專利名稱：萃取青霉素的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物化工中的抗生素提取領(lǐng)域。通過(guò)加入一種特殊的有機(jī)溶媒，使其與醋酸丁酯(BA)或戊酯形成混合溶媒，這樣可使萃取操作從pH1.8～2.2提高到pH2.5～5.0，從而降低了青霉素的酸解，提高了收率。
溶劑萃取法從發(fā)酵濾液中提取青霉素已有四十多年的歷史了。但其萃取劑，反萃劑及操作參數(shù)基本上一直沒(méi)變。該工藝的主要操作條件如下萃取劑為醋酸丁(或戊)酯，萃取相比O/A＝1/1.5～2，pH＝1.8～2.2;反萃相比O/A＝2～3/1，pH6.7～7.2，反萃劑為NaHCO3，Na2CO3或NaOH。青霉素的特點(diǎn)是易被破壞，在pH4～8范圍內(nèi)相對(duì)較穩(wěn)定。pH＜4或pH＞8皆易分解。且偏離中性pH愈遠(yuǎn)，分解愈快。pH2.0，10℃下，青霉素的半衰期為1.3小時(shí)，所以生產(chǎn)中的提煉收率僅90%左右。幾十年來(lái)國(guó)內(nèi)外的科學(xué)工作者們主要著眼于萃取設(shè)備的改造、更新。近年來(lái)有文獻(xiàn)報(bào)道在醋酸丁酯中加入仲胺AmberliteLA-2(正十二烷基三烷基甲基胺，分子量375)，進(jìn)行萃取提取青霉素(M.Reschke and K.Schügerl，Chem.Eng.J.28(1984)，B1-B19;29(1984)，No.2.B25-B31)。由于胺類萃取劑對(duì)青霉素的萃取能力強(qiáng)，故萃取pH可提高到5.0。但該工藝的缺點(diǎn)是反萃取難，易乳化。溶媒再生時(shí)，AmberliteLA-2和醋酸丁酯要發(fā)生反應(yīng)，故在工業(yè)中沒(méi)法獲得應(yīng)用。
本發(fā)明是通過(guò)在醋酸丁酯中加入中性磷(膦)類或亞砜類化合物獲得一種混合萃取劑。該混合萃取劑在保證萃取率基本不變，反萃容易的前提下，可適當(dāng)提高萃取平衡pH，降低青霉素的酸解，以達(dá)到提高回收率的目的。加入中性磷(膦)或亞砜類的量為2～30%。加入量太低對(duì)萃取的影響不顯著;加入量過(guò)高，對(duì)萃取有利，但增加成本，且反萃變難。
青霉素的溶劑萃取主要是以分子締合的形式進(jìn)行的。萃取劑的極性越大，對(duì)青霉素的萃取則越強(qiáng)。中性磷(膦)及亞砜類萃取劑的特點(diǎn)是有較強(qiáng)的給電子基團(tuán)P＝O和S＝O。其萃合物是通過(guò)氧原子上的孤對(duì)電子和青霉素酸形成配價(jià)鍵。中性磷氧萃取劑的通式是
其中基團(tuán)G代表烷基R，烷氧基RO或芳香基。配價(jià)鍵O→HA(HA代表青霉素酸)愈強(qiáng)，則G3P＝O的萃取能力愈強(qiáng)。如果G基團(tuán)是烷氧基，由于它有電負(fù)性大的氧原子，所以拉電子的能力強(qiáng)，這樣P＝O鍵的氧原子上的孤對(duì)電子就有被烷氧基R-O拉過(guò)去的傾向，使得它和青霉素酸生成配價(jià)鍵O→HA的能力減弱了。反之，如果G是R基，它拉電子能力弱，于是P＝O鍵的氧原子的配位能力就強(qiáng)，其萃取能力也就強(qiáng)。所以中性磷(膦)氧萃取劑的萃取能力是按下列次序增加的(參看表1)
如果將(RO)3P＝O中的R由烷基改為吸電子能力較強(qiáng)的芳香基，則其萃取能力減弱。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)各種中性磷(膦)類，亞砜類均可滿足上述要求。中性磷(膦)類萃取劑有以下三類可用1、磷酸三烷基酯類(R＝C1～C15)，如磷酸三乙酯(TEP)，磷酸三丁酯(TBP)等。這類試劑的結(jié)構(gòu)通式為
2、烷基膦酸二烷基酯類(R1，R2＝C1～C15)，如甲基膦酸二甲庚酯(P350)，異烷基膦酸二丁酯(其中異烷基為C1～C15以C6為主的膦酸二丁酯混合物)，環(huán)烷基膦酸二異戊酯(六元環(huán))等。其結(jié)構(gòu)通式為
其中R1，R2可以相同，也可以不同。
3、三烷基氧化膦類(R1，R2，R3＝C1～C15)，如三丁基氧膦(TBPO)，三辛基氧膦(TOPO)，三烷基氧膦(TRPO，是一種以TOPO為主要成份的氧膦混合物)。其結(jié)構(gòu)通式為
其中R1，R2，R3可以相同，也可以不同。
亞砜類通式為(R1，R2＝C1～C15)
如二丁基亞砜(DBSO)，二正辛基亞砜(DOSO)，石油亞砜(石油亞砜是一種石油付產(chǎn)物，是不同烷基(C1-C15)亞砜的混合物)，其中R1，R2可以相同，亦可以不同。
采用本發(fā)明，在pH3.0～3.5，10℃下，單級(jí)萃取率大于90%。但在pH2.0～5.0范圍內(nèi)均可進(jìn)行萃取。室溫下，控制反萃平衡pH6.7～7.2，1.5%NaHCO3二級(jí)逆流的總反萃取率可達(dá)100%。
采于本發(fā)明，可使青霉素在有機(jī)相中高度富集，由此可提高結(jié)晶收率，

圖1示出相比對(duì)傳統(tǒng)工藝醋酸丁酯及本體系萃取青霉素的影響(圖中條件濾液效價(jià)20000μ/ml，100%BA的萃取平衡pH2.0，5%TBP-BA的平衡pH3.3，混合1分鐘，溫度為10℃)由圖1可見(jiàn)，A/O≥3，醋酸丁酯對(duì)青霉素的萃取率將顯著降低，而本發(fā)明的體系受相比的影響則很小。
采用本發(fā)明，可使青霉素的提煉收率提高3～5%，且生產(chǎn)單耗低于傳統(tǒng)工藝。
實(shí)例一、不同中性萃取劑的萃取
＊TRPO為以TOPO以主要成份的氧膦混合物由表1可見(jiàn)，含不同中性試劑的2.5-5%的醋酸丁酯溶液在pH3.10-4.00即有較強(qiáng)的萃取能力。
實(shí)例二、pH對(duì)萃取的影響圖2所示的是真實(shí)濾液的萃取結(jié)果。表明5%TBP-BA體系在任何pH下的萃取率均比純醋酸丁酯體系高，并且隨著pH增高，差別更加明顯。(相比O/A＝1/2，濾液效價(jià)18600μ/ml，溫度為11℃，混合1分鐘)。
實(shí)例三、本發(fā)明工藝與現(xiàn)行工藝的收率對(duì)照，產(chǎn)品的質(zhì)量對(duì)照表2列出了本發(fā)明工藝與現(xiàn)行工藝的操作條件，提煉收率及產(chǎn)品的質(zhì)量等實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由表2可看出，由于提高了萃取平衡pH，本發(fā)明工藝的提取及結(jié)晶總收率較現(xiàn)行工藝平均提高了3～5%。產(chǎn)品的質(zhì)量達(dá)到并在部分項(xiàng)目超過(guò)了BP′80指標(biāo)(英國(guó)藥典，1980年版)。
表2、本發(fā)明工藝與現(xiàn)行工藝的操作參數(shù)及收率、質(zhì)量對(duì)照＊
＊表中的濾液處理量均為18升。
實(shí)例四、大規(guī)模工業(yè)試驗(yàn)結(jié)果用本發(fā)明的混合溶媒為萃取劑，進(jìn)行了日處理二百噸工業(yè)濾液的大規(guī)模試生產(chǎn)。結(jié)果表明，本發(fā)明用于生產(chǎn)有以下幾點(diǎn)優(yōu)越性;(1)pH3.0-3.5下萃取，pH6.7-7.2下反萃，總提煉收率可以達(dá)到94%以上，較原工藝收率提高約3%;(2)產(chǎn)品質(zhì)量可達(dá)到BP′80標(biāo)準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種萃取青霉素的組合物，其特征在于以醋酸丁(或戊)酯為溶媒，配以2～30%的中性磷(膦)類或亞砜類化合物。
2.按權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于中性磷(膦)類包括(1)磷酸三烷基酯類，其中烷基的碳鏈為C1～C15;(2)烷基膦酸二烷基酯類，其中兩種烷基可以相同，也可以不同，碳鏈為C1～C15;(3)二烷基膦酸單烷基酯類，其中兩種烷基可以相同，也可以不同，碳鏈為C1～C15;(4)三烷基氧化膦類，其中烷基可以相同，亦可以不同，碳鏈為C1～C15;亞砜類包括
R1、R2為C1～C15的烷基，二者可以相同，亦可以不同。
3.按照權(quán)利要求1所述組合物用于萃取青霉素的方法，其特征在于以醋酸丁酯為溶媒，配以2～30%的中性磷(膦)類或亞砜類化合物。
4.按照權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于中性磷(膦)類包括(1)磷酸三烷基酯類，其中烷基的碳鏈為C1～C15;(2)烷基膦酸二烷基酯類，其中兩種烷基可以相同，亦可以不同，碳鏈為C1～C15;(3)二烷基膦酸單烷基酯類，烷基碳鏈為C1～C15;(4)三烷基氧化膦類，其中烷基可以相同，亦可以不同，碳鏈為C1～C15;亞砜類包括
，R1、R2為C1～C15，R1、R2可以相同，亦可以不同。
5.如權(quán)利3、4所述的方法，其特征在于萃取平衡pH在2.0～5.0，最佳為3.0-3.5。
全文摘要
本發(fā)明屬于生物化工中的抗生索提取領(lǐng)域。通過(guò)加入一種特殊的有機(jī)溶媒，使其與醋酸丁酯形成混合溶媒，這樣可使萃取操作從pH1.8～2.2提高到2.5～5，從而降低了青霉素的酸解，提高了收率。
文檔編號(hào)C12P37/00GK1047293SQ89103178
公開(kāi)日1990年11月28日 申請(qǐng)日期1989年5月17日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月17日
發(fā)明者楊智發(fā), 于淑秋, 陳家鏞, 劉守信, 盂秀芬, 周重慰 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化工冶金研究所, 華北制藥廠