專利名稱：一種合成布南色林的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成布南色林的方法，屬于化學(xué)藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
布南色林(英文名稱Blonanserin)化學(xué)名稱為2_ (4_乙基_1_哌嗪基)_4_ (4_氟苯基)-5，6，7,8,9, 10-六氫芳辛并[b]吡啶，是新一代非典型抗精神分裂癥藥物，具有與氟哌啶醇相當?shù)亩喟桶稤2受體阻斷作用，也對5-HT2A有較強的阻斷作用，對兩種受體的選擇性比其他抗精神病藥物更強，安全性耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物，副作用小。
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Che—Foimtik: C^IsoM3，MikciiaiWeigM :367,30 2^4-eth3ipipemzin-i-3^^(4niio]Df^n3i^5,6,73,940-hexah3rfiDC5^looc1a[&]p3nidiie布南色林的CAS號為132810-10-7，分子結(jié)構(gòu)如下
目前，已經(jīng)公開的布南色林合成方法主要通過鹵代吡啶酮與乙基哌嗪縮合制得，US5021421，EP 0385237，JP 1991007257，JP 1994041079，合成路線為
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用4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶_2 (IH)-酮(中間體A)和苯膦酰二氯反應(yīng)，制得鹵代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)_5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛[b]吡啶(中間體B)，中間體B與乙基哌嗪縮合反應(yīng)制得布南色林。Drug. Future. 1992，17，9d，CN 101531634A，CN 101955459A，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009，40(4) :247公開的布南色林合成路線為
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中間體A與三氯氧磷進行氯化反應(yīng)制得鹵代吡啶化合物(中間體B)，中間體B再與N-乙基哌嗪縮合反應(yīng)制得布南色林。上述公開的布南色林合成方法均是通過中間體A與三氯氧磷或苯膦酰二氯反應(yīng)，制備中間體B，然后再與乙基哌嗪縮合制備布南色林。這些方法存在的主要缺陷是(I)氯代試劑刺激性強，污染性大；(2)三氯氧磷氯代反應(yīng)時間長、副反應(yīng)多；(3)中間體B縮合反應(yīng)選擇性差。中間體B含氯代吡啶和氟代苯2個芳香分子結(jié)構(gòu)，氟、氯為同族原子，在中間體B與乙基哌嗪反應(yīng)時，氟也可能參與縮合反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)A (見下面反應(yīng)式)，該雜質(zhì)在布南色林最后一步生成，較難去除，影響制備高純度的布南色林。此外，布南色林藥用原料純度要求不低于99. 8%，單一雜質(zhì)不超過O. 1%，而控制雜質(zhì)的最佳途徑是提高合成布南色林原料反應(yīng)的選擇性，因此，有必要探索新的合成方法。
權(quán)利要求
1.一種合成布南色林的方法，其特征在于包括以下步驟 (O在反應(yīng)器中，將4-(4-氟苯基)-5,6, 7,8,9, 10 _六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)_酮(命名為中間體I )溶于一定量的反應(yīng)溶劑中，攪拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有機溶液，再加入催化劑，在合適的溫度下進行反應(yīng)，用TLC監(jiān)測反應(yīng)至完成，將反應(yīng)液傾入水中，析出固體，過濾或提取有機相，水洗，濃縮，制得4- (4-氟苯基)-5，6，7，8，9 ,10 -六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名為中間體II -I η)，中間體II _Γη精制或不精制直接投入下一步反應(yīng)；其中反應(yīng)溶劑是醚、胺、酰胺、酯、酮、鹵代烴、腈、烴及雜環(huán)化合物中的一種或幾種； (2)在一定量的乙基哌嗪中，攪拌下加入中間體II -Γη或溶有中間體II -Γη的有機溶液，再加入催化劑，在合適的溫度下進行反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)完成，將反應(yīng)液倒入冷水中，萃取，再經(jīng)調(diào)酸調(diào)堿析出固體，過濾，干燥得布南色林，精制得純度99. 8%的布南色林。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中反應(yīng)溶劑醚是C1 C12對稱醚或非對稱醚以及直鏈或支鏈或環(huán)醚，其中一種；· 胺是二乙胺、二乙胺，其中一種； 酰胺是二甲基甲酰胺(DMF)、#，#-二甲基乙酰胺(DMAC)、#，#-二甲基丙烯基脲(DMPU)，其中一種； 酯是乙酸乙酯(EtOAC)，乙酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，苯甲酸甲酯，苯甲酸乙酯其中一種； 酮是丙酮，丁酮，甲基吡咯烷酮(NMP)，其中一種； 鹵代烴是氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，I, I-三氯乙烷,其中一種； 腈是C2 C8腈，其中一種； 烴是己烷、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯，其中一種； 雜環(huán)化合物是吡啶、甲基咪唑，其中一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中取代磺酰氯是含1-12個C的直鏈或支鏈烷、烯、炔、鹵代烴基取代磺酰氯其中一種，溶解取代磺酰氯的溶劑是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP，其中一種，每I mol中間體I使用取代磺酰氯或溶有取代磺酰氯的有機溶液I. O 3. O mol。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中，中間體I的質(zhì)量與反應(yīng)溶液的體積比是I: (10 20 )(g/mL)。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中采用磁力攪拌或機械攪拌方法，反應(yīng)溫度為-10°C 150°C或回流反應(yīng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中催化劑是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、#-甲基哌嗪、乙基哌嗪、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉，其中一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中溶解中間體II-Γη的有機溶劑是DMF、DMAC、NMP，其中一種，中間體II -Γη的質(zhì)量與反應(yīng)溶液的體積比是I: (1(Γ20)(g/mL)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中采用磁力攪拌或機械攪拌方法，反應(yīng)溫度為室溫 180°C或回流反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中催化劑是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸鉀，其中一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成布南色林的方法。以4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名為中間體Ⅰ)為起始原料，與取代磺酰氯反應(yīng)得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶-2-取代磺酸酯(命名為中間體Ⅱ-1~n)，中間體Ⅱ-1~n再與N-乙基哌嗪縮合得到布南色林，精制得純度99.8%的布南色林。本發(fā)明采用磺?；に囍苽淞烁呒兌确纤幱玫牟寄仙衷希磻?yīng)選擇性強，產(chǎn)物純度高，溶劑低毒，操作簡單易控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D221/04GK102887856SQ20121039445
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月17日
發(fā)明者孫京國, 馮玉玲, 邢杰浩, 王涇丹, 王曉婷, 孟慶秘 申請人:河北師范大學(xué)