°C以下，更優(yōu)選為55°C以下進行。通過干燥可除去揮發(fā)性的雜質(zhì)，因此優(yōu)選。該熱凝固物或其干燥品含有蝦青素，在本發(fā)明中可以優(yōu)選適用。
[0245]此外，該磷蝦壓榨液的熱凝固物或其干燥品可以通過水洗而使水溶性成分的濃度降低，適合用于獲得雜質(zhì)的殘存量少的磷蝦油。水洗可以通過相對于熱凝固物中或其干燥品的干物重量為4倍量，優(yōu)選 為10倍量以上的淡水或海水來進行。優(yōu)選洗滌優(yōu)選為2次以上，更優(yōu)選為3次以上。水洗可以通過相對于放入到容器中的熱凝固物或其干燥品進行注水，放置5分鐘以上后，分離水分來進行。根據(jù)熱凝固物或其干燥品的形狀，充分地攪拌也是有效的。此外，水洗也可以通過將放入到容器中的熱凝固物或其干燥品用流水沖洗來進行。
[0246]此外，通過將上述熱凝固物或其干燥品或它們的洗滌物例如如下進行處理，可以獲得磷脂酰膽堿(PC)的含量提高了的組分。例如，通過將熱凝固物或其干燥品或它們的洗滌物用乙醇、己烷、氯仿、丙酮等溶劑進行處理來獲得提取油。接下來，通過將該提取油供于使用硅膠等的色譜法，使雜質(zhì)與磷脂質(zhì)組分分離，濃縮磷脂質(zhì)組分。該組分豐富地含有PC。
[0247]磷脂酰絲氨酸(PS)也可以通過從動物的組織提取來獲得，但也可以通過將其它磷脂質(zhì)作為起始材料來更有效率地獲得。例如，可以通過使PC和絲氨酸，利用共脂肪酶D的催化作用而進行酶反應來獲得PS。該反應中的絲氨酸的使用量相對于磷脂質(zhì)的使用量可以為0.5~3重量比,優(yōu)選為I~2重量比。磷脂酶D可以以每Ig磷脂質(zhì)為0.05~0.2重量比，優(yōu)選為0.1~0.15重量比來使用。磷脂酶D可以使用來源于微生物、來源于甘藍等植物的酶。
[0248]上述的酶反應可以使用該【技術領域】中公知的方法來進行，例如可以在35~45°C進行20~24小時，在乙酸乙酯等溶劑中進行。
[0249]在本發(fā)明中對象所攝取的磷蝦油的量，只要是用于獲得效果的有效量以上，則沒有特別限定。這里所謂有效量，是指為了治療或預防焦慮相關障礙而必要的量。例如動物的每Ikg體重,每I天為100~10000mg/kg,優(yōu)選為200~5000mg/kg,特別優(yōu)選為500~2000mg/kgo特別是在成年人的情況下，每I天為50~5000mg/50kg體重,優(yōu)選為100~3000mg/50kg體重，進一步優(yōu)選為150~2000mg/50kg體重，特別優(yōu)選為200~1000mg/50kg體重。在成年人的情況下，為了獲得更顯著的效果，優(yōu)選攝取更多的量，但如果過多，則產(chǎn)生變得過油，吸收慢，消化 不良，胃腸滯食，不喜進食等不令人滿意的性質(zhì)。它們的攝取量可以為每I次的攝取量，也可以為每幾次，例如每2次或每3次的攝取量。
[0250]本發(fā)明中使用的磷蝦油含有磷脂質(zhì)，作為磷脂質(zhì)的含量，沒有特別限定，但為例如10重量％以上，優(yōu)選為20重量％以上，進一步優(yōu)選為30重量％以上。此外，雖然為了獲得以一定以上的比率含有磷脂質(zhì)的磷蝦油而需要進行精制，但是在濃縮的情況下，磷脂質(zhì)的純度越高，粘度越高，精制越困難，因此作為磷蝦油所含的磷脂質(zhì)的含量，期望為例如99重量％以下，優(yōu)選為95重量％以下。
[0251]這里所謂磷脂質(zhì)，是指甘油的3個羥基中的至少I個與脂肪酸進行酯結合，另外I個羥基與磷酸進行共價結合。磷酸通常與甘油的I位或3位的羥基共價結合。已知磷脂質(zhì)作為構成細胞膜的主要成分，具有親水性的磷酸部和疏水性的脂肪酸部。磷脂質(zhì)分成在甘油骨架的I位和2位具有脂肪酸部的二?；视土字|(zhì)、和溶血?；视土字|(zhì)。作為溶血?；视土字|(zhì)，分成僅在甘油骨架的I位具有脂肪酸部的I 一?；视腿苎字|(zhì)、和僅在甘油骨架的2位具有脂肪酸部的2 —?；视腿苎字|(zhì)。本說明書所謂的磷脂質(zhì)中，包含它們中的任一種，但特別優(yōu)選為二?；视土字|(zhì)。作為二?；视土字|(zhì)，可舉出例如磷脂酰膽堿(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰絲氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)、心磷脂(CL)、磷脂酸(PA)、和它們的2種以上的混合物，優(yōu)選為PC、PE、PS、P1、PA、和它們的2種以上的混合物，特別優(yōu)選為PC、PS、和它們的混合物。作為溶血酰基甘油磷脂質(zhì)，可舉出例如I —或2 —溶血PC、1 —或2 —溶血PE、1 —或2 —溶血PS、1 —或2 —溶血P1、
I一或2 —溶血PG、1 一或2 —溶血CL、I 一或2 —溶血PA、和它們的2種以上的混合物，優(yōu)選為I 一或2 —溶血PC、1 一或2 —溶血PE、1 一或2 —溶血PS、1 一或2 —溶血P1、1 一或2—溶血PA、和它們的2種以上的混合物，特別優(yōu)選為1 一或2 —溶血PC、1 一或2 —溶血PS、和它們的混合物。
[0252]本發(fā)明中使用的磷蝦油，作為磷脂質(zhì)等的脂質(zhì)的脂肪酸部、或作為游離的脂肪酸，含有n— 3系高度不飽和脂肪酸。本說明書中所謂的n — 3系高度不飽和脂肪酸，是指具有3個以上雙鍵，例如碳原子數(shù)為18以上，優(yōu)選為20以上的脂肪酸，并且從與脂肪酸分子的羧基側相反的末端碳開始數(shù)第3個與第4個碳形成雙鍵的脂肪酸。作為那樣的脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:3)、二十碳五烯酸(20:5，ΕΡΑ)、二十二碳五烯酸(22:5,DPA)、二十二碳六烯酸(22:6,DHA)等，優(yōu)選為EPAjP DHA。本發(fā)明所使用的磷蝦油的脂肪酸組成中n — 3系高度不飽和脂肪酸所占的比例是，作為脂肪酸組成比，為例如5%以上，優(yōu)選為10%以上，更優(yōu)選為15%以上。n - 3系高度不飽和脂肪酸由于流動性高，因此在脂質(zhì)中包含越多，則在提供低溫下的更好物性方面越有效。然而，n - 3系高度不飽和脂肪酸在未精制的天然原材料中至多僅包含60%左右，如果要提高濃度，則花費用于濃縮的成本。因此，本發(fā)明的磷脂質(zhì)的構成脂肪酸中n — 3系高度不飽和脂肪酸所占的比例可以為，作為脂肪酸組成比，為例如100%以下，優(yōu)選為70%以下，更優(yōu)選為50%以下。
[0253]本發(fā)明中使用的磷蝦油中，成分可以包含例如蝦青素、固醇等,如果必要也可以添加這些成分。蝦青素是在蟹、蝦等甲殼類中一般發(fā)現(xiàn)的屬于類胡蘿卜素的化合物。蝦青素可以以游離的狀態(tài)存在，也可以介由酯鍵而以脂質(zhì)的狀態(tài)存在。磷蝦油可以以游離狀態(tài)包含例如100~5000ppm,優(yōu)選為150~3000ppm,更優(yōu)選為200~1000ppm的奸青素。奸青素由于作為內(nèi)源性抗氧化劑而有助于n - 3系高度不飽和脂肪酸的穩(wěn)定化，因此優(yōu)選更多地包含。然而，如果蝦青素過多，則在顏色、風味方面易于產(chǎn)生問題。磷奸油所含的蝦青素的量為例如IOOppm以上，優(yōu)選為150ppm以上，更優(yōu)選為200ppm以上，為例如5000ppm以下，優(yōu)選為3000ppm以下，更優(yōu)選為1000ppm以下。
[0254]磷蝦油所含的固醇有助于脂質(zhì)的流動性，有助于有效成分的吸收。作為固醇，可舉出例如，膽固醇、谷留醇、豆固醇等。磷脂質(zhì)所含的固醇的合計量為例如IOppm以上，優(yōu)選為50ppm以上,更優(yōu)選為200ppm以上，為例如1000ppm以下,優(yōu)選為500ppm以下,更優(yōu)選為350ppm 以下。
[0255]在本發(fā)明的1個形態(tài)中，磷蝦油的脂肪酸組成中的二十碳五烯酸為例如5%以上，優(yōu)選為7%以上，更優(yōu)選為10%以上。在本發(fā)明的其它形態(tài)中，磷蝦油的脂肪酸組成中的二十二碳六烯酸為例如1%以上，優(yōu)選為3%以上，更優(yōu)選為5%以上。
[0256]本發(fā)明中使用的磷蝦油，優(yōu)選含有在脂肪酸部具有n— 3系高度不飽和脂肪酸、優(yōu)選為EPA或DHA的磷脂質(zhì)。本發(fā)明所使用的磷脂質(zhì)的構成脂肪酸中n — 3系高度不飽和脂肪酸所占的比例是，作為脂肪酸組成比，為例如30%以上，優(yōu)選為50%以上，更優(yōu)選為70%以上，為例如100%以下，優(yōu)選為90%以下，更優(yōu)選為80%以下。
[0257]在本發(fā)明的1個形態(tài)中，提供焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷脂質(zhì)作為有效成分，所述磷脂質(zhì)包含n - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸。這里包含n -3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的磷脂質(zhì)可以為在甘油骨架的1位和2位具有脂肪酸部的二?；视土字|(zhì)、或溶血?；视土字|(zhì)，溶血?；视土字|(zhì)可以為僅在甘油骨架的1位具有脂肪酸部的1 一?；视腿苎字|(zhì)、或僅在甘油骨架的2位具有脂肪酸部的2 —?；视腿苎字|(zhì)。作為本發(fā)明中使用的磷脂質(zhì)，特別優(yōu)選為二?；视土字|(zhì)。作為二?；视土字|(zhì)、和溶血?；视土字|(zhì)，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。
[0258]關于磷脂質(zhì)，作為脂肪酸部所含的η - 3系高度不飽和脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:3)、二十碳五烯酸(20:5，ΕΡΑ)、二十二碳五烯酸(22:5，DPA)、二十二碳六烯酸(22:
6,DHA)等，優(yōu)選可舉出EPAjP DHA。本發(fā)明所使用的磷脂質(zhì)的構成脂肪酸中η — 3系高度不飽和脂肪酸所占的比例可以是，作為脂肪酸組成比，為例如30%以上，優(yōu)選為50%以上，更優(yōu)選為70%以上，作為脂肪酸組成比，為例如100%以下，優(yōu)選為90%以下，更優(yōu)選為80%以下。
[0259]在本發(fā)明的I個形態(tài)中，提供恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法，其包括:在限制η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時使對象攝取η - 3系高度不飽和脂肪酸。這里所謂的η — 3系高度不飽和脂肪酸，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。此外本說明書中所謂的η — 6系高度不飽和脂肪酸，是指具有2個以上雙鍵，例如碳原子數(shù)為18以上，優(yōu)選為20以上的脂肪酸，并且從與脂肪酸分子的羧基基側相反的末端碳開始數(shù)第6個與第7個碳形成雙鍵的脂肪酸。作為那樣的脂肪酸，可舉出亞油酸(18:2，LA)、Y —亞麻酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高一Y —亞麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4，AA)、二十二碳二烯酸(22:
2)、腎上腺酸(22:4)。另外，在本發(fā)明的【技術領域】中，有時將η— 3系高度不飽和脂肪酸稱為ω 3系高度不飽和脂肪酸，以及將η — 6系高度不飽和脂肪酸稱為ω 6系高度不飽和脂肪酸，本說明書中也有時將η — 3系高度不飽和脂肪酸稱為ω 3系高度不飽和脂肪酸，以及將η — 6系高度不飽和脂肪酸稱為ω6系高度不飽和脂肪酸。
[0260]作為本發(fā)明中對象所攝取的η — 3系高度不飽和脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:
3)、二十碳五烯酸(20:5，EPA)、二十二碳五烯酸(22:5，DPA)、二十二碳六烯酸(22:6,DHA)等，優(yōu)選可舉出EPA或DHA。`此外作為攝取受限制的η — 6系高度不飽和脂肪酸，可舉出亞油酸(18:2，LA)、Y —亞麻酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高一Y —亞麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4，AA)、二十二碳二烯酸(22:2)、腎上腺酸(22:4)等，優(yōu)選可舉出LA或AA。
[0261]本發(fā)明中的限制η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的方法，通過調(diào)整對象所攝取的物質(zhì)中的η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比來進行。具體而言，通過降低對象所攝取的物質(zhì)中的η - 6系高度不飽和脂肪酸的含量，來限制η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取。根據(jù)厚生勞動省發(fā)表的日本人的食事攝取基準(2010年版)(非專利文獻18)，如果將在總能量攝取量中所占的比例設為能量比率(%Ε)，則η - 6系高度不飽和脂肪酸的I天攝取量的標準量為約59?，上限值為109?。另外，η - 6系高度不飽和脂肪酸為必需脂肪酸，如果其不足，則成為缺乏癥，因此需要攝取至少29?。例如，η - 6系高度不飽和脂肪酸，作為最小限度量，可以假定為4.8~7.2g/天的量。另一方面，η - 3系高度不飽和脂肪酸的I天攝取量的標準量設為約1%Ε。另外，推薦使二十碳五烯酸與二十二碳六烯酸合起來攝取I天Ig以上。在日本，飲食的歐美化也發(fā)展，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取比例(ω3/ω6比)為約0.1 — 0.2，很低，η — 6系高度不飽和脂肪酸攝取的比例變得非常高。在日本的傳統(tǒng)和食的情況下，ω3/ω6比為約0.4 — 0.5，η — 3系高度不飽和脂肪酸的攝取比例與現(xiàn)在相比高(非專利文獻19)。使對象所攝取的物質(zhì)優(yōu)選為以食品、飲料、補充劑等形態(tài)向對象提供。本發(fā)明中使對象攝取不飽和脂肪酸的情況下，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比，作為重量比為0.8以上，優(yōu)選為0.9以上，更優(yōu)選為1.0以上，特別優(yōu)選為將η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量控制為必要最小限度，使η — 3系高度不飽和脂肪酸在安全范圍內(nèi)更多地攝取。不飽和脂肪酸的重量比可以使用通常使用的方法來確定，可舉出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.，27，114 — 120，1986)。測定不飽和脂肪酸的重量比的方法沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定。可以通過例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定不飽和脂肪酸的重量比。這里，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和 脂肪酸的重量比是，所測定的η - 3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上η - 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0262]本發(fā)明中使用的η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸優(yōu)選為來源于脂質(zhì)的構成脂肪酸的不飽和脂肪酸，或為來源于η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)I~6的烷基酯的不飽和脂肪酸。這里，所謂具有不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)，是指甘油的3個羥基中的至少I個與η — 3系高度不飽和脂肪酸或η — 6系高度不飽和脂肪酸進行了酯結合的脂質(zhì)。此外具有不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)可以為單甘油酯、二甘油酯或三甘油酯中的任一種形態(tài)。此外作為具有不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)，可以使用來源于磷蝦油、魚油、亞麻籽油、大豆油、紫蘇油、植物油(來源于大豆的磷脂質(zhì)、來源于菜籽的磷脂質(zhì))、動物性提取物(來源于蛋黃的磷脂質(zhì))、海洋性提取物(來源于烏賊提取物的磷脂質(zhì)、來源于魚提取物的磷脂質(zhì)、磷蝦提取物磷脂質(zhì))等的脂質(zhì)，優(yōu)選為來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)。
[0263]而且所謂η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)I~6的烷基酯，是指碳原子數(shù)I~6的醇的羥基中的至少I個與η — 3系高度不飽和脂肪酸或η — 6系高度不飽和脂肪酸進行酯結合的烷基酯。這里，作為上述烷基酯，可舉出甲基酷、乙基酷、丙基酷、丁基酷、戍基酷、和己基酷或它們的結構異構體，優(yōu)選可舉出甲基酯或乙基酯，更優(yōu)選可舉出乙基酯。作為構成上述烷基酯的碳原子數(shù)I~6的醇，可舉出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、庚醇、己醇或它們的結構異構體等，優(yōu)選可舉出甲醇或乙醇，更優(yōu)選可舉出乙醇。
[0264]根據(jù)本發(fā)明，通過調(diào)整對象所攝取的η - 3系高度不飽和脂肪酸與η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，可以有效率地增強大麻素信號傳導系統(tǒng)，可以減輕恐怖記憶或預防恐怖記憶的形成。此外本發(fā)明的恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法在心理創(chuàng)傷后應激障礙的治療或預防中也可以使用。
[0265]在本發(fā)明的I個形態(tài)中，提供恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑，其包含η — 3系高度不飽和脂肪酸，并用于在限制η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時使對象攝取η —3系高度不飽和脂肪酸。
[0266]作為本發(fā)明中使用的η — 3系高度不飽和脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:3)、二十碳五烯酸(20:5，EPA)、二十二碳五烯酸(22:5，DPA)、二十二碳六烯酸(22:6,DHA)等，優(yōu)選可舉出EPA或DHA。此外作為攝取受限制的η — 6系高度不飽和脂肪酸，可舉出亞油酸(18:2，LA)、Y —亞麻酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高一Y —亞麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4，AA)、二十二碳二烯酸(22:2)、腎上腺酸(22:4)等，優(yōu)選可舉出LA或ΑΑ。[0267]本發(fā)明中的限制η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的方法，沒有特別限制，例如，通過限制由食物等攝取的脂質(zhì)中的η - 6系高度不飽和脂肪酸的量，或調(diào)整恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑中的η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比等來進行。具體而言，通過降低恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑中的η - 6系高度不飽和脂肪酸的含量，來限制η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取?？植烙洃浀臏p輕劑或形成預防劑優(yōu)選以食品、飲料、補充劑等形態(tài)向對象提供。本發(fā)明中在限制η-6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時使對象攝取η-3系高度不飽和脂肪酸的情況下，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比，以作為重量比為0.8以上，優(yōu)選為0.9以上，更優(yōu)選為1.0以上的方式使對象攝取不飽和脂肪酸。特別優(yōu)選將η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量抑制為必要最小限度，使η — 3系高度不飽和脂肪酸在安全范圍內(nèi)更多地攝取。確定不飽和脂肪酸的重量比的方法和測定不飽和脂肪酸的重量比的方法，如本說明書中已經(jīng)說明的那樣。這里，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比是，所測定的η —3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的總重量之t匕，或任一種以上η - 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。 [0268]本發(fā)明中使用的η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸優(yōu)選為來源于脂質(zhì)的構成脂肪酸的不飽和脂肪酸，或為來源于η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)I~6的烷基酯的不飽和脂肪酸。這里，具有不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)以及具有不飽和脂肪酸的η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)I~6的烷基酯，如本說明書中已經(jīng)說明的那樣。
[0269]在本發(fā)明中對象所攝取的η - 3系高度不飽和脂肪酸的量，只要是用于獲得效果的有效量以上，則沒有特別限定。例如動物的每Ikg體重，每I天為15~1500mg/kg，優(yōu)選為30~750mg/kg，特別優(yōu)選為75~300mg/kg。特別是成年人的情況下，每I天為7.5~750mg/50kg體重,優(yōu)選為15~450mg/50kg體重,進一步優(yōu)選為23~300mg/50kg體重,特別優(yōu)選為30~150mg/50kg體重。η — 3系高度不飽和脂肪酸，除了通過本發(fā)明的組合物、藥劑而被攝取以外，也可以從食物等攝取。
[0270]在本發(fā)明中攝取受限制的η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量是，例如動物的每Ikg體重，每I天為15~1900mg/kg,優(yōu)選為30~940mg/kg,特別優(yōu)選為75~400mg/kg。特別是成年人的情況下，每I天為7.5~940mg/50kg體重,優(yōu)選為15~570mg/50kg體重，進一步優(yōu)選為23~380mg/50kg體重，特別優(yōu)選為30~190mg/50kg體重。η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的限制可以通過例如限制從食物的攝取等來進行。根據(jù)本發(fā)明，通過調(diào)整對象所攝取的η - 3系高度不飽和脂肪酸和η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，可以有效率地增強大麻素信號傳導系統(tǒng)，可以減輕恐怖記憶或預防形成恐怖記憶。此外本發(fā)明的恐怖記憶的減輕劑或形成預防劑在心理創(chuàng)傷后應激障礙的治療或預防中也可以使用。
[0271]在本發(fā)明的I個形態(tài)中，提供一種組合物，其用于活化含有脂質(zhì)的大麻素信號傳導通路，所述脂質(zhì)包含η - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸。
[0272]本發(fā)明的用于活化大麻素信號傳導通路的組合物含有η — 3系高度不飽和脂肪酸。此外特別優(yōu)選組合物中不含η — 6系高度不飽和脂肪酸的情況，但在組合物中含有η -6系高度不飽和脂肪酸的情況下，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，為例如0.8以上，優(yōu)選為0.9以上，更優(yōu)選為1.0以上。這里，作為本發(fā)明的組合物所使用的η — 3系高度不飽和脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:3)、二十碳五烯酸(20:5，EPA)、二十二碳五烯酸(22:5，DPA)、二十二碳六烯酸(22:6，DHA)等，優(yōu)選可舉出EPA或DHA。作為η — 6系高度不飽和脂肪酸，可舉出亞油酸(18:2，LA)、y —亞麻酸(18:
3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高一 Y —亞麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4，AA)、二十二碳二烯酸(22:2)、腎上腺酸(22:4)等，優(yōu)選可舉出LA或AA。
[0273]此外測定η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定?？梢酝ㄟ^例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定脂質(zhì)中的構成脂肪酸。這里，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η 一 6系高度不飽和脂肪酸的重量比是，所測定的η — 3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0274]根據(jù)本發(fā)明，通過調(diào)整組合物中的η - 3系高度不飽和脂肪酸與η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，可以有效率地增強內(nèi)源性大麻素，可以減輕恐怖記憶或預防恐怖記憶形成。此外本發(fā)明的組合物可以使用于心理創(chuàng)傷后應激障礙等焦慮障礙或抑郁癥等心境障礙的治療或預防。
[0275]在本發(fā)明的I個形態(tài)中，提供焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有脂質(zhì)，所述脂質(zhì)包含η - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸，在脂質(zhì)的脂肪酸組成中η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
[0276]本發(fā)明所使用的脂質(zhì)為來源于磷蝦油或魚油等的脂質(zhì)，作為脂質(zhì)的構成脂肪酸，含有η — 3系高度不飽和脂肪酸。此外本發(fā)明所使用的脂質(zhì)可以含有η-6系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸，也可以不含有。`在本發(fā)明中使用的脂質(zhì)由η — 3系高度不飽和脂肪酸和η — 6系高度不飽和脂肪酸構成的情況下，脂質(zhì)的構成脂肪酸中η — 3系高度不飽和脂肪酸與η — 6系高度不飽和脂肪酸所占的重量比是，作為脂肪酸組成比(重量比)為例如0.8以上，優(yōu)選為0.9以上，更優(yōu)選為1.0以上，特別優(yōu)選在脂質(zhì)的構成脂肪酸中不含η - 6系高度不飽和脂肪酸的情況。本發(fā)明可以為了在限制η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時使對象攝取η — 3系高度不飽和脂肪酸而使用。在該情況下，η 一 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比是，以作為重量比為0.8以上，優(yōu)選為0.9以上，更優(yōu)選為1.0以上的方式使對象攝取不飽和脂肪酸。特別優(yōu)選為將η — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量抑制為必要最小限度，使η — 3系高度不飽和脂肪酸在安全范圍內(nèi)更多地攝取。脂質(zhì)的構成脂肪酸中所占的脂肪酸組成比可以通過使用通常使用的方法來確定，可舉出例如Liparge G.和Roy C.C的方法(J.Lipid Res.,27，114 一120，1986)。測定脂質(zhì)中的構成脂肪酸的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定?？梢酝ㄟ^例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定脂質(zhì)中的構成脂肪酸的重量比。這里，η - 3系高度不飽和脂肪酸相對于η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為，所測定的η-3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于η-6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0277]作為脂質(zhì)的構成脂肪酸部所含的η — 3系高度不飽和脂肪酸，可舉出α —亞麻酸(18:3)、二十碳五烯酸(20:5，EPA)、二十二碳五烯酸(22:5，DPA)、二十二碳六烯酸(22:6，DHA)等，優(yōu)選可舉出EPA或DHA。此外作為脂質(zhì)的構成脂肪酸部所含的η — 6系高度不飽和脂肪酸，可舉出亞油酸(18:2，LA)、Y —亞麻酸(18:3)、二十碳二烯酸(20:2)、二高一Y —亞麻酸(20:3)、花生四烯酸(20:4，AA)、二十二碳二烯酸(22:2)、腎上腺酸(22:4)等，優(yōu)選可舉出LA或AA。
[0278]此外含有包含η — 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的脂質(zhì)的組合物，可以有效率地增強內(nèi)源性大麻素，可以使用于心理創(chuàng)傷后應激障礙等焦慮相關障礙的治療或預防。
[0279]上述那樣的含有包含η - 3系高度不飽和脂肪酸和/或η — 6系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的磷脂質(zhì)的原材料，都可以用作本發(fā)明的磷脂質(zhì)。即，該磷脂質(zhì)可以為例如含有來源于天然的其它成分的磷脂質(zhì)，也可以使用作為磷脂質(zhì)的純度為例如10重量％以上，優(yōu)選為20重量％以上，進一步優(yōu)選為30重量％以上的磷脂質(zhì)。作為可以作為本發(fā)明的磷脂質(zhì)而使用的原材料，可舉出例如，魚貝類提取物、動物提取物、蛋黃提取物、植物提取物、菌類提取物等，具體而言為磷蝦油、魚油、魚提取物、烏賊提取物、鰹(力7才)卵巢提取物、提供了配合有η - 3系高度不飽和脂肪酸的飼料的動物的提取物或該動物的蛋黃提取物、亞麻籽油、進行了基因重組的植物的提取物等、盤根足蟲綱類的提取物等。特別是作為包含大量磷脂質(zhì)的原材 料，可舉出磷蝦油、烏賊提取物、鰹卵巢提取物。通過使用在該【技術領域】中一般已知的濃縮、提取、和/或精制、配合等技術，可以任意地調(diào)節(jié)這些原材料中的脂質(zhì)濃度、純度。例如，通過適宜配合包含η - 3系高度不飽和脂肪酸的磷蝦油、魚油、亞麻籽油、大豆油、紫蘇油；包含脂質(zhì)的磷蝦油、植物油(來源于大豆的磷脂質(zhì)、來源于菜籽的磷脂質(zhì))、動物性提取物(來源于蛋黃的磷脂質(zhì))、海洋性提取物(來源于烏賊提取物的磷脂質(zhì)、來源于魚提取物的磷脂質(zhì)、磷蝦提取物磷脂質(zhì))等，可以制造以高濃度包含η — 3系高度不飽和脂肪酸的磷脂質(zhì)。本發(fā)明中，可以含有包含η - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的磷脂質(zhì)作為有效成分。作為磷脂質(zhì)，可以使用例如，來源于磷蝦的成分(磷蝦的粉碎物、磷蝦粗粉、磷蝦的剝出的肉等)。
[0280]經(jīng)口攝取的磷脂質(zhì)被水解成游離脂肪酸與溶血?；视土字|(zhì)、磷脂酸或溶血磷脂酸。這些水解物通過與膽汁酸一起形成膽汁酸膠束而溶解。小腸上皮細胞由該膽汁酸膠束攝取水解物，由攝取的上述水解物再合成三?；视汀⒍；视土字|(zhì)。因此，如果游離的高度不飽和脂肪酸被生物體攝取，則經(jīng)過與膽汁酸形成膠束而被小腸上皮細胞攝取，與位于生物體內(nèi)的甘油和/或磷酸結合，從而再次作為三?；视秃?或二?；视土字|(zhì)的構成脂肪酸而被攝取。因此，通過與η - 3系高度不飽和脂肪酸一起攝取磷脂質(zhì)或三酰基甘油，從而可以提高在生物體內(nèi)再合成的磷脂質(zhì)或三?；视椭泻笑?— 3系高度不飽和脂肪酸的磷脂質(zhì)所占的比例，可以獲得更高的效果。
[0281]例如，在與η — 3系高度不飽和脂肪酸一起使磷脂質(zhì)攝取的情況下，可以使用適宜配合了含有各物質(zhì)的油脂的脂質(zhì)，也可以使用包含η - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的磷脂質(zhì)，但從吸收的容易性、作為物質(zhì)的穩(wěn)定性、品質(zhì)管理的容易性考慮，特別優(yōu)選為包含η - 3系高度不飽和脂肪酸作為構成脂肪酸的磷脂質(zhì)。
[0282]在本發(fā)明中對象所攝取的磷脂質(zhì)的量，只要是用于獲得效果的有效量以上，則沒有特別限定。這里所謂有效量，是指為了治療或預防焦慮相關障礙而必要的量。例如動物的每Ikg體重,每I天為100~10000mg/kg,優(yōu)選為200~5000mg/kg,特別優(yōu)選為500~2500mg/kgo特別是成年人的情況下，每I天為50~5000mg/50kg體重，優(yōu)選為100~3000mg/50kg體重，進一步優(yōu)選為150~2000mg/50kg體重，特別優(yōu)選為200~1000mg/50kg體重。在成年人的情況下，為了獲得更顯著的效果，優(yōu)選攝取更多的量，但如果過多，則產(chǎn)生過油，吸收慢，消化不良，胃腸滯食，不喜進食等不令人滿意的性質(zhì)。它們的攝取量可以為每I次的攝取量，也可以為每幾次，例如每2次或每3次的攝取量。
[0283]本發(fā)明中使用的磷脂質(zhì)中，可以適宜添加磷蝦油所含的其它成分，例如蝦青素、固醇等。本發(fā)明的治療劑或預防劑所使用的磷脂質(zhì)，可以以游離狀態(tài)包含例如100~5000ppm,優(yōu)選為150~3000ppm,更優(yōu)選為200~1000ppm的奸青素。磷脂質(zhì)所含的奸青素的量，為例如IOOppm以上，優(yōu)選為150ppm以上，更優(yōu)選為200ppm以上，例如5000ppm以下，優(yōu)選為3000ppm以下，更優(yōu)選為1000ppm以下。作為固醇，可舉出例如，膽固醇、谷甾醇、豆固醇等。磷脂質(zhì)所含的固醇的合計量，為例如IOppm以上，優(yōu)選為50ppm以上，更優(yōu)選為200ppm以上，為例如1000ppm以下，優(yōu)選為500ppm以下，更優(yōu)選為350ppm以下。
[0284]本發(fā)明可以適用于恐怖記憶相關障礙、特別是焦慮相關障礙的由心理創(chuàng)傷造成的障礙。作為焦慮相關障礙的例子，可舉出各種恐怖癥(例如，廣場恐怖癥、幽閉恐怖癥、黑暗恐怖癥、高處恐怖癥、低處恐怖癥、失敗恐怖癥、飛機恐怖癥、軀體變形障礙、恐嘔吐癥、社交恐怖癥、男性恐怖癥、女性恐怖癥、動物恐怖癥、植物恐怖癥、蜘蛛恐怖癥、尖物恐怖癥等)、驚恐障礙、強迫性障礙(OCD)、心理創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、急性應激障礙(ASD)等。作為由心理創(chuàng)傷造成的障礙，可舉出例如心理創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)、急性應激障礙(ASD)等。特別是本發(fā)明可以適用于心理創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD)的患者。
[0285]本發(fā)明的治療劑或`預防劑，根據(jù)需要，可以含有以往公知的著色劑、防腐劑、香料、風味劑、包衣劑、抗氧化劑、維生素、氨基酸、肽、蛋白質(zhì)、和礦物成分(鐵、鋅、鎂、碘等)等成分。
[0286]這里，作為抗氧化劑的例子，可舉出生育酚、干燥酵母、谷胱甘肽、硫辛酸、五羥黃酮、兒茶素、輔酶Q10、松樹醇、原花色素類、花色素、花色素苷、胡蘿卜素類、番茄紅素、黃酮類、白藜蘆醇、異黃酮類、鋅、褪黑激素、銀杏葉、月桃葉、木槿、維生素C群或它們的提取物。
[0287]作為具體的形態(tài)，生育酚以I天的攝取量為0.50~650mg/kg體重，優(yōu)選為5~500mg/kg體重,更優(yōu)選為50~300mg/kg體重的方式配合。
[0288]作為其它具體的形態(tài),兒茶素以I天的攝取量為I~5000mg/kg體重,優(yōu)選為10~3000mg/kg體重,更優(yōu)選為100~1000mg/kg體重的方式配合。
[0289]作為其它具體的形態(tài)，維生素C群以I天的攝取量為I~1000mg/kg體重，優(yōu)選為10~800mg/kg體重,更優(yōu)選為100~500mg/kg體重的方式配合。
[0290]作為維生素的例子，可舉出維生素A群(例如，視黃醛、視黃醇、視黃酸、胡蘿卜素、脫氫視黃醛、番茄紅素、和它們的鹽)、維生素B群(例如，硫胺、二硫胺、地賽硫胺、辛硫胺、賽可硫胺、雙異丁硫胺、雙苯酰硫胺、丙硫硫胺、苯磷硫胺、呋喃硫胺、核黃素、黃素腺嘌呤二核苷酸、吡哆醇、吡哆醛、羥鈷胺素、氰鈷胺素、甲基鈷胺素、脫氧腺苷鈷胺素、〒大&力7ra ^ >)、葉酸、四氫葉酸、二氫葉酸、煙酸、煙酰胺、煙醇、泛酸、泛醇、生物素、膽堿、肌醇、潘氨酸和它們的鹽、維生素C群(抗壞血酸及其衍生物、異抗壞血酸及其衍生物、和藥理學上可容許的它們的鹽)、維生素D群(例如，麥角鈣化留醇、膽鈣化留醇、羥基膽鈣化甾醇、二羥基膽鈣化留醇、二氫速留醇、和藥理學上可容許的它們的鹽)、維生素E群(例如，生育酚及其衍生物、泛醌衍生物和它們的藥理學上可容許的鹽)、其它維生素(例如，肉堿、阿魏酸、Y 一谷維素、乳清酸、盧丁(維生素P)、圣草次苷、橙皮苷、和藥理學上可容許的它們的鹽。
[0291]作為氨基酸的例子，可舉出亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、甘氨酸、天冬酰胺，天冬氨酸、絲氨酸、谷氨酰胺，谷氨酸、脯氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、組氨酸、鳥氨酸、羥脯氨酸、羥賴氨酸、甘氨酰甘氨酸、氨基乙基磺酸(?；撬?、胱氨酸、或藥理學上可容許的它們的鹽。
[0292]本發(fā)明的治療劑或預防劑可以以適于藥物組合物、功能性食品、健康食品、飲料、補充劑等的形態(tài)，例如顆粒劑(包括干糖漿)、膠囊劑(軟膠囊劑、硬膠囊劑)、片劑(包括咀嚼劑等)、散劑(粉末劑)、丸劑等各種固體制劑、或內(nèi)服用液劑(包括可溶性液體制劑、懸浮劑、糖漿劑)等液體制劑等形態(tài)調(diào)制。此外，本發(fā)明的治療劑或預防劑也可以直接作為藥物組合物、功能性食品、健康食品、補充劑等而使用。
[0293]作為用于制劑化的添加物，可舉出例如，賦形劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、增塑劑、分散劑、濕潤劑、防腐劑、粘稠劑、PH調(diào)節(jié)劑、著色劑、矯味矯臭劑、表面活性劑、助溶劑。此外，在為可溶性液體制劑的形態(tài)的情況下，可以配合果膠、黃原酸膠、瓜爾膠等增稠劑。此外，也可以使用包衣劑而制成包衣片劑，或制成糊狀的膠劑。此外，在調(diào)制為其它形態(tài)的情況下，也只要依照以往的方法即可。
[0294]此外，本發(fā)明的治療劑或預防劑可以作為例如，飲料、點心類、面包類、湯類等各種飲食品或其添加成分而使用。這些飲食品的制造方法，只要是不損害本發(fā)明的效果的方法，則沒有特別限定，只要依照在各用途中由本領域技術人員使用的方法即可。
[0295]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供含有磷蝦油的飲食品，其用于被有遭受恐怖體驗或厭惡體驗的恐懼的對象攝取，特別是提供作為災難時的救急食品、或軍用食品而使用的上述飲食品。根據(jù)本發(fā)明的此外其它側面，作為具有焦慮相關障礙、特別是由心理創(chuàng)傷造成的障礙的患者用的飲食品而使用。
[0296]在本發(fā)明采用飲食品的形態(tài)的情況下，該飲食品沒有特別限定，例如，除了一般的殺菌袋裝食品、冷凍食品、快餐食品(面條等)、罐頭、香腸等以外，還包括例如，小甜餅、餅干、谷條糕、薄脆餅干、袋裝點心(炸馬鈴薯片等)、精制糕點、蛋糕、餡餅、糖果、口香糖(包含球和棒)、果凍、湯、冰激凌、調(diào)味汁、酸奶等、和片齊?、膠囊齊?、乳液等形態(tài)的補充齊?、清涼飲料等。
[0297]特別是，為了作為災難時的救急食品、或軍用食品而實現(xiàn)對象的攝取的便利，本發(fā)明的飲食品優(yōu)選收納在長期保存用的容器或包裝中。作為那樣的飲食品的例子，可舉出密封在玻璃容器、樹脂容器、金屬容器中的飲食品、或通過樹脂原材料或金屬原材料等氣密性聞的原材料而包裝的飲食品等。
[0298]將本發(fā)明的治療效果或預防效果表示在包裝容器、制品的說明書、小冊子中而銷售本發(fā)明涉及的制品包括在本發(fā)明的范圍中。此外在電視、網(wǎng)絡的網(wǎng)站、小冊子、報紙、雜志等中表示本發(fā)明的效果，對本發(fā)明涉及的制品進行宣傳、銷售也包括在本發(fā)明的范圍中。[0299]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供判定與恐怖記憶相關的障礙、特別是心理創(chuàng)傷后應激障礙等焦慮障礙或抑郁癥等心境障礙的罹患風險時所使用的包含n — 3系高度不飽和脂肪酸的恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物。本發(fā)明的生物標志物，測定n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，與基準值相比生物標志物的重量比高于基準值的情況下，判定為罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險低。這里本發(fā)明中使用的基準值是，判定罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險時所使用的值，為例如選自0.8以上、優(yōu)選為0.9以上、更優(yōu)選為1.0以上中的任意數(shù)值。在例如將基準值設為
0.8的情況下，在重量比高于0.8的情況下，判定為對象罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險低。另一方面，低于上述基準值的對象判定為罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險相對高的對象。本發(fā)明中的對象為哺乳動物，例如人、牛、馬、貓、小鼠、大鼠等，優(yōu)選為人。
[0300]本發(fā)明的生物標志物所含的n — 3系高度不飽和脂肪酸和n — 6系高度不飽和脂肪酸，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。而且構成生物標志物的脂肪酸優(yōu)選為來源于由血液樣品獲得的脂質(zhì)、游離脂肪酸等的脂肪酸。此外測定n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n -6系高度不飽和脂肪酸的重量比的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定。可以例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定脂肪酸的重量比。這里，n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為，所測定的n - 3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上n — 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上n-6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0301]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供罹患與恐怖記憶相關的障礙、特別是心理創(chuàng)傷后應激障礙等焦慮障礙或抑郁癥等心境障礙的風險的診斷方法和檢查方法。本發(fā)明的診斷方法和檢查方法，包括測定血液中的n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，優(yōu)選為二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)相對于花生四烯酸(AA)的重量比，所得的測定值高于基準值的對象判斷為罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險低的對象。這里本發(fā)明中使用的基準值是判定罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險時所使用的值，為例如選自0.8以上、優(yōu)選為0.9以上、更優(yōu)選為1.0以上中的任意數(shù)值。例如在將基準值設為0.8的情況下，在重量比高于0.8的情況下，對象被判斷為罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險低的對象。另一方面，低于上述基準值的對象被判斷為罹患與恐怖記憶相關的障礙的風險相對高的對象。本發(fā)明中的對象為哺乳動物，例如人、牛、馬、貓、小鼠、大鼠等，優(yōu)選為人。
[0302]本發(fā)明的診斷方法和檢查方法中成為測定的對象的n — 3系高度不飽和脂肪酸和n - 6系高度不飽和脂肪酸，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。此外n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比可以使用通常使用的方法來確定，可舉出例如Liparge G.和 Roy C.C 的方法(J.Lipid Res.，27，114 — 120，1986)。測定 n — 3 系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定。可以通過例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定脂肪酸的重量比。這里，n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為，所測定的n- 3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于n-6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上n - 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0303]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供包含試劑的組件，其用于施行本發(fā)明的診斷方法和/或檢查方法。組件中，可以包含可以將血液中的脂質(zhì)分解成脂肪酸的試劑，例如酸、堿或水解酶等，以及進行診斷和/或檢查時使用的其它試劑，例如溶劑、緩沖液等。此外組件中，也可以包含測定n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比時所使用的器具或裝置，例如容器、氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等。另外，本發(fā)明的組件中可以添附操作說明書。
[0304]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供判定焦慮相關障礙、特別是由心理創(chuàng)傷造成的障礙的罹患風險時所使用的包含n — 3系高度不飽和脂肪酸的恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物。本發(fā)明的生物標志物，在測定n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n -6系高度不飽和脂肪酸的重量比，與基準值相比生物標志物的重量比高于基準值的情況下，判定為罹患焦慮相關障礙的風險低。這里本發(fā)明中使用的基準值是判定罹患焦慮相關障礙的風險時所使用的值，為選自例如0.8以上、優(yōu)選為0.9以上、更優(yōu)選為1.0以上中的任意數(shù)值。例如在將基準值設為0.8的情況下，在重量比高于0.8的情況下，對象被判定為罹患焦慮相關障礙的風險低的對象。另一方面，低于上述基準值的對象被判定為罹患焦慮障礙的風險相對高的對象。本發(fā)明中的對象為哺乳動物，例如人、牛、馬、貓、小鼠、大鼠等，優(yōu)選為人。
[0305]本發(fā)明的生物標志物所含的n — 3系高度不飽和脂肪酸和n — 6系高度不飽和脂肪酸，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。而且構成生物標志物的脂肪酸優(yōu)選為來源于由血液樣品獲得的脂質(zhì)、游離脂肪酸等的脂肪酸。此外測定n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n -6系高度不飽和脂肪酸的重量比的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定?？梢酝ㄟ^例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相`色譜儀(GC)來測定脂肪酸的重量比。這里，n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為，所測定的n — 3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于n - 6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上n-3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上n-6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0306]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供對象罹患焦慮相關障礙、特別是由心理創(chuàng)傷造成的障礙的風險的診斷方法和檢查方法。本發(fā)明的診斷方法和檢查方法，包括測定血液中的n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，優(yōu)選為二十碳五烯酸(EPA)或二十二碳六烯酸(DHA)相對于花生四烯酸(AA)的重量比，所得的測定值高于基準值的對象被判斷為罹患焦慮相關障礙的風險低的對象。這里本發(fā)明中使用的基準值是判定罹患焦慮相關障礙的風險時所使用的值，為選自例如0.8以上、優(yōu)選為0.9以上、更優(yōu)選為1.0以上中的任意數(shù)值。例如在將基準值設為0.8的情況下，在重量比高于0.8的情況下，對象被判斷為罹患焦慮相關障礙的風險低的對象。另一方面，低于上述基準值的對象被判斷為罹患焦慮相關障礙的風險相對高的對象。本發(fā)明中的對象為哺乳動物，例如人、牛、馬、貓、小鼠、大鼠等，優(yōu)選為人。[0307]本發(fā)明的診斷方法和檢查方法中成為測定的對象的n — 3系高度不飽和脂肪酸和n - 6系高度不飽和脂肪酸，如本說明書已經(jīng)說明的那樣。此外n — 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比，可以使用通常使用的方法來確定，可舉出例如Liparge G.和 Roy C.C 的方法(J.Lipid Res.，27，114 — 120，1986)。測定 n — 3 系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比的方法，沒有特別限定，可以通過使用通常使用的測定裝置來測定?？梢酝ㄟ^例如氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等，優(yōu)選為氣相色譜儀(GC)來測定脂肪酸的重量比。這里，n - 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為，所測定的n-3系高度不飽和脂肪酸的總脂肪酸的總重量相對于n-6系高度不飽和脂肪酸的總重量之比，或任一種以上n - 3系高度不飽和脂肪酸的重量相對于任一種以上n — 6系高度不飽和脂肪酸的重量之比。
[0308]根據(jù)本發(fā)明的另一側面，提供包含試劑的組件，其用于施行本發(fā)明的診斷方法和/或檢查方法。組件中，可以包含可以將血液中的脂質(zhì)分解為脂肪酸的試劑，例如酸、堿或水解酶等，以及進行診斷和/或檢查時使用的其它試劑，例如溶劑、緩沖液等。此外組件中，可以包含測定n-3系高度不飽和脂肪酸相對于n-6系高度不飽和脂肪酸的重量比時所使用的器具或裝置，例如容器、氣相色譜儀(GC)、質(zhì)譜分析計(MS)、高效液相色譜儀(HPLC)、液相色譜質(zhì)譜分析計(LC/MS)等。另外，本發(fā)明的組件中可以添附操作說明書。
[0309]實施例
[0310]通過以下所示的實施例來具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限定于此。
[0311][磷蝦油的制造]
[0312]所使用的磷蝦油是，通過國際公報2010/035750所記載的方法，從南極磷蝦提取而調(diào)制的。將使用的磷蝦油的成分和脂肪酸組成示于表1和表2中。脂肪酸組成的分析委托日本食品分析中心進行。一般成分的分析中，以水分(A0AC984.20)、酸值(A0AC969.17)、過氧化值(A0AC965.33)、蝦青素(游離型，HPLC)、總磷脂質(zhì)(柱分離法)分別進行。
[0313][表1]
[0314]表1.磷蝦油中的一般成分
[0315]
【權利要求】
1.一種恐怖記憶相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
2.一種焦慮相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
3.一種心境相關障礙的治療劑或預防劑，其含有磷蝦油作為有效成分。
4.根據(jù)權利要求1~3的任一項所述的治療劑或預防劑，磷蝦油是經(jīng)過磷蝦的熱凝固物而進行了精制的磷蝦油。
5.根據(jù)權利要求1~4的任一項所述的治療劑或預防劑，其使用磷脂質(zhì)為30%重量以上的磷蝦油。
6.根據(jù)權利要求1~5的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中，n - 3系高度不飽和脂肪酸為15%以上。
7.根據(jù)權利要求1~6的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中，二十碳五烯酸為10%以上。
8.根據(jù)權利要求1~7的任一項所述的治療劑或預防劑，在磷蝦油的脂肪酸組成中，二十二碳六烯酸為5%以上。
9.根據(jù)權利要求1~8的任一項所述的治療劑或預防劑，焦慮相關障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
10.根據(jù)權利要求1~9的任一項所述的治療劑或預防劑，其用于將磷蝦油以50~5000mg/50kg體重/天向對象施與。
11.一種藥物組合物，其含有權利要求1~10的任一項所述的治療劑或預防劑。
12.—種飲食品，其含有權利要求1~10的任一項所述的治療劑或預防劑。
13.一種含有磷蝦油的飲食品，其作為災難時的救急食品、或軍用食品而使用。
14.根據(jù)權利要求13所述的飲食品，其被收納在長期保存用的容器或包裝中。
15.一種含有磷蝦油的飲食品，其作為具有焦慮相關障礙的患者用的食品而使用。
16.一種恐怖記憶的減輕方法或形成預防方法，其包括:在限制n - 6系高度不飽和脂肪酸的攝取的同時，使對象在安全范圍內(nèi)更多地攝取n - 3系高度不飽和脂肪酸。
17.根據(jù)權利要求16所述的方法，n- 3系高度不飽和脂肪酸相對于n — 6系高度不飽和脂肪酸的攝取量的重量比為0.8以上。
18.根據(jù)權利要求16或17所述的方法，n一 3系高度不飽和脂肪酸和/或n — 6系高度不飽和脂肪酸為來源于脂質(zhì)的構成脂肪酸的不飽和脂肪酸，或為來源于n - 3系高度不飽和脂肪酸和/或n — 6系高度不飽和脂肪酸的碳原子數(shù)I~6的烷基酯的不飽和脂肪酸。
19.根據(jù)權利要求16~18的任一項所述的方法，n一 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上n — 3系高度不飽和脂肪酸。
20.根據(jù)權利要求16~19的任一項所述的方法，n— 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
21.根據(jù)權利要求16~20的任一項所述的方法，n— 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上n — 6系高度不飽和脂肪酸。
22.根據(jù)權利要求16~21的任一項所述的方法，n— 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
23.根據(jù)權利要求18~22的任一項所述的方法，脂質(zhì)為來源于磷蝦油或魚油的脂質(zhì)。
24.根據(jù)權利要求16~23的任一項所述的方法，其用于使用于心理創(chuàng)傷后應激障礙的治療或預防。
25.—種恐怖記憶相關障礙的罹患風險的判定用生物標志物，其包含來源于含有η — 3系高度不飽和脂肪酸和η - 6系高度不飽和脂肪酸的血液的脂肪酸，且η — 3系高度不飽和脂肪酸相對于η - 6系高度不飽和脂肪酸的重量比為0.8以上。
26.根據(jù)權利要求25所述的生物標志物，η— 3系高度不飽和脂肪酸為選自α —亞麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的I種以上η — 3系高度不飽和脂肪酸。
27.根據(jù)權利要求25或26所述的生物標志物，η— 3系高度不飽和脂肪酸為二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
28.根據(jù)權利要求25~27的任一項所述的生物標志物，η— 6系高度不飽和脂肪酸為選自亞油酸、Y —亞麻酸、二十碳二烯酸、二高一 Y —亞麻酸、花生四烯酸、二十二碳二烯酸和腎上腺酸中的I種以上η — 6系高度不飽和脂肪酸。
29.根據(jù)權利要求 25~28的任一項所述的生物標志物，η— 6系高度不飽和脂肪酸為亞油酸或花生四烯酸。
30.根據(jù)權利要求25~29的任一項所述的生物標志物，脂肪酸為由血液樣品獲得的脂肪酸。
31.根據(jù)權利要求25~30的任一項所述的生物標志物，恐怖記憶相關障礙為焦慮障礙或心境障礙。
32.根據(jù)權利要求31所述的生物標志物，焦慮障礙為心理創(chuàng)傷后應激障礙。
33.根據(jù)權利要求31所述的生物標志物，心境障礙為抑郁癥。
【文檔編號】A23L1/30GK103687603SQ201280032795
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2012年6月29日 優(yōu)先權日:2011年6月29日
【發(fā)明者】關口正幸, 山田大輔, 竹尾仁良, 關和佳子, 和田圭司 申請人:日本水產(chǎn)株式會社, 獨立行政法人國立精神·神經(jīng)醫(yī)療研究中心