一種預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的組合物及其用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的組合物及其用途，屬于食品、保健品和藥品領(lǐng)域。本發(fā)明的藥物組合物由水飛薊提取物，虎杖提取物，紅曲提取物和肌醇組成，具體的成份比例如下：水飛薊提取物5-15％，虎杖提取物30-60％，紅曲提取物30-50％，肌醇4-20％。所述藥物組合物能夠應(yīng)用于制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)水飛薊提取物，虎杖提取物，紅曲提取物和肌醇的聯(lián)合使用能發(fā)揮更好的療效，這四種藥物在特定的質(zhì)量比下聯(lián)合用于非酒精性脂肪肝的預(yù)防和治療中表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)，其療效相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的其他藥物組合更為顯著。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的組合物及其用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于食品、保健品和藥品領(lǐng)域。具體的，本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療非酒精 性脂肪肝的組合物，以及所述藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及脂質(zhì) 代謝異常相關(guān)性疾病的藥物中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 正常情況下肝臟內(nèi)的脂肪占其總重的3-5%。當(dāng)脂肪含量超過(guò)肝臟總重的10%或 者組織學(xué)上肝細(xì)胞半數(shù)以上脂肪性病變時(shí)即為脂肪肝。非酒精性脂肪肝?。╪on-alcohol fatty liver disease，NAFLD)是一種除酒精和其他明確的損肝因素外所致的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞 脂肪性變和脂肪IC積為特征的臨床病理綜合癥。包括單純性脂肪肝（simple fatty liver， SFL)、及其演變的脂肪性肝炎（NASH)，肝纖維化和肝硬化。隨著肥胖及其相關(guān)代謝綜合征 全球化的流行趨勢(shì)，成人NAFLD患病率為10%?30%。在我國(guó)，NAFLD發(fā)病率明顯地逐年 上升，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病。NAFLD若不加以有效地防治，發(fā)展成肝纖維 化、肝硬化的比例就會(huì)提高。
[0003] 非酒精性脂肪肝病的實(shí)質(zhì)是肝細(xì)胞脂質(zhì)的過(guò)度沉積。病理情況下，人體攝入過(guò)量 脂質(zhì)，由于代謝產(chǎn)生障礙，脂質(zhì)會(huì)過(guò)度堆積在肝臟不能及時(shí)排出，若不進(jìn)行干預(yù)，最終會(huì)導(dǎo) 致肝硬化甚至惡性病變。目前，國(guó)際上還沒(méi)有專(zhuān)門(mén)用于NAFLD的特效藥物?，F(xiàn)階段，NAFLD 的藥物治療大致分為以控制危險(xiǎn)因素為目的的減肥藥、降脂藥、胰島素增敏劑和保護(hù)肝細(xì) 胞藥物。
[0004] 在我國(guó)批準(zhǔn)上市的正規(guī)減肥藥主要是西布曲明和奧司利他，但是二者副作用明 顯。西布曲明會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如心跳加速、頭暈頭痛等；奧司利他則會(huì)導(dǎo)致胃 腸道反應(yīng)、維生素缺乏和腹瀉等。降脂藥主要包括貝特類(lèi)（常用非諾貝特），他汀類(lèi)（常用 洛伐他汀和辛伐他汀）和普羅布考。非諾貝特、洛伐他汀和辛伐他汀由于其降脂作用明顯 和副反應(yīng)較少而在臨床上廣泛應(yīng)用，且他汀類(lèi)藥物對(duì)NASH患者的肝組織學(xué)損傷也有改善 作。普羅布考并沒(méi)有在臨床中廣泛應(yīng)用，因其能引起心電圖Q-T間期延長(zhǎng)等一系列不良反 應(yīng)，目前已經(jīng)撤出澳大利亞及美國(guó)市場(chǎng)。胰島素增敏劑主要包括二甲雙胍和唾哇烷二酮類(lèi) 藥物。胰島素增敏劑治療非酒精性脂肪肝短期療效滿意，但中長(zhǎng)期療效反復(fù)，很大一部分患 者各項(xiàng)指標(biāo)在治療半年后恢復(fù)到治療前水平。保護(hù)肝細(xì)胞藥物常用的有維生素 E、水飛薊 素，還原型谷胱甘肽和甜菜堿。在臨床上，保肝藥必需配合基礎(chǔ)治療聯(lián)合使用。
[0005] 由此可見(jiàn)市售的大部分對(duì)NAFLD有治療作用的藥物通常都是只針對(duì)一個(gè)方面，如 單純降脂或促進(jìn)脂質(zhì)排泄等，作用機(jī)理相對(duì)單一。因此，需要研發(fā)一種安全有效的預(yù)防和治 療NAFLD的產(chǎn)品，能夠同時(shí)在脂質(zhì)吸收、脂質(zhì)代謝及脂質(zhì)排泄上發(fā)揮作用。
[0006] 水飛薊提取物是保護(hù)肝臟的常用藥，臨床上常用于治療肝炎。其中活性成分水飛 薊素（Silymarin)具有抗自由基，清除活性氧合對(duì)抗脂質(zhì)氧化的作用。它能抑制體內(nèi)的 5_脂氧合酶（5-lipoxyenase)，增加肝臟細(xì)胞分泌谷胱甘肽（GSH)的濃度，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜， 促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)再生。Silymarin與肝細(xì)胞結(jié)合后，能增加肝細(xì)胞的解毒及對(duì)抗有毒物質(zhì) 侵害的功能。
[0007] 紅曲性味甘、溫、無(wú)毒，歸肝、脾胃、大腸經(jīng)，具有健脾消食、活血化瘀之功效?，F(xiàn)代 藥理研宄證明，紅曲可作用于脂肪代謝的不同環(huán)節(jié)，如降低外源性膽固醇的吸收，抑制膽固 醇合成通路中某些催化反應(yīng)，降低極低密度脂蛋白膽固醇（vLDL - C)，促進(jìn)vLDL - C的 清除，以及載脂蛋白生物合成和高密度脂蛋白膽固醇（HDL - C)的蛋白裝配。現(xiàn)已證實(shí) 紅曲所含的洛伐他?。↙ovastatin)，具有降膽固醇的功效，已在臨床廣泛利用。紅曲所含 的輕甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor，HMG-CoA還原酶抑制劑），也具有降低甘油三酯（TG)和血清總膽固醇（TC)的作 用。
[0008] 中藥虎杖，味苦，藥性寒、熱之性不甚顯著、作用比較和緩，功能祛風(fēng)、利濕、破瘀、 通經(jīng)。其有效成分虎杖苷能減少血清游離脂肪酸（FFA)，減少肝細(xì)胞FFA的攝入，從而減少 肝臟對(duì)脂質(zhì)的吸收和沉積，減輕脂肪對(duì)肝細(xì)胞造成的水腫、缺氧及炎癥。同時(shí)虎杖苷還能夠 降低TG、TC、LDL-C，增加 HDL-C，糾正血脂紊亂。古今醫(yī)家多利用虎杖單用或配伍治療脂肪 肝。
[0009] 肌醇化學(xué)名為環(huán)已六醇，分子式C4H12O4，系維生素 B族物質(zhì)，具有生物素與維生素 B的類(lèi)似作用。肌醇能夠促進(jìn)肝臟中脂肪的排泄，降低血脂，臨床上已用于脂肪肝的防治。 [0010] 從現(xiàn)有文獻(xiàn)看，目前公開(kāi)的具有調(diào)脂護(hù)肝作用的組合物比較多。如專(zhuān)利CN 101062097A，CN101647845A和CN1672574A是公開(kāi)了至少含有水飛薊和紅曲的組合物對(duì)脂 肪肝及血脂的預(yù)防和治療作用；如專(zhuān)利CN101053642A則公開(kāi)了虎杖、姜黃、水飛薊及月見(jiàn) 草油的組合物對(duì)脂肪肝的治療作用，但是根據(jù)其組合物的制備方法，尚不能明確知道各組 分中有效成分在終產(chǎn)品中的含量，根據(jù)原料的來(lái)源、產(chǎn)地不同，會(huì)導(dǎo)致最終藥效的差別。并 且上述幾個(gè)專(zhuān)利組合并未特別針對(duì)非酒精性脂肪肝的預(yù)防和治療。專(zhuān)利CN103479635A則 公開(kāi)了含姜黃及小檗堿的組合，用于防治非酒精性脂肪肝。但至今為止，在預(yù)防和治療非酒 精性脂肪肝方面還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有關(guān)本發(fā)明組合物的報(bào)道。
[0011] 從理論上，這四種物質(zhì)能從不同方面作用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝病。水飛 薊提取物中的水飛薊素能抑制體內(nèi)的5-脂氧合酶（5-lipoxyenase)，增加肝臟細(xì)胞分泌谷 胱甘肽（GSH)的濃度，具有護(hù)肝作用；紅曲中的洛伐他汀和羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制 劑能降低膽固醇、甘油三酯，起到促進(jìn)脂質(zhì)代謝的作用；虎杖中的虎杖苷能減少血清游離脂 肪酸及肝細(xì)胞對(duì)游離脂肪酸的攝入，從而減少肝臟對(duì)脂質(zhì)的吸收和沉積；肌醇在臨床上已 用于脂肪肝的治療，能促進(jìn)肝臟的脂肪排泄。但還未有實(shí)驗(yàn)證明這四種物質(zhì)的聯(lián)合使用能 發(fā)揮更好的療效。我們?cè)谘绣持邪l(fā)現(xiàn)，這四種藥物在特定的質(zhì)量比下聯(lián)合用于非酒精性脂 肪肝的預(yù)防和治療中表現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)，其療效相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的其他藥物組合更為 顯著。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種更為有效的預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的組合物。
[0013] 本發(fā)明所涉及的一種預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的組合物，由水飛薊提取物，紅 曲提取物，虎杖提取物和肌醇組成。
[0014] 所述的藥物組合物的質(zhì)量組成為：水飛薊提取物5-15%，虎杖提取物30-60%，紅 曲提取物30-50 %，肌醇4-20 %。
[0015] 所述的藥物組合物，較為優(yōu)選質(zhì)量組成為：水飛薊提取物5-10%，虎杖提取物 35-50%，紅曲提取物35-45%和肌醇6-16%。
[0016] 所述的藥物組合物，優(yōu)選質(zhì)量組成為：水飛薊提取物10%，虎杖提取物42%，紅曲 提取物40%和肌醇8%。
[0017] 本發(fā)明中的四類(lèi)物質(zhì)為以下規(guī)格，所述的水飛薊提取物的主要活性成分為水飛薊 素，水飛薊提取物中的水飛薊素常用含量為40%-80%;紅曲提取物以洛伐他汀為主要活性 成分，紅曲提取物中的洛伐他汀常用含量為0. 8% -4. 0%;虎杖提取物中主要活性成分為虎 杖苷，其常用含量為10%-80% ;肌醇的常用含量為98%。
[0018] 本發(fā)明中的水飛薊提取物其配比是按水飛薊素含量為80 %的規(guī)格計(jì)算的結(jié)果， 其它規(guī)格的水飛薊提取物在本組配方中的配比，均以含水飛薊素80%的配比為參照，按水 飛薊素含量的高低等量換算；所述的紅曲提取物，其配比是按洛伐他汀含量為2. 0%的規(guī) 格計(jì)算的結(jié)果，其它規(guī)格的紅曲提取物在本組配方中的配比，均以含洛伐他汀2. 0 %的配 比為參照，按洛伐他汀含量的高低等量換算；所述的虎杖提取物，其配比是按虎杖苷含量為 50%的規(guī)格計(jì)算的結(jié)果，其它規(guī)格的虎杖提取物在本組配方中的配比，均以含虎杖苷50% 的配比為參照，按虎杖苷含量的高低等量換算。
[0019] 本發(fā)明的組合物是將各組分按質(zhì)量比充分混合而制得。
[0020] 本發(fā)明的第二目的，上述組合物在制備預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物和調(diào)脂 護(hù)肝的保健品中應(yīng)用。
[0021] 上述組合物與藥學(xué)上認(rèn)可的輔料制成臨床上可以接受的口服制劑。輔料如淀粉、 糊精、蔗糖、乳糖、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類(lèi)、檸檬酸、明膠漿、羧甲基纖維素鈉等的一種或幾種 物質(zhì)的混合物。
[0022] 上述組合物的劑型可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑散劑和丸劑。其中，特別優(yōu)選的劑 型是片劑或膠囊。

【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明的實(shí)施方式，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到， 這些具體的實(shí)施例僅表明為了達(dá)到本申請(qǐng)的目的而選擇的實(shí)施技術(shù)方案，并不是對(duì)技術(shù)方 案的限制。根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案的改進(jìn)是顯然的，都屬于本 申請(qǐng)保護(hù)的范圍。
[0024] 水飛薊提取物購(gòu)買(mǎi)自西安天一生物技術(shù)有限公司，水飛薊素含量80 % ;虎杖提取 物購(gòu)買(mǎi)自成都?xì)W康醫(yī)藥有限公司，虎杖苷含量50% ;紅曲米提取物購(gòu)買(mǎi)自義烏章舸生物工 程有限公司，洛伐他汀含量2. 0 % ;肌醇購(gòu)買(mǎi)自西安皓天生物技術(shù)有限公司，含量98 %。 [0025] 實(shí)施例1
[0026] 按表1的比例制備水飛薊提取物，虎杖提取物，紅曲提取物和肌醇的組合物。將此 四種組分充分混合均勻。組合物中的各成分重量百分比可以入表1，但不限于此。
[0027]表 1
[0028]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物 由水飛薊提取物，虎杖提取物，紅曲提取物和肌醇組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，各組分質(zhì)量組成為：水飛薊提取物 5-15 %，虎杖提取物30-60 %，紅曲提取物30-50 %，肌醇4-20 %。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，各組分質(zhì)量組成為：水飛薊提取物 5-10 %，虎杖提取物35-50 %，紅曲提取物35-45 %和肌醇6-16 %。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，各組分質(zhì)量組成為：水飛薊提取物 10%，虎杖提取物42%，紅曲提取物40%和肌醇8%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述水飛薊提取物以水飛薊素為 主要藥效成分，紅曲提取物以洛伐他汀為主要藥效成分，虎杖提取物以虎杖苷為主要藥效 成分。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一藥物組合物在制備用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝以及 脂質(zhì)代謝異常相關(guān)性疾病的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A23L1/29GK104435147SQ201410743892
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月8日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月8日
【發(fā)明者】樊媛媛, 劉娟, 劉微波, 華壽虎, 范淑峰 申請(qǐng)人:南京泛成生物化工有限公司