專利名稱：17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物的全合成法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甾體藥物的制備方法，特別涉及17位取代11β-取代芳香基-4，9雌甾二烯類甾體藥物的制備方法。
17位取代11β-取代芳香基-4，9雌甾二烯類甾體，例如11β-[4-(N，N-二甲基氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ru486;米非司酮)和11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-17α-(3-羥基-1[Z]-丙烯基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮，已在歐洲專利(0057115)，法國(guó)專利(2528434、2497807)，美國(guó)專利(4386085，4447424、4519946、4634695)，德國(guó)專利(3231827，3231828)，中國(guó)專利(86102502A)和德國(guó)專利(3347126)等資料中有所報(bào)導(dǎo)。這些化合物對(duì)子宮孕酮受體有很強(qiáng)的親和力，具有顯著的抗孕激素和一定的抗糖皮質(zhì)激素活性，幾乎無(wú)其它性激素活性，也無(wú)明顯毒性。其中Ru486已由Roussel-Uclaf公司開發(fā)成為終止早孕藥物，與前列腺素類合并用藥，完全流產(chǎn)率可達(dá)90～95%，法國(guó)片劑已在該國(guó)上市，并已在我國(guó)完成新藥注冊(cè)。Ru486除用于終止早孕，還可用于治療子宮內(nèi)膜異位，乳腺癌、柯興氏癥、腎上腺癌、青光眼等。此類藥物的出現(xiàn)，被認(rèn)為是一項(xiàng)突破，意義重大。我國(guó)也正大力研究開發(fā)。
該類化合物的制備，國(guó)外專利文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)主要有Roussel Uclaf公司(EP 0057115);Fr2528434;U.S 4386085等)和Schering公司(Ger 3231827，3231828，3347126)的路線，見附

圖1。
在附圖1中R＝H、烷烴、含雜原子烷烴;
R1＝取代或非取代烷、烯、炔、芳烴;
A＝-CH2CH2-;-CH2C(CH3)2CH2-;
兩公司專利都從5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(X)開始，Roussel-Uclaf公司在X的17位經(jīng)格氏反應(yīng)烷基化后進(jìn)行區(qū)域選擇和立體選擇氧橋化得氧橋物(Ⅻ)，兩步均得理論量粗品，前者直接用于氧橋化，后者則進(jìn)行柱層析處理，Schering公司則先將X氧橋化，17位烷基化時(shí)，為避免5x、10x-氧橋受影響，采用丁基鋰試劑而得Ⅻ。此后的兩步反應(yīng)兩公司基本相同。11位加成反應(yīng)后經(jīng)柱層析，收率73.4%(W)，水解去保護(hù)基后經(jīng)柱層析，得熔點(diǎn)150℃的Ru486粗晶，收率為60.9%(W)(Ru486精品熔點(diǎn)應(yīng)為191～196℃)。Roussel-Uclaf公司從X經(jīng)由Ⅹ→Ⅺ′→Ⅻ′→ⅩⅢ→ⅩⅣ同樣制得本類化合物。
已知制備5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(X)的方法有德國(guó)專利，如附圖2。
此法對(duì)于C13-甲基甾體系列選擇性不佳，純化較麻煩，收率較低。
中國(guó)專利(86102502A)名稱為11，17位雙取代△4，9-雌甾二烯化合物的合成方法，如附圖3。
此法增加了選擇性氰基保護(hù)和脫氰基去保護(hù)兩步反應(yīng)。
法國(guó)專利(2528434)則先選擇性雙甲氧基化，17位烷基化后再交換得Ⅺ，仍不夠簡(jiǎn)捷，如附圖4。
上述各種制備5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(X)的已知方法都是從4，9-雌甾二烯-3，17-二酮(14)開始。4，9雌甾二烯-3，17-二酮(14)乃由生產(chǎn)炔諾酮的中間體羧酸物(12)經(jīng)兩步反應(yīng)制得(見附圖5)。因此，從天然資源提取而得的薯芋皂素開始，制備本類化合物的半合成路線全過程共經(jīng)歷二十二步化學(xué)反應(yīng)(見圖5)，按報(bào)導(dǎo)的收率估算，總收率不超過3%(W)。
另有報(bào)導(dǎo)(中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)17(4)282-5，1986)由雌酚酮開始制備5(10)、9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(X)，如附圖6雌酚酮一般由生產(chǎn)炔諾酮的中間體化合物(11)制得(見附圖5)。故其全過程仍未見縮短。
本發(fā)明目的在于以較便宜易得的化合物作原料，選擇特異的微生物，以較短的步驟制備中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)，以此為關(guān)鍵建立合成17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物的全合成路線。
本發(fā)明目的是這樣達(dá)到的以基礎(chǔ)化工原料β-萘酚為起始原料，按照18-甲基炔諾酮的生產(chǎn)方法制備萘滿烯醇(Ⅰ)(全國(guó)原料藥工藝匯編609頁(yè))，以最合理的途徑得4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)，然后再獲得最終產(chǎn)物ⅪⅤ包括11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅩⅣ)。
以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
本發(fā)明所得的最終產(chǎn)物為17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物，其結(jié)構(gòu)式如附圖1中的化合物ⅪⅤ，其中，R＝H、烷烴，含雜原子烷烴;
R1＝取代或非取代烷、烯、炔、芳烴。
特別是其中包括的11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。
全合成制備雌二醇曾有報(bào)導(dǎo)(Liebigs Ann chem 701.199，1967;Ibid 701，206，1967)，本發(fā)明主要參考制備光學(xué)18-甲基炔諾酮的經(jīng)驗(yàn)，選擇特異的微生物，以較短的步驟制備中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。以此為關(guān)鍵，建立合成本類化合物的全合成路線(見附圖7)?，F(xiàn)分述如下以基礎(chǔ)化工原料β-萘酚為起始原料，按照18-甲基炔諾酮的生產(chǎn)方法(全國(guó)原料藥工藝匯編609頁(yè))經(jīng)β-羥基甲醚化、活性鎳低壓催化加氫、鉻酸氧化三步得萘滿酮，再以氯乙烯格氏試劑加成得萘滿烯醇(Ⅰ)。
萘滿烯醇(Ⅰ)與甲基環(huán)戊二酮在弱酸性條件下加成縮合得3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)，Ⅱ進(jìn)行手征性微生物還原得光學(xué)活性3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羥基-14-酮(Ⅲ)。Ⅲ在強(qiáng)酸如PTS催化下，在醋酐中環(huán)合得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8，14-雌甾五烯(Ⅳ)，加催化劑最好是活性鎳直接催化氫化得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)，再經(jīng)鋰氨還原得1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)。Ⅵ經(jīng)弱酸水解得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3酮(Ⅶ)。Ⅶ在吡啶中與過溴吡啶鹽反應(yīng)生成關(guān)鍵中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。
其中，萘滿烯醇(Ⅰ)與甲基環(huán)戊二酮的縮合反應(yīng)、光學(xué)活性產(chǎn)物3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羥基-14-酮(Ⅲ)的環(huán)合反應(yīng)以及3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8，14-雌甾五烯(Ⅳ)的氫化反應(yīng)乃參考所述資料方法進(jìn)行。
3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)在液氨和金屬鋰的體系中，選擇合適條件，將8(9)雙鍵和芳香A環(huán)同時(shí)還原而得1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)，選用的溶劑為醚類，包括乙醚、四氫呋喃等，反應(yīng)溫度為-60～-30℃。
化合物Ⅵ在弱酸條件下，如草酸-丙酮體系，醋酸-水體系，反應(yīng)溫度15～50℃，小心水解得化合物Ⅶ。
化合物Ⅶ在吡啶中與過溴吡啶鹽進(jìn)行5(10)位的加成、消除反應(yīng)。加成反應(yīng)溫度0～30℃，消除反應(yīng)溫度50～100℃。反應(yīng)后經(jīng)處理即關(guān)鍵中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。
選用的微生物為啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，它將中間體縮合物Ⅱ手征性還原為3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)。
發(fā)酵培養(yǎng)條件培養(yǎng)基組成為葡萄糖3～5%、玉米漿2～4%、接種量10～20%，空氣量1∶0.33，罐壓0.05MPa，罐溫25～30℃，培養(yǎng)時(shí)間10～15小時(shí)，投料濃度1～2.5%。
關(guān)鍵中間起始物Ⅷ在強(qiáng)酸如對(duì)甲苯磺酸(PTS)催化下，與二元醇最好是乙二醇在60～100℃縮酮化同時(shí)雙鍵移位得5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-羥基-3-酮 3-縮酮(Ⅸ)。Ⅸ用異丙醇鋁、環(huán)己酮進(jìn)行沃氏氧化，介質(zhì)為苯、甲苯等芳香烷烴或鹵代烷烴，反應(yīng)溫度為50～100℃，得5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(Ⅹ)。Ⅹ經(jīng)格氏反應(yīng)17位烷基化得近理論量的化合物Ⅺ。在制備17位炔化物時(shí)，先用鹵代烷(包括溴乙烷、鹵丁烷、氯代環(huán)己烷等)與鎂屑反應(yīng)制備鹵代烷格氏試劑，反應(yīng)溫度20～50℃，再在-10～10℃低溫下通炔進(jìn)行交換使鹵代烷格氏試劑完全轉(zhuǎn)化后再在醚類(四氫呋喃、乙醚等)中進(jìn)行17位加成反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～30℃。Ⅺ在弱堿性和六氟丙酮或六氯丙酮催化下，與30%雙氧水在-5～25℃反應(yīng)15～30小時(shí)，5(10)位雙鍵發(fā)生區(qū)域選擇和立體選擇氧僑化，得5(10)氧橋物Ⅻ，其中α異構(gòu)體和β異構(gòu)體比例約為7∶3。Ⅻ在一價(jià)銅離子如氯化亞銅催化下11位進(jìn)行異常格氏加成得化合物ⅩⅢ;反應(yīng)溶劑為醚類如四氫呋喃，格氏試劑由鎂屑和取代的鹵代芳香基化合物在20～60℃的溫度下制得。加成反應(yīng)溫度為-10～30℃;或者5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇-3-酮 3-縮酮(Ⅸ)在上述條件下先進(jìn)行5(10)雙鍵氧橋化，11位異常格氏加成，17位羥基沃氏氧化，17位格氏加成烷基化得化合物ⅩⅢ。最后將化合物ⅩⅢ于10～80℃在醋酸中或以強(qiáng)酸催化，在醇中(甲醇、乙醇)脫水去保護(hù)基得上列結(jié)構(gòu)的目的物ⅩⅣ。
上述全合成過程，從微生物手征性還原所得的光學(xué)活性產(chǎn)物Ⅲ開始，各步中間體及終產(chǎn)物的比旋度及主要物理常數(shù)均經(jīng)測(cè)定與文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)一致。從水解物Ⅶ開始，各步中間體比旋度及主要物理常數(shù)，與專門用半合成路線制備的相應(yīng)化合物同時(shí)對(duì)照測(cè)定，均獲得一致的數(shù)據(jù)。
本發(fā)明方法的效果為1、與半合成路線不同，本發(fā)明采用4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)為中間起始物，在制備5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮 3-縮酮(Ⅹ)時(shí)沒有先選擇性保護(hù)17位酮基的問題，從而縮短了反應(yīng)步驟。而半合成路線由于在過程的早期切除17位甲基酮邊鏈時(shí)即成17位酮，經(jīng)過若干反應(yīng)后得到的中間起始物為4，9-雌甾二烯-3，17-二酮(14)(見圖2)，必須對(duì)17位酮基先加保護(hù)，待引入所需基團(tuán)后再除去保護(hù)基，這是半合成路線步驟相對(duì)較多的一個(gè)原因。
2、與其他路線不同，本發(fā)明所采用的中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)不由雌酚酮制取，而是由萘滿烯醇(Ⅰ)經(jīng)縮合，微生物手征性還原、環(huán)合、氫化、鋰氨還原五步反應(yīng)制成1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)，再經(jīng)水解，△4，9生成兩步反應(yīng)制得。這是目前獲得4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)的最合理簡(jiǎn)捷的途徑。
3、選用啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，(取自中國(guó)科學(xué)院微生物研究所)將中間體縮合物(Ⅱ)手征性還原為3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14酮(Ⅲ)，效率高，收率高。
4、國(guó)外專利各步中間體和產(chǎn)物均經(jīng)柱層析分離純化，本發(fā)明不需柱層析的繁復(fù)操作，工藝大為簡(jiǎn)化，適用于生產(chǎn)實(shí)際。
綜上，本發(fā)明所采用的全合成路線，整個(gè)過程從基礎(chǔ)化工原料β-萘酚開始經(jīng)歷十七步主反應(yīng)(見圖7)總收率達(dá)5%(W)。最后四步17位烷基化得近理論量粗品，可直接用于下步反應(yīng)。5(10)位氧橋化后亦得理論量粗品，用一般方法處理用于下步反應(yīng)，不必經(jīng)過柱層析。11位加成反應(yīng)后用一般方法處理收率80%(W)，水解去保護(hù)基后得近理論量的Ru486粗品，收率87%(W)，用一般方法精制純化得熔點(diǎn)為192-196℃的合格產(chǎn)品，回收率75～85%(W)。與半合成路線比，步驟較短，總收率較高，成本較低，有更顯著的潛在的經(jīng)濟(jì)效益，工藝優(yōu)化，便于生產(chǎn)，具工業(yè)化的實(shí)用價(jià)值。而且本路線的中間體尚可用于制備一些重要的19-去甲基甾體藥物。從薯芋皂素天然資源日益緊張的前景看，對(duì)甾體藥物生產(chǎn)資源的合理配置也具有較重要的現(xiàn)實(shí)意義。
本發(fā)明17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物的全合成路線制得的終產(chǎn)物之一的11β-〔4(N，N-二甲基氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)的生物醫(yī)學(xué)試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)口給藥終止小鼠早孕ED500.67mg/kg經(jīng)口給藥終止大鼠早孕ED502.46mg/kg對(duì)兔子宮胞漿孕酮受體結(jié)合力強(qiáng)于孕酮近3倍;
McGinty試驗(yàn)無(wú)孕激素活性，具明顯抗孕激素活性;
對(duì)大鼠肝胞漿糖皮質(zhì)激素受體有一定結(jié)合力。
小鼠經(jīng)口LD50＞5g/kg，大鼠經(jīng)口LD50＞2.5g/kg。
大鼠200mg/kg/日經(jīng)口給藥一月，未見明顯毒性反應(yīng)。
獼猴10～80mg/kg/日經(jīng)口給藥一月，未見明顯毒性反應(yīng)。
致突，致畸試驗(yàn)陰性。
大鼠、獼猴經(jīng)口給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，各參數(shù)及血藥濃度時(shí)間曲線符合二室模型，吸收迅速，原型藥甚少經(jīng)腎排泄。
以上結(jié)果與Roussel-Uclaf公司產(chǎn)品及國(guó)產(chǎn)半合成法的成品對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。
實(shí)施例例13-甲氧基-8，14開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)的制備向萘滿烯醇(Ⅰ)醇溶液中加入計(jì)算量的甲基環(huán)戊二酮21份，在弱酸條件下，攪拌數(shù)小時(shí)?；厥找掖?、降溫、靜置、過濾、結(jié)晶以乙醇淋洗，干燥得3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)。收率120%(對(duì)萘滿酮重量計(jì))，mp.77-79℃。
例23-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)的制備將啤酒酵母菌通過搖瓶，種子罐培養(yǎng)，再接到發(fā)酵罐進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，接種量15%，空氣量1∶0.33，罐壓0.05MPa，罐溫28℃，培養(yǎng)12小時(shí)，加主料進(jìn)行轉(zhuǎn)化。
培養(yǎng)基組成葡萄糖4.5%，玉米漿2.5%，投料濃度1.5～2%，反應(yīng)終止控制轉(zhuǎn)化率在90%左右即可出料。離心甩濾。以乙醇分次提取濾餅，濾液減壓濃縮、結(jié)晶、過濾、干燥，得3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3-5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)。收率75%(W)。MP.112～116℃〔α〕D-39°(二氧六環(huán))。
例33-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)的制備
a)將3-甲氧基-8，14開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(Ⅲ)10份和對(duì)甲苯磺酸0.5份以醋酐溶解于反應(yīng)罐中，于55℃以下，反應(yīng)數(shù)小時(shí)，減壓回收出一定量溶媒，降溫，加水水析，過濾、水洗、甩干、風(fēng)干，得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8，14-雌甾五烯(Ⅳ)環(huán)化物，。將此環(huán)合物(Ⅳ)用乙醇溶解，活性鎳催化，常壓加氫，反應(yīng)終了，濾除活性鎳。減壓濃縮、結(jié)晶、過濾，并以少量乙醇淋洗，得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)，收率80%，mp.113～114℃〔α〕20D-51°;或b)環(huán)合物(Ⅳ)(1份)在苯(10份)中，加5%鈀/碳酸鈣(0.15份)常壓加氫后，濾出催化劑，蒸去溶劑，乙醇結(jié)晶得化合物Ⅴ，mp.110～112℃，〔α〕20D-54°。
例41，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)的制備a)在-40℃左右向鋰氨罐中通入液氨180份，加入金屬鋰4.8份，攪拌溶解，另以適量的乙醚將3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)6.5溶解，并加入反應(yīng)罐中。攪拌1小時(shí)，再加入無(wú)水乙醇，20分鐘后，分別以自來水、蒸汽驅(qū)盡氨氣，趕凈后加入30%醋酸水溶液和適量的水，過濾、水洗、醇洗、干燥，得1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)收率74%，mp.111-114.5℃〔α〕20D+109°;或b)向干燥重蒸液氨(25份)中加入金屬鋰(0.8份)，溶解后，在-50℃加入3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3-，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)(1份)和苯胺(1份)的四氫呋喃溶液，攪拌反應(yīng)30分鐘，加入無(wú)水乙醇，驅(qū)除氨氣，加稀醋酸，過濾，水洗，醇洗，干燥，得1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)，收率73%(重量)，mp.110～114℃，〔α〕20D+108°。
例55(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)a)將1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)1份用丙酮加熱溶解，降至室溫。把含計(jì)算量的草酸1.5份乙醇溶液在45℃以下加入，保持此溫度攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液以冷水水析、過濾，洗至中性，風(fēng)干，得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)。收率80%，mp.175～185℃，[α]D+187°，HPLC含量97%;或b)1，4-二氫-3，17β-雌二醇 3-甲醚(Ⅵ)1份，在90%醋酸25份中，25～30℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加水(25份)，過濾，洗至中性，干后得化合物Ⅶ，收率71(重量)%，mp.185～190℃。
例64，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)的制備a)將5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)1份溶于吡啶12份中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，室溫加入過溴化吡啶氫溴酸鹽吡啶溶液，攪拌0.5小時(shí)。升溫90℃左右，保溫0.5小時(shí)。將此反應(yīng)液以大量的水水析、過濾、干燥、得粗品。再以適量的乙酸乙酯重結(jié)晶，得4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)。收率58(重量)%，mp.184-187℃，〔α〕D-295°，HPLC含量96%～97%;或b)將5(10)-雌甾烯-17β-醇 3-酮(Ⅶ)(1份)溶于吡啶(7份)，0℃下滴加過溴化吡啶的氫溴酸鹽(1.2份)的吡啶(10份)溶液，25℃反應(yīng)1小時(shí)，70℃反應(yīng)小時(shí)，反應(yīng)液傾入含有計(jì)算量酸的水中，過濾，得粗品，再以甲醇結(jié)晶得化合物Ⅷ，mp.185～187℃，〔α〕D-296°。
例73，3-(1，2-乙撐二氧(基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)的制備a)將4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)(1份)溶于乙二醇(50份)中，加入對(duì)甲苯磺酸(0.1份)。70～80℃加熱減壓蒸餾，待大部分液體蒸出，停止蒸餾。反應(yīng)液以大量的水水析，濾取結(jié)晶，得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)。收率100%，含量98%;或b)將4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)(1份)溶于苯(20份)中，加入乙二醇(7.5份)和對(duì)甲苯磺酸(0.05份)，外浴110℃回流脫水反應(yīng)3～4小時(shí)，加入5%碳酸氫鈉溶液，分出苯層，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去溶劑，得近理論量化合物Ⅸ，含量95(重量)%。
例83，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)的制備a)將3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅸ)(1份)溶于適量苯中，并回流帶水至餾出的苯液澄清為止。降溫，加入異丙醇鋁(1份)、環(huán)己酮(5份)，回流4小時(shí)。減壓蒸出大部分苯。改為水蒸汽蒸餾，直至蒸出的液體無(wú)苯味，加入10%氫氧化鈉溶液，降溫，濾取結(jié)晶。再將此粗品以乙醇泡洗、過濾、干燥，得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)。收率80%，mp.148-152℃，[α]D+304.8。含量97%;或b)將化合物Ⅸ(1份)溶于甲苯(15份)，110℃蒸餾至餾出液澄清，降溫，加異丙醇鋁(1份)，環(huán)己酮(5份)，加熱反應(yīng)2～3小時(shí)，減壓蒸出大部分溶劑，水蒸汽餾去除環(huán)己酮，加入10%氫氧化鈉溶液，降溫過濾，乙醇結(jié)晶，得化合物Ⅹ，mp。148-153℃。
例93，3-(1，2-乙撐二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ)a)鎂屑0.46份在低溫通氮下加入小量的四氫呋喃，滴加小量的溴乙烷誘發(fā)反應(yīng)。再在30～40℃滴加溴乙烷1，4份的四氫呋喃溶液，攪拌使反應(yīng)完全。先在低溫通丙炔氣，再升至室溫繼續(xù)通丙炔1～2小時(shí)使反應(yīng)完全。室溫?cái)嚢柘碌渭?，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)的THF溶液，繼續(xù)攪拌使反應(yīng)完全。傾入碎冰和飽和的氯化銨溶液中，分出有機(jī)層，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得近理論量3，3-(1，2-乙撐二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ)，含量95%;或b)鎂屑(0.46份)加少量四氫呋喃，氮?dú)饬飨碌渭由倭夸逡彝檎T發(fā)反應(yīng)，30℃下滴加溴乙烷(1.3份)的四氫呋喃溶液，攪拌使反應(yīng)完全，先低溫通乙炔氣，再升至室溫繼續(xù)通乙炔氣，使交換完全，25～30℃滴加3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)的四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘，傾入冷卻的氯化銨溶液中，分出有機(jī)層，以無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑，得近理論量3，3-(1，2-乙撐二氧基)-17α-乙炔基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇，含量95%。
例9-13，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基-苯基〕-17α-〔3-(四氫吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α，17β-二醇鎂屑(0.43份)加少量四氫呋喃，氮?dú)饬飨碌渭由倭夸逡彝檎T發(fā)反應(yīng)，30℃下滴加溴乙烷(1.35份)的四氫呋喃溶液，攪拌使反應(yīng)完全，低溫下滴加丙炔醇四氫吡喃醚(2.75份)的四氫呋喃溶液，室溫?cái)嚢枋罐D(zhuǎn)換完全，加入3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(1份)的四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘使反應(yīng)完全，按上段例9方法處理得理論量3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4，-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-〔3-(四氫吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α，17β-二醇，含量90%。
例103，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-17α-(1-丙炔基)-9(11)-雌甾烯-17β-醇(Ⅻ)a)將3，3-(1，2-乙撐二氧基)-17α-(1-丙炔基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(Ⅺ)溶于二氯甲烷，加入六氯丙酮(0.5份)、吡啶30%的雙氧水0.5份，0～20℃攪拌至反應(yīng)完全。加入硫代硫酸鈉溶液攪拌，分出有機(jī)層，水洗、干燥，去除溶劑后用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶。收率-80%(W)。含量75～80%;或b)將化合物Ⅺ(1份)溶于二氯甲烷(5份)，0℃下滴加六氟丙酮(0.06份)，少量吡啶和30%雙氧水(0.5份)，0℃下攪拌24小時(shí)使反應(yīng)完全，加入硫代硫酸鈉溶液，分出有機(jī)層，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，去除溶劑，用乙酸乙酯-石油醚結(jié)晶，待化合物Ⅻ，收率80%(W)，含量75～80%。
例10-13，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇3，3-(1，2-乙撐二氧基)-17α-乙炔基-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-醇(1份)溶于二氯甲烷，加入六氯丙酮(0.5份)，少量吡啶和30%雙氧水(0.5份)，10～20℃攪拌至反應(yīng)完全，加入硫代硫酸鈉溶液攪拌，分出有機(jī)層，水洗、干燥，去除溶劑后用乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶，得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇，收率78%(W)，含量75～80%。
例10-23，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(Ⅺ′)3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5(10)，9(11)-雌甾二烯-17-酮(Ⅹ)(1份)溶于二氯甲烷，加入六氟丙酮(0.4份)，少量吡啶和30%雙氧水(0.5份)，10～20℃攪拌至反應(yīng)完全，按例10-1方法處理，得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-9(11)-雌甾烯-17-酮，收率80%(W)，含量75～80%。
例113，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(ⅩⅢ)鎂屑(0.3份)，在THF中低溫通氮，滴加對(duì)溴二甲苯胺(2.5份)的THF溶液小量誘發(fā)反應(yīng)后繼續(xù)滴加，維持30～40℃，攪拌使反應(yīng)完全。
加氯化亞銅(0.1份)，攪勻，在低溫下滴加3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-17α-(1-丙炔基)-9(11)-雌甾烯-17β-醇(Ⅻ)(1份)的THF溶液，加完升至室溫使反應(yīng)完全，傾入冰冷飽和氯化銨溶液，分出有機(jī)層，洗滌、干燥，去除溶劑，收率-100%(W)，粗品結(jié)晶得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基)-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(Ⅷ)。收率～80%(W)，含量98%。
例11-13，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(ⅩⅢ)，鎂屑(0.3份)在少量THF中通氮，滴加對(duì)溴二甲基苯胺(2.4份)的THF(12份)溶液少量誘發(fā)反應(yīng)后，繼續(xù)滴加，維持30～40℃，攪拌使反應(yīng)完全，加氯化亞銅(0.1份)，在10～20℃滴加3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-17α-乙炔基-9(11)-雌甾烯-17β-醇(1份)的THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，按例11法處理，再結(jié)晶得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α，17β-二醇，收率90%(W)。
例11-23，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(Ⅻ′)，鎂屑(0.29份)在少量THF中通氮，滴加對(duì)溴二甲苯胺(2.45份)的THF(12份)溶液少量誘發(fā)反應(yīng)后繼續(xù)滴加，維持35℃攪拌使反應(yīng)完全。
加氯化亞銅(0.1份)，在0℃滴加3，3-(1，2-乙撐二氧基)-5α，10α-環(huán)氧-9(11)-雌甾烯-17-酮(1份)的THF溶液，繼續(xù)反應(yīng)30分鐘，按例11法處理，再結(jié)晶得3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-9-雌甾烯-5α-醇-17-酮(Ⅻ′)，mp.171-176℃，收率85%(W)。
例1211β-(4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅩⅣ)a)將3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(ⅩⅢ)(1份)混懸于甲醇20份中，加濃鹽酸0.5份，室溫?cái)嚢?0分鐘，用稀氫氧化鈉溶液處理得理論量粗品;或b)化合物ⅩⅢ(1份)，乙醇(20份)攪勻下加對(duì)甲苯磺酸(0.3份)，70～80℃攪拌反應(yīng)1小時(shí)，按a)法處理得理論量粗品;或c)化合物ⅩⅢ(1份)在70%醋酸(10份)中，50～60℃攪拌數(shù)小時(shí)使反應(yīng)完全，用稀氫氧化鈉溶液處理，過濾、洗滌、干燥后得理論量粗品。
精制方法
1、用加成反應(yīng)粗產(chǎn)品投料所得的水解反應(yīng)產(chǎn)品，通過硅膠柱，以環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫，乙酸乙酯-正己烷結(jié)晶，得11β-(4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17α(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。mp.191-196℃(未校正);或2、用加成反應(yīng)精產(chǎn)品投料所得的水解反應(yīng)粗產(chǎn)品不進(jìn)行柱層析，經(jīng)處理后用乙酸乙酯-正己烷或石油醚結(jié)晶得11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。mp.191-196℃(未校正)收率75%(W)。
例12-111β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮，3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(1份)溶于甲醇(25份)，加入2N鹽酸(4份)，室溫?cái)嚢?0分鐘，稀氫氧化鈉溶液處理，二氯甲烷提取，去除溶劑后得粗品，經(jīng)精制得11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-乙炔基-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮，收率75%(W)，mp.173℃，純度97.7%。
例12-211β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(3-羥基丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮3，3-(1，2-乙撐二氧基)-11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-〔3-(四氫吡喃-2′-氧基)-丙炔基〕-9-雌甾烯-5α，17β-二醇(1份)于70%醋酸(10份)中，50℃下攪拌，反應(yīng)2小時(shí)，降溫，氨水中和，乙酸乙酯提取，除去溶劑后精制，得11β-〔4-(N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-(3-羥基丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮，收率40%(W)，mp.220-223℃，純度98%。
權(quán)利要求
1.17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物的全合成法，以β-萘酚為起始原料，按照18-甲基炔諾酮的生產(chǎn)方法得到萘滿烯醇(Ⅰ)，其特征在于采用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)將3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)手征性還原為3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羥基-14-酮(Ⅲ)，采用4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)為中間起始物制備5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，17-二酮3-縮酮(Ⅹ)，最后得到17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物，步驟如下a)萘滿烯醇(Ⅰ)與甲基環(huán)戊二酮在弱酸性條件下，加成縮合得3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)；b)用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)將3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-14，17-二酮(Ⅱ)手征性還原為3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羥基-14-酮(Ⅲ)；c)3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-羥基-14-酮(Ⅲ)在強(qiáng)酸催化下，在醋酐中環(huán)合，得3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8，14-雌甾五烯(Ⅳ)；d)在所說的化合物(Ⅳ)中加催化劑最好是活性鎳，直接催化氫化，得到3-甲氧基-17β-乙酰氧基-1，3，5(10)，8-雌甾四烯(Ⅴ)；e)使所說的化合物(Ⅴ)經(jīng)鋰氨還原得1，4-二氫-3，17β-雌二醇3-甲醚(Ⅵ)；f)使上述化合物(Ⅵ)經(jīng)弱酸水解得5(10)-雌甾烯-17β-醇-3-酮(Ⅶ)；g)使上述化合物(Ⅶ)在吡啶中與過溴吡啶鹽反應(yīng)，生成所需關(guān)鍵中間起始物4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)；h)將4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(Ⅷ)在強(qiáng)酸催化下，與二元醇在60～100℃縮酮化同時(shí)雙鍵移位得5(10)、9(11)-雌甾二烯-17β-羥基-3-酮3-縮酮(Ⅸ)；i)將上述化合物(Ⅸ)用異丙醇、環(huán)已酮進(jìn)行沃氏氧化，介質(zhì)為苯、甲苯等芳香烷烴或鹵代烷烴，反應(yīng)溫度50～100℃，得5(10)，9(11)-雌甾二烯-3，7-二酮3-縮酮(Ⅹ)，該化合物(Ⅹ)經(jīng)格氏反應(yīng)17位烷基化得到化合物Ⅺ，該化合物Ⅺ在弱堿性和六氟丙酮或六氯丙酮催化下，與雙氧水在-5～25℃下反應(yīng)15～30小時(shí)，使5(10)位雙鍵發(fā)生區(qū)域選擇和立體選擇氧橋化，得到5(10)氧橋物Ⅻ，上述Ⅻ化合物在一價(jià)銅離子如氯化亞銅催化下，在11位進(jìn)行異常格氏加成，加成反應(yīng)溫度為-10～30℃，得到化合物ⅩⅢ；或者5(10)，9(11)-雌甾二烯-17β-羥基-3-酮 3-縮酮(Ⅸ)先進(jìn)行5(10)雙鍵氧橋化，11位異常格氏加成，17位羥基沃氏氧化，17位格氏加成烷基化得到化合物ⅩⅢ；j)將上述化合物ⅩⅢ于10～80℃、在醋酸中或以強(qiáng)酸催化，在醇中脫水去保護(hù)基得到目的物ⅪⅤ包括11β-(4-NN-二甲基氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(ⅪⅤ)。
2.按照權(quán)利要求1所說的合成法，其特征在于權(quán)利要求1的h)步驟中所用二元醇為乙二醇。
3.按照權(quán)利要求1所說的合成法，其特征在于權(quán)利要求1i)步驟所說的5(10)氧橋物Ⅻ中，α異構(gòu)體和β異構(gòu)體比例約為7∶3。
4.按照權(quán)利要求1所說的合成法，其特征在于所說的j)步驟中所用醇為甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物的全合成法。本法以β-萘酚為起始原料，采用啤酒酵母(Saccharomyces Cerevisiae)將中間體縮合物(II)手征性還原為3-甲氧基-8，14-開環(huán)-1，3，5(10)，9(11)-雌甾四烯-17β-醇-14-酮(III)，采用4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(VIII)為中間起始物，最后得到17位取代11β-取代芳香基-4，9-雌甾二烯類化合物，包括11β-[4-(N，N-二甲氨基)-苯基]-17α-(1-丙炔基)-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮(XIV)。本合成路線比半合成路線的步驟較短，總收率高，成本較低，工藝優(yōu)化，便于生產(chǎn)，具有工業(yè)化實(shí)用價(jià)值，用作終止早孕藥物。
文檔編號(hào)C12P33/06GK1087090SQ9211303
公開日1994年5月25日 申請(qǐng)日期1992年11月19日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月19日
發(fā)明者高國(guó)棟, 周子清, 丁惟培, 王永齋, 彭紅斌, 陳建青, 底能, 呂子敏, 王瑞彬 申請(qǐng)人:北京第三制藥廠, 湖北省醫(yī)藥工業(yè)研究所, 同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)計(jì)劃生育研究所