新型維生素d受體活化劑及制造方法
【專利摘要】新型維生素D受體活化劑及制造方法。本發(fā)明涉及維生素D受體活化劑化合物，包含這類化合物的組合物、使用這類化合物和組合物的方法、制備這類化合物的方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。
【專利說明】新型維生素 D受體活化劑及制造方法
[0001] 本申請是國際申請日為2008年11月20日的發(fā)明名稱為"新型維生素 D受體活化 劑及制造方法"的PCT / US2008 / 084142號發(fā)明專利申請的分案申請，原申請進入中國國 家階段獲得的國家申請?zhí)枮?00880125199. 3。

【技術領域】
[0002] 本申請涉及新型維生素 D化合物和制造這些化合物的方法。這些新型化合物可用 作治療各種疾病的藥物，包括但不限于骨病、心血管病、甲狀旁腺功能亢進、免疫失調(diào)、增殖 性疾病、腎病和血栓形成。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 在超過30年前發(fā)現(xiàn)維生素 D3是功能活性激素1，25-二羥基維生素 D3的前體。 后來的研究導致我們目前的理解--由皮膚中的7-脫氫膽留醇在紫外線暴露后產(chǎn)生維生 素 D3，被肝中的維生素 D3-25_羥化酶改性，隨后被腎中的25-羥基維生素 D3-I α -羥化酶 (CYP27B1)改性以形成活性激素1，25-二羥基維生素 D3 (骨化三醇，可以以商標名CALCIJEX 購自Abbott Laboratories，Abbott Park，IL)。骨化三醇通過結合到維生素 D受體（下文 縮寫為"VDR"或可與"VDR"互換使用）--一種核受體--上來發(fā)揮作用。骨化三醇與VDR 的結合活化該受體以恢復輔因子，從而形成結合到靶基因的啟動子區(qū)中的維生素 D響應元 件上以調(diào)節(jié)基因轉錄的絡合物。維生素 D信號通路概括在圖1中。
[0005] 在過去的三十年間，VDR領域中的大部分研究集中于闡明骨化三醇的生物化學作 用，例如在礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中，其包括甲狀旁腺激素、腸內(nèi)鈣和磷酸鹽吸收以及骨代謝的調(diào) 節(jié)。如圖2中所示，腎中的I α -羥化酶（CYP27B1)負責生成活性代謝物I α，25-二羥基維 生素 D3 (骨化三醇），其隨后結合到VDR上并最終發(fā)揮其生理學作用，包括調(diào)節(jié)腸內(nèi)鈣轉運 和骨內(nèi)鈣代謝、調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素（PTH)合成和通過反饋機制下調(diào)CYP27B1。PTH進而刺激 CYP27B1，提高鈣再吸收和降低腎中的磷酸鹽再吸收。通過PTH和骨化三醇的協(xié)同功能，維 持鈣和磷的體內(nèi)平衡。骨化三醇被CYP24 (24-羥化酶）氧化成排泄的代謝物。在多于30種 組織中發(fā)現(xiàn)VDR，并可能除其在控制PTH和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡方面的功能外還具有其它作用。
[0006] 由于這些研究，已經(jīng)開發(fā)出骨化三醇的許多新類似物，一些具有降低的高鈣血 效應，且數(shù)種類似物，如帕立骨化醇（可以以商標名ZEMPLAR購自Abbott Laboratories, Abbott Park，IL)和度骨化醇（可以以商標名 HECT0R0L 購自 Genzyme，Cambridge，MA)目 前上市用于治療慢性腎病（CKD)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進。此外，一些VDR調(diào)節(jié)劑上市用 于治療牛皮癬和骨質(zhì)疏松癥。
[0007] 此外，由于VDR廣泛分布在全身的器官和組織中，其可能牽涉許多病狀。許多臨床 前研究的結果表明，VDR調(diào)節(jié)劑可能有益于治療各種疾病，包括心血管?。–VD)、免疫失調(diào)、 腫瘤相關的血栓形成等。
[0008] 特別地，若干條證據(jù)支持下述觀點，即VDR在人體內(nèi)的心血管生理學、免疫系統(tǒng)和 其它生物生理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起到重要作用。但是，臨床前數(shù)據(jù)已表明，至少一些維生素 D受 體活化劑（下文縮寫為"VDRA"或可與"VDRA"互換使用）和/或維生素 D類似物，尤其是 在較高劑量下，可能造成高鈣血癥，其與血管鈣化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和腦血管意 外聯(lián)系在一起。因此，醫(yī)療團體不贊成使用這些化合物作為心血管病的療法，而是推薦僅有 限使用。
[0009] 類似地，盡管一些VDRA和/或維生素 D類似物目前用于治療牛皮癬-一種免疫 失調(diào)，但由于對高鈣血副作用的擔憂，它們的使用有限。
[0010] 最近的數(shù)據(jù)比較了進行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治療的慢性腎病患 者的存活（Teng，M.等人·Ν· Engl. J. Med，2003, 349, 446-456)。使用帕立骨化醇的患者與 使用骨化三醇的相比，有顯著的存活優(yōu)勢。盡管帕立骨化醇治療的患者中鈣和磷水平在較 小程度上提高，但該研究沒有鑒別帕立骨化醇的提高的存活優(yōu)勢是否歸因于特異性維生素 D療法的礦物質(zhì)失衡或效應的改善。另外，存活率與維生素 D受體活化劑劑量沒有聯(lián)系并且 與基線血清鈣、磷或甲狀旁腺激素水平無關，表明較低發(fā)病率的原因并非嚴格依賴于這些 疾病指標水平。實際上，尚未弄清該優(yōu)勢的實際機制。但是，由于心血管病是大多數(shù)透析患 者的死因，可能通過帕立骨化醇對心血管系統(tǒng)的作用提高患者存活率。
[0011] 其它研究（Salusky，I. Β. ;Goodman，W. G. Nephrology，Dialysis and Transplantation，2002,17, 336-339.)表明，維生素 D受體活化劑療法實際上由于副作 用，如血管鈣化而使慢性腎病患者的存活率變差。這導致醫(yī)療團體限制維生素 D受體活化 劑療法的使用。
[0012] 通過 calcimimetics 如 Cinacalcet ( Sensipar?, Amgen)提供對維生素 D 受體 活化劑療法的替代療法。相反地，Cinacalcet通過提高甲狀旁腺的鈣敏感受體的敏感度來 降低甲狀旁腺激素水平。但是，該治療方法有局限性。超敏性和嚴重的低鈣血癥都是觀察 到的禁忌征。需要劑量調(diào)整以建立最佳療法。一些臨床醫(yī)師建議與VDRA共同給藥以作為 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的方法。
[0013] 藥理學維生素 D受體活化劑療法的施用傳統(tǒng)上包括將劑量調(diào)節(jié)至校正甲狀旁腺 激素和/或血清鈣水平的效果。監(jiān)視過度劑量以防止毒性。因此開發(fā)在寬劑量范圍內(nèi)具有 有益作用（例如降低慢性腎病中的甲狀旁腺激素水平）同時在提高血清鈣水平方面具有有 限作用，由此基本提高治療窗的維生素 D受體活化劑是有利的。也看似存在可能與改善的 心血管健康相關的存活優(yōu)勢。臨床前研究確實表現(xiàn)出如心血管指征所示的所需改善。維生 素 D受體活化劑療法的這些方面中的改善代表有機會擴展維生素 D受體活化劑療法的使 用。
[0014] 維生素 D衍生物是復雜分子，它們的合成能夠具有挑戰(zhàn)性。例如，用非自然的20S 立體化學合成化合物需要C20中心（如維生素 D編號系統(tǒng)所命名和如式（I)所示）的差向 異構方法以及兩種所得異構體的分離方法，這通常是色譜法。因此，差向異構和用于區(qū)別異 構體的化學方法的溫和條件有助于這些化合物的合成。
[0015] 同樣地，含2-亞甲基部分的A-環(huán)（關于編號，見上文）的所報道的合成法只需要 六個步驟，但總收率差，且沒有結晶中間體以助于提純。
[0016] 此外，A-環(huán)部分與C / D環(huán)的最終偶聯(lián)通常以差收率進行；更好的偶聯(lián)程序會使 維生素 D衍生物更加可得。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明涉及維生素 D受體活化劑、包含這類化合物的組合物、制備這類化合物的 方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。本發(fā)明的一個方面涉及式（I)的化合物
[0018]
[0019] 或其可藥用鹽或前藥，其中

【權利要求】
1. 式⑴的化合物：
或其可藥用鹽，其中 與X相連的碳能夠具有R或S構型； X 是-CR3R4- (CH2) ^-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ; Y1和Y2-起構成亞甲基； Y3和Y4各自是氫； Z1是羥基； Z2是羥基； R3和R4之一是氫且另一個是烷氧基； R5和R6之一是氫且另一個是燒基； R7是燒氧基；且 m是1。
2. 化合物，其是 (1S，3R，5Z，7E，24R) -22, 25-二甲氧基-9,10-裂環(huán)麥角-5, 7,10-三烯-1，3-二醇； 或其可藥用鹽。
3. 藥物組合物，其在可藥用載體中包含治療有效量的權利要求1或2的化合物或其可 藥用鹽。
4. 制造（11?，3&1?，45,7&1〇-1-[(11〇-2-羥基-1-甲基乙基]-7 &-甲基八 氫-IH-茚-4-酚的方法，包括： (a) 使維生素 D2與臭氧在甲醇和吡啶中在大約-70°C反應以提供（2S)-2-[(lR，3aR， 7aR) -7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛； (b) 使（2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛與大約 0. 05至0. 30當量的選自吡咯烷或哌啶的堿在選自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸異丙 酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶劑中在為或大約為環(huán)境溫度下在惰性氣氛下反應大約10至 24小時；在繼續(xù)攪拌大約另外24至120小時的情況下添加大約另外0. 1當量的該堿提供 (2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和（2S)-2-[(lR，3aR， 7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的比率為大約I : 1至2 :1的混合物； (c) 使（2R)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR，3aR，7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的混合物與硼氫化鈉 在叔丁基甲醚或乙腈和選自甲醇、乙醇和正丙醇的質(zhì)子溶劑的混合物中在大約O至15°c反 應，隨后經(jīng)大約0. 5至3小時時期逐漸升溫至室溫以提供（IR, 3aR，4S，7aR) -I-[ (IR) -2-羥 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和（IR, 3aR，4S，7aR) -I- [ (IS) -2-羥基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的比率為大約1 :1至2 :1的混合物；通過色譜提純 法提高（R)-異構體的比率；和 (d)使（IR, 3aR，4S，7aR) -I- [ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚 和（IR, 3aR，4S，7aR) -l-[ (IS) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的混合 物與1至3摩爾當量的乙酸乙烯酯和15至300重量％的選自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶 在選自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸異丙酯的溶劑中在大約5至50°C反應大約4至7小時 和在0至15°〇反應大約2至15小時，以提供（11?，3 &1?，45,7&1〇-1-[(11〇-2-羥基-1-甲基 乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式的異構體，將它們色譜分離。
5.使式（II)的A-環(huán)氧化膦與式（III)的C / D-環(huán)酮偶聯(lián)的方法，包括： (a) 在甲苯中使式（II)的A-環(huán)氧化膦與大約1.4當量的式（III)的C / D-環(huán)酮混 合，隨后蒸發(fā)揮發(fā)物；該過程重復第二次；其中 Y1和Y2-起構成亞甲基； Y3和Y4各自是氫； Z5是-〇-(輕基-保護基）； Z6是-〇-(輕基-保護基）； X1 是-CR3R4-(CH2)111-CR 5R6-CR7a(CH3)2 ; R3和R4之一是氫且另一個是烷氧基； R5和R6之一是氫且另一個是燒基； R7a是烷氧基； m是1，
(b) 在大約-80至-65°C將式（II)的A-環(huán)氧化膦和式（III)的C / D-環(huán)酮的混合物 溶解在四氫呋喃中； (c) 在繼續(xù)攪拌15至30分鐘的情況下緩慢添加堿，如雙（三甲基甲硅烷基）氨基化 鋰，隨后升溫至大約-10至KTC并在此溫度下再攪拌大約15至30分鐘以提供式（IV)的化 合物

6. 式（V)的化合物， 其中 Y1IP Y2a各自是氫； Y3和Y4各自一起構成亞甲基； Z3是-〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基）或-CH2〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基）；且 Z4是氟、-〇-(叔丁基二甲基甲娃燒基）或-〇-(叔丁基二苯基甲娃燒基） 條件是Z3和Z4不能都是-〇-(叔丁基二甲基甲娃燒基）。
7. 權利要求6的化合物，其選自： (3R，5R) -3- {[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基} -5- {[叔丁基（二苯基）甲硅烷基] 氧基}-4-亞甲基環(huán)己酮；和 (3R，5R)-3-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基（二甲基）甲硅烷 基]氧基}甲基）-4_亞甲基環(huán)己酮；和 (3尺，51〇-3,5-雙{[叔丁基（二苯基）甲硅烷基]氧基}-4-亞甲基環(huán)己酮。
8. 權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療或預防受維生素 D受體調(diào) 節(jié)的病癥、失調(diào)癥或缺陷的藥物的用途，其中該病癥、失調(diào)癥或缺陷選自骨病、心血管病、甲 狀旁腺功能亢進、免疫失調(diào)、增殖性疾病、腎病和血栓形成。
9. 根據(jù)權利要求8的用途，其中該病癥或失調(diào)癥是： 腎病和與慢性腎病相關的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進； 與骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥和骨營養(yǎng)不良相關的骨??； 與血栓形成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心肌肥大和高血壓相關的心血管??； 與自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖 尿病和全身性紅斑狼瘡相關的免疫失調(diào)；或者 與結腸癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波西肉瘤相關的增殖性疾病。
【文檔編號】C12P41/00GK104211626SQ201310597846
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2008年11月20日 優(yōu)先權日:2007年11月20日
【發(fā)明者】T.W.馮格爾德恩, J.H.巴卡洛夫, D.M.巴恩斯, A.R.海特, J.E.亨格維爾德, X.李, M.A.麥克勞克林, W.T.努南, Z.裴, J.R.吳-王 申請人:Abbvie公司