国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      酶催化轉酯化反應制備光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的方法

      文檔序號:424334閱讀:319來源:國知局
      專利名稱:酶催化轉酯化反應制備光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及一種酶催化轉酯化反應拆分制備光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的方法,特別是涉及一種以磁性無機-有機復合物固定化酶作催化劑的制備方法。
      背景技術
      四氫吡喃是多醚抗生素的關鍵結構單元,作為手性砌塊,4-羥基四氫吡喃類化合物是許多藥物合成的重要中間體。在藥物合成中,若以4-羥基四氫吡喃類化合物的單一對映體體為原料,將省去了外消旋藥物分子經手性試劑后拆分過程,又提高了原料利用率和產品質量,因此,開發(fā)4-羥基四氫吡喃衍生物單一對映體的制備技術具有重要意義。合成四氫吡喃類化合物的方法主要有:雜原子D-A反應,分子內Micheal加成反應和Prins環(huán)化反應。EP1493737A1描述了一種由相應的醛與異戊烯醇反應制備4-羥基吡喃的方法,方法中醛過量使用,催化劑是無機酸,如氫氯酸、硫酸,優(yōu)選甲磺酸或對苯磺酸,由于使用液體酸操作難度大環(huán)境污染嚴重。CN102428077A公開了一種在在強酸性陽離子交換劑的存在下異戊烯醇與異戊醛反應制備外消旋2-取代的四氫吡喃的方法。CN102603690A公開了外消旋四氫吡喃類化合物一種一鍋法制備方法,以丙二酸二乙酯為原料,與取代二鹵代醚經合環(huán)、水解、脫羧制備四氫吡喃-4-甲酸及其衍生物,方法原料廉價易得,工藝條件穩(wěn)定,操作簡單,收率為75.6% 82.2%,是較理想化的工業(yè)化生產路線,而光學活性的4-羥基四氫吡喃衍生物的制備可以借助酶的高度立體選擇性進行拆分獲得。文獻中[Tetrahedron letters, (2007) 48:4631 4633)]利用游離的皺裙假絲酵母脂肪酶(Candida rugose lipase)動力學拆分4_輕基四氫卩比喃衍生物的外消旋體,得到其光學活性對映體。但是,游離脂肪酶在有機溶劑中易成簇失活,穩(wěn)定性差,分離困難,重復使用中機械損失嚴重,這些問題限制了酶催化法在生產實際中應用。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明的目的是提供一種磁性固定化脂肪酶催化轉酯化反應拆分制備光學活性
      4-羥基四氫吡喃衍生物的方法。光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的制備方法,包括以下步驟:I)利用磁性固定化脂肪酶催化外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物與?;w作用,在的有機介質中進行轉酯化拆分;2)將外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物與?;w摩爾比為1:1 1: 4的混合物加入有機溶劑中,再加入磁性固定化脂肪酶,控制磁性固定化脂肪酶與外消旋4-羥基四氫批喃衍生物的相對用量為Img:1ml IOOmg:1ml,反應溫度10°C 60°C,攪拌下反應2-36h,磁場中分離出固定化酶停止反應;經柱層析分離得到光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物和其乙酸酯;反應溫度優(yōu)選20°C 40°C。3)所 述的外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物可以是但不限于芳基、烷基、烷氧基及其齒取代等衍生物;4)所述的酰基供體可以是乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯和乙酸酐的一種;5)所述的有機溶劑有甲苯、苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2_ 二氯乙烷、異丙醚等中的一種或上述溶劑的相互混合獲得的混合溶劑,只要所用的有機溶劑對于反應是惰性的,包括芳烴、取代芳烴、烷烴、鹵代烷烴或者醚;6)所述的脂肪酶可選市售的柱狀假絲酵母脂肪酶(Candida Cylindracealipase,CCL)和皺裙假絲酵母脂肪酶(Candida Rugosa lipase,CRL)、豬胰脂肪酶(PorcinePancreatic lipase,PPL)、假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas sp lipase,PSL)、南極假絲酵母脂肪酶(Candida Antarctica lipase, CAL)中的一種;7)所述的磁性固定化酶的磁性載體可以是但不限于MFe204@Si02-(CH2)3-NH2(M =Fe,Mn,Co 和 Zn),其中-(CH2)3-NH2 基團含量為 0.5-1.5mmol/g,粒徑為 50_300nm,飽和磁化率為10 60emu/g,載酶量在100_200mg/g范圍;8)反應體系中,外消旋4-羥基四氫吡喃濃度為10mmol/L 2500mmol/L,?;w濃度10mmol/L 2500mmol/L,磁性固定化脂肪酶用量為2mg/ml 30mg/ml。本發(fā)明的優(yōu)點在于:是通過將4-羥基四氫吡喃衍生物和?;瘎┤芙庥谟袡C溶劑中,在磁性固定化脂肪酶的催化作用下,4-羥基四氫吡喃衍生物和?;瘎┌l(fā)生不對稱轉酯化反應,獲得具有ee值高于75 %的光學活性4_羥基四氫吡喃衍生物和其乙酸酯,反應對映選擇性高,獲得的手性對映體光學純度高。磁性固定化酶作催化劑,反應可在常溫下進行,條件溫和,操作方便,設備簡單。該技術是利用磁性固定化酶的高活性、高選擇性和高穩(wěn)定性來實現(xiàn),固定化酶在磁場作用下快速分離,無機械損失并高效循環(huán)使用,催化效率高,成本低,工藝簡捷,適合于工業(yè)化生產應用。


      圖1本發(fā)明所用的MnFe2O4OSiO2-(CH2)3-NH2固定化PSL酶的SEM照片;圖2實施例1中2-苯基-4-羥基四氫吡喃轉酯化拆分對映體的高效液相色譜圖;1:(2R,4S)-2-苯基四氫吡喃-4醇乙酸酯;2:(2S,4R)-2-苯基四氫吡喃-4醇乙酸酯;3:(2R,4S) -2-苯基-4-羥基四氫吡喃;4: (2S,4R) -2-苯基-4-羥基四氫吡喃;
      具體實施例方式以下結合具體實施例,對本發(fā)明進行詳細說明。采用本發(fā)明生產光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物,是利用脂肪酶在有機溶劑中高度的對映選擇性,將外消4-羥基四氫吡喃衍生物中的一種手性對映?;癁橐宜狨?,從而實現(xiàn)拆分,以衍生物2-芳基-4-羥基四氫吡喃與?;瘎┮宜嵋蚁シ磻獮槔?,轉酯化拆分如下:
      權利要求
      1.一種酶催化轉酯化反應制備光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的方法,其特征在于,將外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物與?;w摩爾比為1:1 1: 4的混合物加入有機溶劑中,再加入磁性固定化脂肪酶,控制磁性固定化脂肪酶與外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物的相對用量為Img: Iml IOOmg: 1ml,反應溫度10°C 60°C,攪拌下反應2_36h,磁場中分離出固定化酶停止反應;經柱層析分離得到光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物和其乙酸酯。
      2.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述的反應溫度為20°C 40°C。
      3.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述的外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物包括芳基、燒基、燒氧基及其齒取代衍生物。
      4.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述的?;w為乙酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯和乙酸酐中的一種。
      5.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述的有機溶劑是甲苯、苯、環(huán)己烷、正己烷、正庚烷、異辛烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2_ 二氯乙烷、異丙醚等中的一種或上述溶劑的相互混合獲得的混合溶劑,或者是芳烴、取代芳烴、烷烴、齒代烷烴或者醚。
      6.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述的脂肪酶選自市售的柱狀假絲酵母脂肪酶(Candida Cylindracea lipase, CCL)和皺裙假絲酵母脂肪酶(CandidaRugosa lipase, CRL)、豬胰脂肪酶(Porcine Pancreatic lipase, PPL)、假單胞菌脂肪酶(Pseudomonas sp lipase,PSL)、南極假絲酵母脂肪酶(Candida Antarctica lipase,CAL)中的一種。
      7.根據權利要求1所述 的方法,其特征在于,所述的磁性固定化酶的磁性載體是MFe2O4OSiO2-(CH2) 3-NH2(M = Fe、Mn、Co 和 Zn),其中-(CH2)3-NH2 基團含量為 0.5-1.5mmol/g,粒徑為50-300nm,飽和磁化率為10 60emu/g,載酶量在100_200mg/g范圍。
      8.根據權利要求1所述的方法,其特征在于,反應體系中,外消旋4-羥基四氫吡喃濃度為10mmol/L 2500mmol/L,酰基供體濃度10mmol/L 2500mmol/L,磁性固定化脂肪酶用量為 2mg/ml 30mg/ml。
      全文摘要
      本發(fā)明公開了一種酶催化轉酯化反應制備光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物的方法,將外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物與?;w摩爾比為1∶1~1∶4的混合物加入有機溶劑中,再加入磁性固定化脂肪酶,控制磁性固定化脂肪酶與外消旋4-羥基四氫吡喃衍生物的相對用量為1mg∶1ml~100mg∶1ml,反應溫度10℃~60℃,攪拌下反應2-36h,磁場中分離出固定化酶停止反應;經柱層析分離得到光學活性4-羥基四氫吡喃衍生物和其乙酸酯;本發(fā)明利用磁性固定化酶的高活性、高選擇性和高穩(wěn)定性來實現(xiàn),固定化酶在磁場作用下快速分離,無機械損失并高效循環(huán)使用,催化效率高,成本低,工藝簡捷。
      文檔編號C12P41/00GK103194520SQ20131013898
      公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月22日 優(yōu)先權日2013年4月22日
      發(fā)明者薛屏, 康珍珍, 屈冠群, 李銳, 楊金會 申請人:寧夏大學
      網友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
      1