專利名稱:6，7-雙取代-1-環(huán)丙基-1，4二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于新的6，7-雙取代1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制備方法和其用作抗菌劑及含有這些化合物的飼料添加劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一種新的6，7-雙取代1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，其分子式如下
式中X表示鹵素或硝基，
其中R1表示氫，含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可選擇性地被羥基或甲氧基或苯甲酰甲基取代，苯甲酰甲基又可隨意地被羥基、甲氧基、氯、氟，含2至4個碳原子的氧代烷基、4-氨芐基、甲?；蛞阴；〈?，或R1表示
R2表示氫或甲基，或苯基或可隨意被氯、氟、甲基、羥基或甲氧基取代的噻吩基，R3表示氫或甲基，R4表示氫、羥基、氨基、在烷基上含有1個或2個碳原子的烷基-氨基或二烷基-氨基，羥甲基、氨甲基或在烷基上含1個或2個碳原子的烷基或二烷基-氨甲基，并且發(fā)現(xiàn)此化合物可用作藥，其水合物、與酸形成的鹽、與堿金屬、堿土金屬、銀及胍形成的鹽和其酯及其他慣用的藥用形式等都具有很強的抗菌作用。
所以，這些化合物是適合于作為人用藥物或獸藥的活性化合物，作為獸藥也包括對魚病的治療或預(yù)防細菌感染。
分子式(Ⅰ)的化合物最好取以下基團，式中X表示氯或氟，
其中R1表示氫，含有1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，這些烷基可隨意地被羥基或苯甲酰甲基取代，苯甲酰甲基又可隨意地被氯或氟、含3個或4個碳原子的氧代烷基，4-氨芐基，甲酰基或乙?；〈?br>R2表示氫或甲基，或選擇性地被氯或氟取代的苯基，R3表示氫或甲基，R4表示氫、羥基、氨基、氨甲基，甲基氨甲基、乙基氨甲基或二乙基氨甲基。
尤為可取的式(Ⅰ)化合物含有以下基團，式中X表示氯或氟，
其中R1表示氫、甲基、乙基、2-羥基-乙基，苯甲酰甲基、2-氧代丙基，3-氧代丁基或甲?；琑2表示氫、甲基或苯基，R3表示氫或甲基，R4表示氫、氨基、氨甲基、乙基-氨甲基或二乙基氨甲基。
式(Ⅰ)化合物以它們的甲基、乙基、新戊?；跫谆?、新戊?；跻一蛘?5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-甲基)酯的形式更為滿意。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)分子式(Ⅰ)化合物通過式(Ⅱ)1-環(huán)丙基-7-鹵素-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸與式(Ⅲ)胺相互反應(yīng)而制得，
式中x按上述所表示的含義，y表示鹵素，最好是氯或氟，A-H (Ⅲ)式中A按上述所表示的含義，如合適的話，最好在酸-結(jié)合劑存在的條件下進行反應(yīng)(方法A)。
根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)的化合物也可以通過式(Ⅳ)1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸與式(Ⅴ)的化合物相互反應(yīng)而制得，
式中X，R2和R3按上述所表示的含義，R1-Z (Ⅴ)式中R1按上述所表示的含義，但不能為氫，
Z表示鹵素，特別是氯、溴、碘、酰氧基、乙氧基或羥基，如合適的話，最好在酸-結(jié)合劑存在的條件下進行反應(yīng)(方法B)。
根據(jù)本發(fā)明，式(Ⅰ)化合物(R1＝CH3-CO-CH2CH2-)也可以通過式(Ⅳ)化合物與式(Ⅵ)的甲基乙烯基酮相互反應(yīng)而制得CH3-CO-CH＝CH2(Ⅵ)(方法C)。
按照方法A，如果2-甲基哌嗪和7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸作為反應(yīng)的起始原料，此反應(yīng)過程可由下列反應(yīng)式表示
根據(jù)方法B，例如，在反應(yīng)中以氯丙酮和6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸作為起始原料，此反應(yīng)過程可由下列反應(yīng)式表示
根據(jù)方法C，例如，在反應(yīng)中以甲基乙烯基酮和1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪)-1，8-萘啶-3-羧酸作為起始原料，此反應(yīng)過程可由下列反應(yīng)式表示
根據(jù)方法A，作為起始原料的式(Ⅱ)化合物1-環(huán)丙基-7-鹵素-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸可按下列反應(yīng)式制備
根據(jù)此反應(yīng)，在乙醇鎂存在的條件下，丙二酸二乙酯(2)與相應(yīng)的煙酸鹵化物(1)進行酰化反應(yīng)得到?；岫阴?3)(Oiganicum，第三版，1964，438頁)。
化合物(3)在含有催化量硫酸或?qū)妆交撬岬乃橘|(zhì)中部分水解和脫羧能制得較高產(chǎn)率的?；宜嵋阴?4)，化合物(4)與原甲酸三乙酯/乙酸酐反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成2-(煙?；?-3-乙氧基-丙烯酸乙酯(5)，化合物(5)和環(huán)丙胺在如二氯甲烷、乙醇、氯仿、環(huán)己烷或甲苯等溶劑中反應(yīng)，得到所預(yù)期的中間產(chǎn)物(6)，此反應(yīng)為輕微放熱反應(yīng)。
(6)(7)的環(huán)化反應(yīng)在大約60℃至300℃的溫度范圍內(nèi)進行，最好是80℃至180℃。
可使用的稀釋劑是常用各為二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基-磷酰三胺，最好是N，N-二甲基甲酰胺。
此反應(yīng)區(qū)間的可能的酸-結(jié)合劑是叔丁醇鉀、丁基鋰、苯基鋰、溴代苯基鎂、甲醇鈉、氫化鈉、碳酸鈉或鉀，如果分離掉氟化氫，最好使之形成氟化鉀或氟化鈉，采用過量10摩爾%的堿，對反應(yīng)可以更有利。
最后一步反應(yīng)是在堿或酸的條件下化合物(7)酯的水解，得到1-環(huán)丙基-7-鹵素-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(Ⅱ)2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯〔瑞士化學(xué)學(xué)報59，222(1976)〕作為此合成路線的起始原料人們早已知道。2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯由下列合成路線來制備5-氨基-2，6-二氯-3-甲基吡啶〔瑞士化學(xué)學(xué)報59，190(1976)〕由2，6-二氯-3-甲基-5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-吡啶或者通過Boltz-Schiemann反應(yīng)轉(zhuǎn)換成2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶。此產(chǎn)物經(jīng)氯化制得2，6-二氯-5-氟-3-三氟甲基吡啶。用硫酸進行水解，最后制得羧酸，通過慣用的方法又進一步轉(zhuǎn)換成2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯。同樣也可能交替地將5-氟-2，6-二羥基-吡啶-3-羧酰胺〔美國化學(xué)會志101，4423(1979);有機化學(xué)雜志46，846(1981)〕與磷的氯氧化物反應(yīng)轉(zhuǎn)換成2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-腈，同樣把此產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成酰氯化物，經(jīng)水解得到羧酸。2，6-二氯-3-氯甲基-5-硝基-吡啶的氧化〔瑞士化學(xué)學(xué)報59，190(1976)〕得到相應(yīng)的煙酸此煙酸與亞硫酰氯反應(yīng)得到2，6-二氯-5-硝基-吡啶-3-酰氯。
分子式(Ⅲ)的胺作為起始原料是大家熟知的〔U.S.4，166，180和藥物化學(xué)雜志26，1116(1983)〕?？蓴⑹龅睦邮沁哙?、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-(2-羥基-乙基)-哌嗪、N-(2-甲氧基乙基)-哌嗪、N-丙基-哌嗪、N-異丙基哌嗪、N-丁基哌嗪、N-(仲丁基)-哌嗪、N-甲?；哙?、2-甲基哌嗪、順-和反-2，6-二甲基哌嗪、2-苯基哌嗪、2-(4-氟苯基)-哌嗪、2-(4-氯苯基)-哌嗪2-(4-甲苯基)-哌嗪、2-(4-甲氧苯基)-哌嗪、2-(4-羥苯基)-哌嗪、2-(2-噻吩基)-哌嗪、吡咯烷、3-氨基-吡咯烷、3-氨甲基-吡咯烷、3-甲基氨甲基-吡咯烷、3-二甲氨甲基-吡咯烷、3-乙氨甲基-吡咯烷和3-羥基-吡咯烷。
式(Ⅴ)的化合物作為起始原料也是大家熟知的。可敘述的例子有碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙烷、2-羥基氯乙烷、3-羥基氯丙烷、1-溴丙烷、2-碘丙烷，1-溴丁烷、2-碘丁烷、1-溴-2-甲基丙烷、甲酸酐/乙酸酐、甲酸乙酯，甲酸、乙酸酐和乙酰氯。
根據(jù)方法A，式(Ⅱ)與式(Ⅲ)的反應(yīng)最好在稀釋劑中進行，如，二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酰三胺、四氫噻吩砜、水及甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或乙二醇單甲醚或吡啶。也可用上列稀釋劑的混合物。
可使用的酸-結(jié)合劑是所有慣用的無機和有機的酸-結(jié)合劑，這些結(jié)合劑中較可取的包括堿金屬的氫氧化物、堿金屬的碳酸鹽、有機胺和酰胺。作為合適的酸-結(jié)合劑尤其需要提到的是三乙胺、1，4-二氮-二環(huán)〔2，2，2〕-辛烷(DABCO)，1，8-二氮-二環(huán)〔5，4，0〕-十一碳-7-烯(DBU)或過量的胺(Ⅲ)。
反應(yīng)溫度可在一定范圍內(nèi)變化，一般反應(yīng)約在20℃和200℃之間進行，最好是在80℃和180℃之間進行。
此反應(yīng)可在常壓或增壓的條件下進行。一般，反應(yīng)壓力為在1巴和大約100巴之間，最好是在1巴和10巴之間。
根據(jù)本發(fā)明，在反應(yīng)中，每摩爾的羧酸(Ⅱ)一般用1至15摩爾的胺(Ⅲ)，最為合適的是1至6摩爾的胺。
在反應(yīng)期間游離氨基可用合適的氨基保護基團保護，例如叔丁氧羰基，乙氧基羰基或乙?；?，然而在反應(yīng)結(jié)束后去掉保護而還原。芳氨基是由還原硝基引入的。
式(Ⅳ)與式(Ⅴ)的反應(yīng)最好在稀釋劑中進行，如二甲基亞砜二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、六甲基-磷酰三胺，四氫噻吩砜、水或如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或乙二醇單甲醚或吡啶，這些稀釋劑的混合物也是有用的。
可用的酸-結(jié)合劑是所有慣用的無機和有機的酸-結(jié)合劑。其中包括堿金屬的氫氧化物，堿金屬的碳酸鹽、有機胺和酰胺。作為特別合適的酸-結(jié)合劑尤其要提到的是三乙胺、1，4-二氮二環(huán)-〔2，2，2〕辛烷(DABCO)或者1，8-二氮二環(huán)〔5，4，0〕-十一碳烯-7(DBU)。
反應(yīng)溫度可在一定的范圍內(nèi)變化，一般在20℃和180℃之間最好在40℃和110℃之間進行反應(yīng)。
反應(yīng)可在正常壓力下進行，但也可在增壓力下進行，一般在1巴和大約100巴之間，最好在1巴和10巴之間進行反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，在方法B的反應(yīng)中，一般是每摩爾化合物(Ⅳ)用1至4摩爾，最好為1至1.5摩爾化合物(Ⅴ)。
化合物(Ⅳ)和化合物(Ⅵ)的反應(yīng)(方法C)最好在稀釋劑中進行，如二噁烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或乙二醇單甲醚或這些稀釋劑的混合物。
反應(yīng)溫度在一定范圍內(nèi)變化，一般在20℃和150℃之間進行反應(yīng)，最好在50℃和100℃之間。
反應(yīng)可在正常壓力下進行，但也可以在增壓下進行，一般在1巴和大約100巴壓力之間進行反應(yīng)，最好是在1巴和10巴壓力之間。
根據(jù)本發(fā)明，在方法C的反應(yīng)中，一般是每摩爾的化合物(Ⅳ)用1至5摩爾，最好是1至2摩爾的化合物(Ⅵ)。
根據(jù)本發(fā)明，以慣用的方法制備化合物的鹽，例如在過量的酸水溶液中溶解三甲銨乙內(nèi)酯，用與水可混溶的有機溶劑沉淀此鹽(甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)。也可以加熱水中的等量的三甲胺乙內(nèi)酯和酸，直至完全溶解，然后蒸干溶液。醫(yī)藥上使用的鹽類可理解為如鹽酸、硫酸、醋酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸和天冬氨酸的鹽。
堿金屬或堿土金屬的鹽類同樣可制得。例如通過在少于化學(xué)計算量的堿金屬或堿土金屬的氫氧化物的溶液中溶解三甲胺乙內(nèi)酯，過濾未溶的三甲胺乙內(nèi)酯，將濾液蒸發(fā)至干。在醫(yī)藥上，鈉、鉀、鈣的鹽較為合適。通過堿金屬鹽或堿土金屬鹽與一個合適的銀鹽如硝酸銀反應(yīng)而制得相應(yīng)的1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的銀鹽。
除了例中已列出的化合物之外，特別需提到的新的活性化合物有1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-異丙基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-(4-丁基-1-哌嗪基)-6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-苯甲酰甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3，4-二甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽、1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-〔3-甲基-4-(2-氧代丙基)-1-哌嗪基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-氧代丁基)-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-6-氟-7-(4-甲?；?1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-(4-2?；?1-哌嗪基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-氧代丙基)-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽、1-環(huán)丙基-6-氟-7-〔3-(4-氟苯基)-1-萘啶〕-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、6-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(3-苯基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-硝基-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-〔4-(4-氨芐基)-1-哌嗪基〕-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和1-環(huán)丙基-7-(3-乙基氨甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸。
此外本發(fā)明還涉及式(Ⅶ)的化合物
式中X表示鹵素或硝基，X′和X″是相同的或不同的，可表示鹵素，尤其是氯或氟，R表示羥基、鹵素，尤其是氯，或烷氧羰甲基，烷氧基的烷基可以是甲基或乙基。
以下例子說明本發(fā)明起始化合物的制備例A2，6-二氯-3-甲基-5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-吡啶
285me半濃縮的氫氯酸慢慢加入到43克(0.24摩爾)的5-氨基-2，6-二氯-3-甲基-吡啶中(瑞士化學(xué)學(xué)報59，190〔1976〕)，此混合物冷至0℃，將溶于70me水的17.2克(0.25摩爾)亞硝酸鈉溶液滴加到上述混合液中，然后此混合物于0℃攪拌一些時間。將此重氮鹽溶液在0℃至3℃之間，于90分鐘內(nèi)滴加到150克碳酸鈉溶于430毫升水和70毫升40%至50%濃度的二甲胺水溶液中，此混合物于0℃充分攪拌。抽吸過濾沉淀，然后用水充分漂洗，于40℃，高真空條件下干燥。產(chǎn)量49.3克(88%理論量)，熔點91-95℃例B2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶
在高壓釜中，使43.9克(0.19摩爾)的2，6-二氯-3-甲基-5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-吡啶在80毫升氫氟酸中于125℃-135℃分解，蒸餾后得到一產(chǎn)物，此產(chǎn)物經(jīng)氣相色譜法測定純度為87%，另含12%氯/氟取代產(chǎn)物。
產(chǎn)量19克，沸點81-95℃/18毫巴熔點39-41℃。
例C2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基-吡啶
49.4克(0.27摩爾)的2，6-二氯-5-氟-3-甲基-吡啶于120℃氯化，總共需要20小時，直到核磁共振儀不再能檢測出脂肪族基質(zhì)子為止。反應(yīng)混合物在球管蒸餾器中蒸餾。
產(chǎn)量61.7克(80.6%)，沸點130-150℃(爐溫)/0.4毫巴。
質(zhì)譜m/e281(M+)，246(100%，M+-Cl)和176(211-cl)。
例D2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸
57克(0.2摩爾)的2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基-吡啶溶于53毫升92%濃度硫酸中，此混合物首先于25℃攪拌45分鐘，然后于100℃再攪拌3小時，直至氯化氫氣體逸出平息為止。加入24克50%濃度硫酸，此混合物于100℃再加熱6小時。然后冷卻反應(yīng)混合物并傾入冰中，抽吸濾過濾沉淀，水洗和干燥。
粗產(chǎn)量42克(～100%理論量)，熔點137-149℃;
水重結(jié)晶后熔點154-161℃質(zhì)譜m/e209(M+)，192(M+-OH)，164(192-CO)，129(164-Cl)和94(129-Cl)。
例E2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯
42克(0.2摩爾)2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸加入到43克亞硫酰氯，15毫升二甲基甲酰胺和640毫升甲苯混合液中，加熱回流6小時。濃縮混合物，蒸餾殘液。
產(chǎn)量33.8克(74%理論量)，沸點94-98℃/1.3毫巴。
質(zhì)譜m/e227(M+)，192(100%，M+-Cl)和164(40%，M+-COCl)。
例F(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯
0.8克四氯化碳加入到9.3毫升乙醇和3.7克(0.15摩爾)鎂屑中，當氫氣開始產(chǎn)生時，于50℃-60℃，以滴加方式將23.9克(0.15摩爾)丙二酸二乙酯、18.5毫升乙醇和58毫升的甲苯的混合液加入到上述溶液中。然后，混合物在此溫度攪拌1小時，冷至-5℃--10℃。將溶于14.5毫升甲苯的31克(0.14摩爾)2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯溶液慢慢滴加到上述冷卻液中，其后將混合物于0℃攪拌1小時，室溫過夜，于40℃-50℃再加溫2小時。60毫升水和9毫升濃硫酸的混合液加入到反應(yīng)混合物中，用冰冷卻，分離有機相。水相用甲苯萃取，合并有機相萃取液，用飽和氯化鈉溶液洗，用硫酸鈉干燥，并除掉溶劑。得到50.1克(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)丙二酸二乙酯粗產(chǎn)物。此產(chǎn)物在加入50毫升水和0.1克對甲苯磺酸后，加熱回流10小時，用二氯甲烷萃取混合物，用硫酸鈉干燥并濃縮，殘余液用少量乙醚攪拌，析出結(jié)晶。
產(chǎn)量13.4克(34%理論量)，熔點69-72℃。
質(zhì)譜m/e279(M)，244(60%M-Cl)，216(74%，244-28)，192(100%，C6HCl2FNo)，164和29。
根據(jù)核磁共振譜(CDCl3)，此化合物實際上完全以烯醇式結(jié)構(gòu)存在的。
酰氯改用2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯，用上述方法也可制得(2，5，6-三氯吡啶-3-羰基)乙酸乙酯。
例G7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
14克(50毫摩爾)(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯與溶于13克乙酸酐的11.1克(75毫摩爾)原甲酸三乙酯的溶液一起于150-160℃加熱2小時。真空濃縮混合物，得15.6克2-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯為油狀物。
在水冷卻下，將3克環(huán)丙胺滴加到35毫升乙醇、15.5克(46毫摩爾)的此中間產(chǎn)物中，混合物在20℃攪拌1小時。沉淀的產(chǎn)物用吸濾法過濾，用甲醇洗并干燥。得到13.3克2-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-3-環(huán)丙氨丙烯酸乙酯(從乙醇中離析)。
熔點130-133℃12.5克(36毫摩爾)2-(2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羰基)-3-環(huán)丙氨基-丙烯酸乙酯和6.5克碳酸鉀溶于75毫升的二甲基甲酰胺溶液中于100℃加熱1小時。反應(yīng)混合物傾入冰水中，沉淀產(chǎn)物用抽吸法過濾，用水和甲醇洗并干燥。得到10.5克(94%理論量)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯。熔點176℃-180℃。
10.5克(34毫摩爾)酯與100毫升乙酸，70毫升和10毫升濃硫酸的混合液一起于150℃加熱2小時。此懸浮液傾入300毫升的冰水中，抽吸過濾沉淀，用水和甲醇洗，真空干燥。
產(chǎn)量7.85克(82%理論量)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，熔點230-233℃。
例H6，7-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
(2，5，6-三氯吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯(熔點69-71℃;根據(jù)代氯仿作溶劑的1H-核磁共振譜，此化合物以50%比例的烯醇式結(jié)構(gòu)存在)的制備類似例F，起始于2，5，6-三氯吡啶-3-酰氯〔瑞士化學(xué)學(xué)報59，222(1976)〕。此產(chǎn)物然后又類似例G，由6，7-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(熔點176-178℃)轉(zhuǎn)換成6，7-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，經(jīng)二甲基甲酰胺重結(jié)晶產(chǎn)物后，熔點243-245℃并分解。
例11-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸
1.3克(4毫摩爾)7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸與含860毫克(10毫摩爾)無水哌嗪的8毫升二甲基亞砜一起于110℃加熱15分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物與5毫升水(PH＝7)一起煮沸，抽吸過濾沉淀。用水洗，用甲醇煮沸。
產(chǎn)量1.0克(75%理論量)，熔點278-282℃(并分解)。
例21-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
反應(yīng)步驟類同例1，與2-甲基哌嗪一起于100℃反應(yīng)15分鐘，反應(yīng)產(chǎn)物用乙醇單甲醚重結(jié)晶。
產(chǎn)量0.9克(65%理論量)，熔點243-247℃(并分解)。
例31-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
反應(yīng)步驟類同例1，與N-甲基哌嗪一起于100℃反應(yīng)15分鐘，從乙二醇單甲醚中重結(jié)晶反應(yīng)產(chǎn)物。得到的1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸(1.2克，熔點為241-244℃，并分解)與20毫升乙醇和5毫升2N鹽酸的混合物一起煮沸制得產(chǎn)物，抽吸過濾所形成的鹽酸鹽，用乙醇洗并干燥。
產(chǎn)量1.1克(72%)，熔點305-310℃(并分解)。
例41-環(huán)丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
反應(yīng)步驟類同例3，與N-乙基-哌嗪基在100℃反應(yīng)30分鐘，然后將反應(yīng)產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成鹽酸鹽。
產(chǎn)量1.05克(66%理論量)，熔點大于300℃(并分解)。
例51-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-〔4-(2-羥乙基)-1-哌嗪基〕-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
反應(yīng)步驟類同例1，與N-(2-羥乙基)-哌嗪在100℃反應(yīng)30分鐘，用乙二醇單甲醚重結(jié)晶反應(yīng)產(chǎn)物。
產(chǎn)量0.9克(60%理論量)，熔點241-245℃(并分解)。
例61-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(3-苯基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸
類同于例1，810毫克(5毫摩爾)2-苯基-哌嗪在1.8克(8毫摩爾)1，4-二氮-二環(huán)〔2，2，2〕辛烷(DABCO)中，于100℃反應(yīng)30分鐘。
產(chǎn)量0.85克(42%理論量)，熔點280-283℃(并分解)。
例71-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-3-羧酸
類同于例1，與吡咯烷在100℃反應(yīng)30分鐘，用二甲基甲酰胺重結(jié)晶反應(yīng)產(chǎn)物。
產(chǎn)量70%理論量，熔點314-316℃(并分解)。
例81-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔4-(2-氧代丙基)-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
0.7克(7.6毫摩爾)氯丙酮和1.05克三乙胺加入到25毫升二甲基甲酰胺與1.65克(5毫摩爾)1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸的溶液中，混合物在80℃加熱3小時。真空濃縮懸浮液，殘余物加入10毫升水攪拌，抽吸過濾并干燥。產(chǎn)物在15毫升稀鹽酸中(1∶1)加熱，用乙醇使沉淀析出，抽吸過濾并干燥。
產(chǎn)量1.5克(71%理論量)，熔點大于300℃(并分解)。
例91-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-〔4-(3-氧代丁基)-1-哌嗪基〕-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
1.66克(5毫摩爾)來自例1的化合物和1.95克(28毫摩爾)甲基乙烯基酮溶于25毫升乙醇加熱回流7小時，得到的沉淀溶于稀鹽酸(1∶1)，用乙醇使產(chǎn)物沉淀析出。
產(chǎn)量1∶1克(55%理論量)，熔點大于300℃(并分解)。
例106-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸鹽酸鹽
反應(yīng)步驟類同例3，6，7-二氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸和N-甲基-哌嗪作為起始化合物。
產(chǎn)量66%，熔點304-308℃(并分解)。
根據(jù)本發(fā)明，片劑的實例每片含量例1化合物 583.0毫克微晶纖維素 55.0毫克玉米淀粉 72.0毫克不溶的聚-(1-乙烯基-2-吡咯烷酮) 30.0毫克高度分散的二氧化硅 5.0毫克硬脂酸鎂 5.0毫克750.0毫克漆涂層含量聚-(0-羥丙基-0-甲基)-纖維素15CP 6.0毫克Macigol 4000 Tec.INN(聚乙二醇DAB) 2.0毫克二氧化鈦(Ⅳ) 2.0毫克10.0毫克根據(jù)本發(fā)明，這些化合物表現(xiàn)出對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病菌的廣譜抗菌作用，并且毒性低，尤其是對腸道桿菌;這些化合物尤其對那些對多種抗菌素有耐藥性病菌有活性，例如青霉素、頭孢菌素氨基糖甙、磺胺和四環(huán)素。
這些有用的性質(zhì)使得此類化合物在醫(yī)藥上成為化學(xué)治療有效的化合物，并用作無機和有機材料的防腐劑，尤其是對各類有機材料如聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮革、紙、木頭、食品和水。
根據(jù)本發(fā)明，此類化合物對于各種不同的微生物也是有活性的。借助于此類化合物，有可能抵抗革蘭氏陰性和陽性細菌和類似細菌的微生物，并可防止、減輕及治療由這些病原體引起的疾病。
根據(jù)本發(fā)明，此類化合物對細菌和類似細菌的微生物有特別的活性。為了預(yù)防和化學(xué)治療由這些病原體引起的局部和全身感染，此類化合物在人類醫(yī)藥和獸類藥物上都尤為合適。
例如，由以下病原體或以下病原體的混合物引起的局部和/或全身疾病能治療和/或預(yù)防革蘭氏陽性球菌，如葡萄球菌(葡萄球菌屬·金黃，葡萄球菌屬·表皮)和鏈球菌(鏈球菌屬·乳泌缺乏，鏈球菌屬·糞鏈菌，鏈球菌屬·肺炎和鏈球菌屬·釀膿);革蘭氏陰性球菌(萘瑟氏菌屬·淋病)和革蘭氏陰性桿菌如腸道桿菌，例大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌、檸檬酸細菌(檸檬酸菌屬·弗氏和檸檬酸菌屬·dilernio)，沙門氏菌屬和志賀氏桿菌屬;此外克雷白氏桿菌(克雷白氏·肺炎和克雷白氏·oxytoca)，腸道桿菌(腸道桿菌屬·產(chǎn)氣菌和腸道桿菌屬·團集)，哈夫尼菌屬，沙雷氏菌(沙雷氏·粘質(zhì))，變形桿菌(變形桿菌屬·奇異)，變形桿菌屬·雷特格氏和變形桿菌屬·普通的)，天命菌屬·耶爾贊氏菌和不動桿菌屬。此抗菌范圍甚至還包括假單胞菌屬(假單胞菌·綠膿和假單胞菌·嗜麥芽)和厭氧菌如脆弱擬桿菌·以上所提出的菌屬代表了蛋白胨球菌屬、蛋白胨鏈球菌屬和梭狀芽胞桿菌屬，還有支原菌(支原菌屬。肺炎，支原菌屬。人型和支原菌屬。Wrealgticum)和分支桿菌，如結(jié)核分支桿菌。
上列病原體表目純屬說明，并且不能理解成對本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明，上述提到的用此類化合物預(yù)防，減輕和/或治療的疾病例子有耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、心內(nèi)膜炎、全身感染、支氣管炎、關(guān)節(jié)炎、局部感染和一些特殊疾病。
本發(fā)明還包括藥物配方，其中除了無毒、惰性的制藥上合適的成形劑之外，含有本發(fā)明的一個或多個化合物或者只由本發(fā)明的一個或多個化合物組成的，本發(fā)明也包括這些配方的制備方法。
本發(fā)明也包括配方劑量單位，也就是說這些配方是以一個獨立混合體的形式表示的。如片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑、栓劑和安瓿，而這些藥劑中含有的活性化合物成分相當于單一劑量的部分或倍數(shù)。這個劑量單位可以包括如單一劑量的1，2，3或4倍，或者是單一劑量的1/2，1/3或1/4，最好一個單一劑量含有的活性化合物量;為一次給藥所需的量，一般是相應(yīng)于每日劑量的全部、一半、1/3或1/4。
在醫(yī)藥上，把無毒的、惰性的、合適的成型劑理解成各種固體、半固體或者是液體稀釋液、填充劑和配方的各種輔助劑。
藥物配限中常用的劑型有片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和粒劑栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠、乳膏、洗劑、粉劑和噴霧劑。
片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和粒劑含有活性化合物或于其中量加入常用的成形劑如(a)填充劑、膨脹劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和二氧化硅，(b)結(jié)合劑如羧甲基纖維素、藻酸鹽明膠和聚乙烯基吡咯烷酮，(c)致濕物，如甘油，(d)分解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑，如石膜和(f)吸收加速劑如季胺類化合物，(g)濕潤劑如鯨臘醇和甘油硬脂酸，(h)吸附劑，如高嶺土和膨潤土(i)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂和固體聚乙二醇或上述(a)至(i)所列出的物質(zhì)的混合物。
這些片劑、糖衣劑、膠囊劑、丸劑和粒劑配有常用的包皮和外殼并隨意地包含不透明劑，也可以是這樣的組份，它們釋放活性化合物或僅僅釋放某些化合物，或者優(yōu)先在腸道某一定部位或任意以一種延緩方法來釋放。例如用聚合物質(zhì)和蠟作植入成份。
隨意與一種或多種上述成型劑相混合的活性化合物或復(fù)方化合物可制成微膠囊劑。
栓劑除了活性化合物或復(fù)方化合物之外，還含有慣用的水溶性或水不溶性的成形劑，例如聚乙二醇、脂肪如椰子脂和高級脂(例如十六碳脂肪酸與十四碳醇)或這些物質(zhì)的混合物。
除了活性化合物或復(fù)方化合物外，軟膏、糊劑、乳膏和凝膠可含有慣用的成形劑如動植物的脂肪、蠟、石臘、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土、二氧化硅、滑石和氧化鋅、或者這些物質(zhì)的混合物。
除了活性化合物或復(fù)方化合物外，粉劑和噴霧劑能含有慣用的成形劑例乳糖、滑石、二氧化硅、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質(zhì)的混合物。另外鈉霧劑也可含有慣用的推進劑如含氯氟烴。
除了活性化合物或復(fù)方化合物之外，溶液和乳劑含有慣用的成形劑如溶劑、溶解劑和乳化劑如水、乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，尤其是棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油甘油、乙二醇縮甲醛、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物。
對于非經(jīng)口的給藥，溶液和乳劑需是無毒的并和血液是等滲的。
除了活性化合物或復(fù)方化合物之外，懸浮液包含成形劑如液體稀釋劑例如，水、乙醇、丙二醇;懸浮劑如乙氧基異硬脂酸醇、聚氧化乙烯山梨糖醇酯和山梨糖醇酐酯、微晶纖維，偏氫氧化鋁、膨潤土瓊脂和黃蓍膠或這些物質(zhì)的混合物。
所提出的配方也包括呈色劑、防腐劑、改良氣味、滋味的添加劑如薄荷油和桉樹油和甜味劑如糖精。
治療用的活性化合物最好存在于上述提到的配方中，濃度大約為整個混合物重量的0.1%至99.5%，最佳濃度是整個混合物重量的0.5%至95%。
上述所提到的醫(yī)藥配方除了本發(fā)明的化合物外，當然也包括了其它的醫(yī)藥上的活性化合物。
用慣用的已知方法來配制上述的配方。例如將活性化合物或復(fù)方化合物與一個成形劑或多個成形劑混合在一起。
活性化合物或按配方配制的藥劑能局部用藥、口服、非經(jīng)口給藥腹膜內(nèi)給藥和/或直腸給藥，最好是口服和非經(jīng)口給藥如靜脈注射或肌肉注射。
一般說來，使用本發(fā)明的一種或多種化合物的總重量為每公斤體重0.5至大約500毫克/公斤，最好是每24小時的用量為每公斤體重的5至100毫克/公斤，這不論是人服用或作獸藥都證明是有利的。為了達到預(yù)期的效果，也可任意地采用幾次給藥的方式。
根據(jù)本發(fā)明，最好一次給藥含有一種或多種活性化合物的量為每公斤體重1至大約250毫克/公斤，特別滿意的是3至60毫克/公斤。然而偏離以上所提到劑量也是必要的，所以這樣作是決定于就醫(yī)者及其體重、疾病嚴重程度和特征、藥物組成的性質(zhì)、投藥特征和服藥間隔、周期。
在某些情況下，足可以使用少于以上所提到的活性化合物的劑量而在其他一些情況下，上述所提到的活性化合物的劑量又必須過剩?；钚曰衔镒罴褎┝亢徒o藥方式由所屬技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在他的專業(yè)知識的基礎(chǔ)上是很容易確定的。
新的化合物以常用的濃度和飼料相配合使用，或加入配制好的飼料中或飲水中使用。因而能預(yù)防、減輕和/或治療革蘭氏陰性或陽性的感染，并且促進了發(fā)育生長改進了飼料的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明，下列表為一些化合物的最小抑制濃度值。
當1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸(AT2266，enoxacin)，來自于歐洲專利申請9，425，日本專利申請81/45473〔C.A.95，115597(1981)〕和81/46811〔C.A.95，121142(1981)〕，來自于藥物化學(xué)雜志27，292(1984)或來自于雜環(huán)化學(xué)雜志21，673(1984)，的相應(yīng)的最小抑制濃度值列表比較時，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物超過了已知的化合物。
(接下頁表1)
表1最小抑制濃度值(毫微克/毫升)菌株 例1 例2 例3 Enoxacin大腸埃希氏桿菌4418 0.03 0.03 0.06 0.25大腸埃希氏桿菌Neum. ≤0.015 ≤0.015 ≤0.015 0.06大腸埃希氏桿菌455/7 4 8 8 16克雷白氏桿菌63 0.03 ≤0.015 ≤0.015 0.5克雷白氏桿菌6179 0.125 0.125 0.03 2奇異變形桿菌8175 0.125 0.25 0.25 0.25普通變形桿菌1017 0.06 0.125 0.125 0.125摩根氏變形桿菌11006 0.06 0.03 0.06 0.125普羅威登斯菌屬12012 0.03 0.125 0.06 0.25沙雷氏菌屬16040 8 8 8 32葡萄球菌屬1756 0.5 0.5 0.5 1葡萄球菌屬133 0.5 0.5 0.5 1假單胞菌屬W. 0.125 1 1 2瓊脂稀釋試驗/等敏感度培養(yǎng)基
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制備方法
式中X代表鹵素或硝基
其中R1代表鹵素、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可選擇性地被羥基或甲氧基或苯甲酰甲基取代，苯甲酰甲基又可隨意地被羥基、甲氧基、氯或氟。含2至4個碳原子的氧代烷基、4-氨芐基、甲?；蛞阴；〈?，或R1表示
R2代表氫或甲基，或苯基或可任意被氯、氟、甲基、羥基或甲氧基取代的噻吩基，R3代表氫或甲基，R4代表氫、羥基、氨基、在烷基上含有1個或2個碳原子的烷基-氨基或二烷基-氨基、羥甲基、氨甲基或在烷基上含1個或2個碳原子的烷基-氨甲基或二烷基-氨甲基，和醫(yī)藥上有用的水合物，其與酸形成的鹽，與堿金屬、堿土金屬、銀及胍制備的鹽和其酯的形式及其他慣用的藥用形式，其特征在于式(Ⅱ)的1-環(huán)丙基7-鹵素-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸與式(Ⅲ)的胺反應(yīng)，
式中X按上述所表示的含義，y代表鹵素，最好是氯或氟，A-H(Ⅳ)其中A按上述所表示的含義，如合適，最好在酸一結(jié)合劑存在的條件下反應(yīng)，如合適，此產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成鹽、酯和其他的藥用形式。
2.式(Ⅰ)的1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制備方法
式中X代表鹵素或硝基
其中R1代表含1至4個碳原子的叉鏈或直鏈烷基，這些基團可隨意地被羥基或甲氧基或苯甲酰甲基取代，苯甲酰甲基又可任意地被羥基、甲氧基、氯或氟取代、含2至4個碳原子的氧代烷基、4-氨芐基，甲?；蛞阴；?，或R1代表
R2代表氫或甲基，或苯基或可隨意地被氯、氟、甲基、羥基或甲氧基取代的噻吩基，R3代表氫或甲基和醫(yī)藥上有用的水合物，其與酸形成的鹽，與堿金屬、堿土金屬、銀及胍制備的鹽和其酯的形式及前述化合物的其他慣用的藥用形式，其特征在于式(Ⅳ)的1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1，8-萘啶-3-羧酸與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，
式中X，R2和R3按上述所表達的含義R1-Z (Ⅴ)其中R1按上述所表示的含義，但不能是氫，Z表示鹵素，尤其是氯、溴或碘、酰氧基、乙氧基或羥基，如合適，最好在酸-結(jié)合劑存在的條件下反應(yīng)，如合適，產(chǎn)物轉(zhuǎn)換成鹽、酯和前述化合物的藥用形式。
3.式(Ⅰ)的1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的制備方法
式中X代表鹵素或硝基
其中R1表示CH3-CO-CH2-CH2-，R2表示氫或甲基，或苯基或可隨意被氯、氟、甲基、羥基或甲氧基取代的噻吩基，R3表示氫或甲基，和在醫(yī)藥上有用的水合物，其與酸形成的鹽，與堿金屬、堿土金屬、銀或胍制備的鹽和其酯的形式。其中，根據(jù)權(quán)利要求
2，式(Ⅳ)化合物與式(Ⅵ)的甲基乙烯基酮反應(yīng)。CH3-CO-CH＝CH2(Ⅵ)
4.制備通式為(Ⅶ)的化合物之方法，
式中X代表囟素或硝基，X′和X″可以相同或不相同，并代表囟素尤其是氯或氟，R為烷氧羰甲基，其烷氧部分可以是甲基或乙基，其特征在于用通式(Ⅷ)的化合物
式中X，X′和X″的含義如前所述，與丙酸二甲酯或丙二酸二乙酯反應(yīng)，反應(yīng)在一種溶劑如甲醇，乙醇，苯，甲苯或這些溶劑的混合物中進行，在鈉鎂醇化物的存在下，尤其是甲醇化物或乙醇化物，反應(yīng)溫度在大約-20℃到大約100℃，尤其是-10℃到50℃，而反應(yīng)壓力為1和10巴到大約100巴，最好是在1到10巴之間，然后該反應(yīng)產(chǎn)物在水中或二甲亞砜中加熱，如果需要的話，在催化劑如硫酸，甲磺酸、甲苯磺酸、氯化鈉、氯化鋰和碘化鋰的存在下，則其將產(chǎn)物脫羧酸。
5.制備2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-羧酸的方法，其特征在于，將5-氨基-2，6-二氯-3-甲基吡啶，在水溶液酸的存在下如鹽酸或硫酸進行重氮化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20℃到20℃，最好為-5℃到5℃，并且反應(yīng)壓力為常壓，然后將其反應(yīng)產(chǎn)物與二甲基氨基反應(yīng)，生成2，6-二氯-3-甲基-5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-吡啶，將后者在80℃到160℃，最好為110℃到150℃用氫氟酸分解，在任何高壓釜中，生成2，6-二氯-5-氟-3-甲基吡啶，在大約80℃到180℃下氯化，最好為100℃到140℃及在壓力為1到100巴，最好為1到10巴下，生成2，6-二氯-5-氟-3-三氯甲基吡啶，將后者再與硫酸在10℃到110℃，最好在25℃到100℃下進行水解。
6.制備2，6-二氯-5-氟吡啶-3-酰氯的方法，其特征在于，如果在無溶劑的存在下，將2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羧酸與亞硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷進行反應(yīng)，或在溶劑如三甲基甲酰胺、甲苯、苯、氯苯、氯仿、二氯甲烷、四氯甲烷或這些溶劑的混合物的存在下，于大約50℃到大約150℃，最好為80℃到120℃及常壓下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，制備(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，制備(2，5，6-三氯吡啶-3-羰基)-乙酸乙酯。
專利摘要
通式如(Ⅰ)的新的6，7-雙取代-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸，及其作為抗菌劑的使用狀況。
文檔編號C07D213/61GK86100126SQ86100126
公開日1986年7月9日 申請日期1986年1月10日
發(fā)明者烏韋·彼得森, 克勞斯·格羅, 漢斯—喬基姆·蔡勒, 卡爾·喬治·梅茨路 申請人:拜爾公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan