專利名稱：精神分裂癥的診斷方法
技術領域：
本發(fā)明涉及精神分裂癥的診斷方法。更具體講，涉及一種檢測TH基因中存在的一種DNA重復序列中的變異的方法，精神分裂癥患者中特異地存在某些形式的變異。本發(fā)明還涉及可用于檢測與精神分裂癥相關的該重復序列的特異等位基因的引物。
在所有類型的DNA重復序列中存在突變是一種已知現象。但這些突變的功能含義沒有確定。例如，微衛(wèi)星代表一大類DNA重復序列，它們具有與重復基元數目變異(文獻1)和/或這些基元中的變異相關的廣泛多態(tài)性。因此這些微衛(wèi)星已用作構建基因圖譜和識別病理相關基因座的患傳標志(文獻2)。微衛(wèi)星不同等位基因的長度取決于重復基元數目的變異。重復二聚體的測序試驗已表明重復基元數目和其序列的變異。這些變異特別可相當于“完全”重復，即在堿基序列中無中斷，或相當于“不完全”重復，即在基元序列中含有一個或多個中斷，這涉及缺失或插入(文獻3)。同樣，也在三聚或四聚重復基元中觀察到了長度和/或序列的變異。例如，已在微衛(wèi)星HUMHPRTB(文獻4)和HUMTH01(文獻5)中觀察到了此類變異。
本申請人對與精神分裂癥相關的遺傳變異研究特別感興趣。因此進行了酪氨酸羥化酶(TH)基因與精神分裂癥之間的關系研究，更特別致力于微衛(wèi)星HUMTH01。TH是兒茶酚胺生物合成途徑的限制酶。已利用位于TH基因中的標志進行了許多精神病和神經病的遺傳研究(文獻6和7)。但迄今在文獻中仍無任何與精神分裂癥的遺傳關聯的論證。
微衛(wèi)星HUMTH01位于酪氨酸羥化酶基因的第一個內含子中。該微衛(wèi)星由TCAT四聚重復基元構成。它顯示一定的多態(tài)性，即已描述的具有可變重復基元數目的不同等位基因。最常遇到的等位基因包含10個重復基元，且在第5個重復基元中有一堿基對缺失，即含有CAT序列。
因此，本申請人通過研究微衛(wèi)星HUMTH01中序列和長度的變異檢查了TH基因在精神分裂癥中的作用。所得結果已證明完全等位基因是非常罕見的，只出現在精神分裂癥患者中。已在不同人種的患者群中重現了這些結果。例如在239人的法國人群中(其中有94位精神分裂癥患者)檢測到6種不同的等位基因，稱為A、B、C、D、Ei和Ep。這些不同的等位基因相互間差4個堿基對(1個完整基元)，只是最長的兩個等位基因間只差一個堿基對。這些等位基因的測序表明微衛(wèi)星HUMTH01的重復基元(TCAT序列)在等位基因A、B、C和D中完全重復，分別含有6、7、8和9個重復基元。但含10個重復基元的等位基因E在大多數情況下表現出第5個重復基元中胸苷的相同缺失。這種缺失導致一種序列為(TCAT)4(CAT)(TCAT)5的不完全等位基因，稱為Ei(表示不完全)。Ei等位基因是高加索人中最常見的等位基因(文獻5)。而序列為(TCAT)10的完全等位基因E(稱為Ep)是非常少見的。例如，在測試的整個精神分裂癥人群中，只有5位患者具有該完全等位基因。所得結果意外地表明所有帶Ep等位基因的主體都是精神分裂癥患者，而在145位健康對照人體中沒有該等位基因(參見表1)。這些結果證明了Ep等位基因的存在和精神分裂癥之間高度顯著的關聯。另外，這5名攜帶Ep等位基因的精神分裂癥患者是精神分裂癥的散發(fā)性病例，其中1例的臨床類型是類偏狂型精神分裂癥，3例為未分類精神分裂癥，1例為衰敗型精神分裂癥。
本申請人隨后將該研究擴展到不同人種的其他人群中。對88名突尼斯人進行了相似的關聯性研究。所得結果表明在受試突尼斯人群中遇到的A-E各種等位基因的頻率明顯不同于在法國人群中所觀察到的(參見表1)。但只有4名被證明為Ep完全等位基因的攜帶者，他們都是精神分裂癥患者，其形式也是散發(fā)性的(1例類偏狂型，3例未分類的精神分裂癥)。
這些結果構成了TH和精神分裂癥之間關聯性的第一個論證。它們清楚地表明微衛(wèi)星HUMTH01的序列為(TCAT)10的完全等位基因Ep可與精神分裂癥顯著關聯，從而構成普查檢出此類疾病的遺傳工具。
另外通過對100例散發(fā)性躁郁癥精神病患者的研究，證實了該等位基因與精神分裂癥關聯的特異性。在這些病人中完全沒有檢測到Ep等位基因的存在。
闡明這種等位基因與精神分裂癥間的關聯性為診斷和治療領域提供了許多應用。因此，本發(fā)明現第一次提供了通過生物試驗而不再只有通過臨床證據診斷精神分裂癥的可能性。本發(fā)明的目的更具體在于一種診斷精神分裂癥的方法，該方法是檢測TH基因中微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因的存在。這種方法還可用于診斷有精神分裂癥跡像的疾病，如特別是分裂型、類分裂個體等。本發(fā)明因而提煉了診斷這些疾病的標準，迄今它們只是臨床性質的。另外，通過在推帶Ep等位基因患者家族中鑒別遺傳易損性，本發(fā)明還可證明傾向這類精神病的素質。從治療觀點看，本發(fā)明有利地使得根據精神分裂癥的類型確定更適合的醫(yī)學治療。通過證實牽連兒茶酚胺途徑的假說，本發(fā)明使得能使用更靶向的治療方法。另外，如果沒有安全確定Ep等位基因存在的功能含義，則應注意到微衛(wèi)星HUMTH01位于TH基因的第一個內含子中，已證明該區(qū)域中不同的絞接導致TH的4種異構體(文獻8)。從而在該區(qū)域中的遺傳變異可能影響TH基因表達的調節(jié)，這可能與精神分裂癥的出現有關。
因此，本發(fā)明的第一方面涉及一種精神分裂癥的診斷方法，其特征在于體外檢測TH基因中微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因的存在。顯示序列(TCAT)10的這種等位基因是某些精神分裂癥的特征。缺乏這種等位基因并不排除一種精神分裂癥的存在，這種等位基因在約5％的病例中見到。本發(fā)明的方法還可用于精神分裂癥的遺傳定性，用于精神分裂癥的亞分類。如上文所示，Ep等位基因似只出現在散發(fā)性精神分裂癥中。本發(fā)明的方法還可用于顯示傾向精神分裂癥的素質。
在本發(fā)明方法中，Ep等位基因的檢測可通過許多不同技術實現。在可用的技術中，可優(yōu)選舉出測序。凝膠分離或SSCP技術。
關于測序，可以使用本領域技術人員已知的所有方法。尤其有利的是使用DNA自動測序儀。優(yōu)選在雙鏈模板上用熒光引物按鏈終止法進行測序。適用于該目的的試劑盒是Applied Biosystem(Applied Biosystem，Foster City，CA)的Taq Dye Primer Kit測序試劑盒。微衛(wèi)星HUMTH01或更準確地講帶該微衛(wèi)星的分離片段的測序，使得識別病人中的等位基因，從而顯示序列(TCAT)10的Ep等位基因的存在或否。測序所得結果例如圖2中所示。
顯示Ep等位基因的一種優(yōu)選技術是凝膠分離。該技術具有不必DNA片段的測序按其長度分辨不同等位基因的優(yōu)點。該技術基于在變性條件下變性DNA片段在丙烯酰胺凝膠(優(yōu)選6％)中的遷移。通過本領域技術人員已知的任何技術可進行譜帶的顯示，例如使用標記引物(尤其是磷的γ射線)，在受試片段中加入α-dCTP，使用冷α探針，用溴化乙錠顯色，或與放射標記探針雜交(印跡)。對凝膠分離的詳細方案在實施例中給出了示例。如圖3中所示，該技術能夠不經測序快速地區(qū)分所述微衛(wèi)星的A、B、C、D、Ei和Ep等位基因。
SSCP鑒別技術也涉及在丙烯酰胺凝膠上的分離，但是在非變性條件下。該技術能夠按其構型分辨不同的片段(參見實施例)。
在患者的DNA樣品上進行本發(fā)明的方法。該樣品應至少含有微衛(wèi)星HUMTH01。它優(yōu)選含有TH基因第一內含子的全部或部分。更優(yōu)選含有這樣的TH基因片段，其含有帶側翼序列的微衛(wèi)星HUMTH01。待測的DNA樣品可以從取自病人的細胞得到。優(yōu)選血細胞(例如單核細胞)，這易于簡單地從血樣獲得。也可以使用其他類型的細胞，如成纖細胞、上皮細胞、角質細胞等。然后從細胞提取DNA，并用于檢測Ep等位基因。為此，所得基因組DNA用限制酶消化，克隆在適當載體中，篩選TH或通過與相當于TH第一個內含子的探針雜交來篩選，然后如上所述進行分析。最優(yōu)選的方式是，將DNA提取物預先進行一次或多次擴增反應，以獲得大量相應于攜帶微衛(wèi)星HUMTH01區(qū)域的物質?？梢杂帽绢I域技術人員已知的任何技術進行擴增，特別是用所謂的PCR技術〔聚合酶催化鏈反應，Saiki R.K.等，科學230(1985)1350-1354；Mullis K.B.和Faloona F.A.，酶學方法，155(1987)335-350〕。此時，可用“DNA熱循環(huán)儀”(Perkin Elmer Cetus)按制造商的說明進行擴增。擴增的溫度條件和所用介質是一般條件，如Maniatis等1989中所述。在實施例中還給出了具體的條件。為實施本發(fā)明，使用帶微衛(wèi)星HUMTH01的足夠小的DNA片段是有利的。這有利地使得不必求助于測序而區(qū)別等位基因。另外，如果進行測序對照實驗，也只需對有限長度的片段測序。最好，所用DNA片段是長度小于300pb的擴增片段。該片段帶有微衛(wèi)星HUMTH01和TH基因的側翼序列，如

圖1中所示。更優(yōu)選擴增片段長度小于200pb。用長度小于160pb、甚至100pb的擴增片段得到了特別顯著的結果。為此，本發(fā)明還描述允許擴增帶微衛(wèi)星HUMTH01的小DNA片段的引物。因此，本發(fā)明特別描述分別允許擴增192pb、156pb和77pb片段的3對引物。這些引物的序列、以及擴增片段的序列和在TH基因中的位置都在實施例中給出。允許擴增至少帶有微衛(wèi)星HUMTH01和一個側翼區(qū)(衍生自圖1所示序列)的小于300pb片段的任何引物也構成本發(fā)明的一部分。最好，本發(fā)明引物的長度為10-40mer，優(yōu)選15-30mer。這些引物的序列可根據擴增片段的長度、其在微衛(wèi)星周圍的位置和所選的引物長度從圖1中所示的序列確定。
本發(fā)明中所用的引物可按本領域技術人員已知的任何技術合成，特別是用諸如Applied Biosystem 394型合成儀(Applied Biosystem，Foster City CA)的DNA自動合成儀按制造商的說明用氨基亞磷酸酯化學進行，其中在β位用氰乙基保護或不保護(Sinha等，1984，Giles 1985)。這些引物還可以用本領域技術人員已知的任何技術標記。
待測DNA樣品可以是基因組DNA、cDNA或RNA。優(yōu)選是用如上所述的特異引物擴增的基因組DNA擴增產物。
本發(fā)明的另一目的涉及Ep等位基因的檢測試劑盒，其包括一對如上所述的引物。這些試劑盒有利地是精神分裂癥的診斷試劑盒。
如上文所示，本發(fā)明第一次提供了對精神分裂癥類的疾病檢測和遺傳定性的遺傳方法。除上述診斷應用外，該方法還提供了很大的治療潛力，特別是根據相關的疾病提供更好的靶向治療。
借助下列實施例更詳細地描述本發(fā)明，這些實施例應視為說明性的而非限制性的。
附1TH基因第一個內含子的含微衛(wèi)星HUMTH01的部分序列。標出了擴增引物的位置。
圖2通過測序顯示微衛(wèi)星HUMTHl01的Ep等位基因。
圖3通過凝膠分離顯示微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因。
表1微衛(wèi)星HUMTH01的等位基因在患或未患精神分裂癥的受試人群中的分布。
實施例1.制備DNA加肝素收集血樣，用Ficoll hypaque梯度(Pharmacia，Upsala，suède)分離單核細胞。然后按標準技術提取DNA。為了直接提取DNA，采用了下述方法將血樣倒在50ml試管中，加入裂解緩沖液以使細胞破裂(裂解緩沖液＝40ml 1N TrisHCl pH7.5+20ml 0.5M EDTA+milliQ H2O至2升)，終體積為50ml。然后在4℃以2500rpm離心該懸液15分鐘。棄去上清，再向沉淀加入50ml裂解緩沖液。重復兩次相同操作(離心，棄上清，沉淀重懸于裂解緩沖液中)，三次離心結束后，回收沉淀。然后加入5ml裂解緩沖液(對5ml起始血樣)125μl20％N-月桂酰肌氨酸鈉50μl蛋白激酶K(20ng/ml)混合所得溶液，置于水浴中55℃攪拌過夜。
第二天早上，加上2倍體積的95％乙醇(如5ml→則終體積15ml)，然后將溶液倒置沉淀，直到形成絮狀物。隨后用P1000吸管(用錐形頭)收集DNA于5ml試管中。然后加入80％乙醇，將混合物置于冰箱中。第二天早上換乙醇，晚上除去乙醇，讓絮狀物干燥(將試管置于kleenex的背面)。
然后將DNA重懸于1×TE中，根據絮狀物的大小，TE的量在200μl到1ml間變化。然后置于37℃旋轉儀上過夜，再用分光光度計測定DNA濃度。
2.法國人群研究了94名不同來源患有慢性精神分裂癥的病人(男62名，女32名，平均年齡42+/-12.3)，其中包括21個家族病例。用來自醫(yī)療表的資料或按《情感疾病和精神分裂性焦慮表》(SADS-LA，文獻10)的法語翻譯直接采訪得到的資料，按DSM III標準(文獻9)進行了診斷。按所述方法將每個病人歸于一臨床類型中。研究了145名非顯性對照個性(男84名，女61名，平均年齡48+/-8.3)，他們沒有任何精神疾病。
3.突尼斯人群研究了44名不同來源的患有慢性精神分裂癥的病人(男33名，女11名，平均年齡37+/-8.2)，其中包括13個家族病例。用來自醫(yī)療表的資料按DSM IIIR標準(文獻11)進行了診斷。已將這些病人與44名不患任何精神疾病的對照病人(他們之間沒有關系)(男37名，女7名，平均年齡35+/-5.9)進行了比較。
4.用于擴增反應的引物擴增反應的靶模板是微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因，其序列為(TCAT)4TCA(TCAT)5。如所公開的，該微衛(wèi)星位于TH基因序列的第1070位，并可在Genebank(No.D00269)中獲得。
PCR擴增中使用了不同的引物對。這些引物對以及擴增片段的長度如下所示。在圖1中給出了這些引物在TH基因序列上的位置(也見序列號1)。
A引物對1)5′GGC AAA TAG GGG GCA AAA 3′(有義)(序列號1)和2)5′TTA TCC AGC CTG GCC CAC 3′(反義)(序列號2)，預計擴增長度為192pb。
B引物對3)5′GGC AAA TAG GGG GCA AAA 3′(有義)(序列號3)和4)5′GGC TTC CGA GTG CAG GTC 3′(反義)(序列號4)。
預計擴增長度為156pb。
C引物對5)5′GTT CCT CCC TTA TTT CCC 3′(有義)(序列號5)和6)5′AGG GAA CAC AGA CTC CAT 3′(反義)(序列號6)。
預計擴增長度為77bp。
5.擴增反應的操作方法用于PCR反應的混合物含有40ng按實施例1制備的基因組DNA，dATP、dCTP、dGTP和dTTP各200mM，18pmol(100ng)各引物，50mM KCl、10mM Tris-HCl(pH8.5)、1.5mMMgCl2和1.0mCi(a.32P)dCTP(Amersham UK)，終體積15ml.
96℃下起始變性3分種后，92℃下向每個樣品中(DNA+混合物)加入0.75單位Taq聚合酶，隨后進行56℃雜交30秒、72℃延伸30秒和92℃變性30秒的30個循環(huán)。
6.凝膠分離與3μl“終止溶液”(0.025的溴酚藍和0.025的二甲苯cyanol，0.95的去離子化甲酰胺)混合物的3μl PCR反應產物加載在變性凝膠(6％丙烯酰胺/二丙烯酰胺19∶1)上。電泳遷移(2500伏，55mA)后將凝膠脫模并干燥。將其與XOMAT膠片( kodak)放在暗盒(無屏幕放大器)中進行放射自顯影，在室溫下曝光過夜。
7.PCR-SSCP反應操作方法。
用下述操作方法按多步進行該反應1.通過PCR擴增帶放射標記的雙鏈(用α32P-ATP標記)或單鏈(引物之一用γ32P-ATP)靶DNA序列(150-200pb)。
1ml PCR產物與2.5ml載樣緩沖液(80％去離子化甲酰胺，50mMTBE，1mM EDTA，0.5％二甲苯-Cyanol，0.5％溴酚藍)混合。
2. 96℃變性DNA 3-5分鐘。
3.在熔冰中迅速冷卻樣品。
4.迅速加在未變性的聚丙烯酰胺凝膠上(6％丙烯酰/二丙烯酰胺37.5∶1，0.5×TBE)。
5.4℃及50W下或室溫及10W下(凝膠中加有10％甘油)電泳遷移。
6.干燥的凝膠放射自顯影。
表1法國**突尼斯等位基因對照a精神分裂癥患者b對照a精神分裂癥患者A(tcat)654(18.6％) 40(21.3％) 20(22.7％) 18(20.5％)B(tcat)754(18.6％) 43(22.9％) 20(22.7％) 20(22.7％)C(tcat)838(13.1％) 18(9.6％) 14(15.9％) 8(9.1％)D(tcat)952(17.9％) 23(12.2％) 21(23.9％) 26(29.5％)EI(tcat)4cat(tcat)5 92(31.8％) 58(30.8％) 13(14.8％) 12(13.6％)Ep(tcat)10 0(0％) 6**(03.2％) 0(0％) 4(4.6％)
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序列表(1)一般信息(i)申請人(A)名稱RHONE-POULENC RORER S.A.
(B)街20，avenue Raymond ARON(C)城市ANTONY(E)國家法國(F)郵編92165(ii)發(fā)明名稱精神分裂癥的診斷方法(iii)序列數7(iv)計算機可讀形式(A)載體類型軟盤(B)計算機IBM PC兼容(C)操作系統(tǒng)PC-DOS/MS-DOS(D)軟件PatentIn Release#1.0，#1.30版(OEB)(2)序列號1的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號1GGCAAATAGG GGGCAAAA(2)序列號2的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號2TTATCCAGCC TGGCCCAC(2)序列號3的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號3GGCAAATAGG GGGCAAAA(2)序列號4的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號4GGCTTCCGAG TGCAGGTC(2)序列號5的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號5GTTCCTCCCT TATTTCCC(2)序列號6的信息(i)序列特征(A)長度18個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號6AGGGAACACA GACTCCAT(2)序列號7的信息(i)序列特征(A)長度636個堿基對(B)類型核苷酸(C)鏈數雙鏈(D)構型線性(ii)分子類型cDNA(iii)假擬無(iv)反義無(xi)序列描述序列號7CTTGAATCTT AACGATCGGA ATGTGGAAAC AAATCCATCC AAAAAATCCA AGATGGCCAG60AGGTCCCCGG CTGCTGCACC CAGCCCCCAC CCTACTCCCA CCTGCCCCTG CCTCCCTCTG 120CCCCAGCTGC CCTAGTCAGC ACCCCAACCA GCCTGCCTGC TTGGGGAGGC AGCCCCAAGG 180CCCTTCCCAG GCTCTAGCAG CAGCTCATGG TGGGGGGTCC TGGGCAAATA GGGGGCAAAA 240TTCAAAGGGT ATCTGGGCTC TGGGGTGATT CCCATTGGCC TGTTCCTCCC TTATTTCCCT 300CATTCATTCA TTCATTCATT CATTCATTCA TTCATTCACC ATGGAGTCTG TGTTCCCTGT 360GACCTGCACT CGGAAGCCCT GTGTACAGGG GACTGTGTGG GCCAGGCTGG ATAATCGGGA 420GCTTTTCAGC CCACAGGAGG GGTCTTCGGT GCCTCCTTGG GCACTCAGAA CCTTGGGCTC 480CCTGGCACAT TTAAAATGGG TTTTTATTTA TGGACCTTGA TTGAAATGTG GTGTGAGTTG 540TAGCAGTGTC ATTTCCAGGT ACCTTCTCAG GGACACAGGG CGCCCTCCCC CGTCCTCCCC 600CGCCCTCCCC TACCCTCCCC CACCAGGCTC CCCATC 63權利要求
1.精神分裂癥的診斷方法，其特征在于在體外檢測TH基因中微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因的存在。
2.根據權利要求1的方法，其特征在于通過測序和/或凝膠分離和/或SSCP進行Ep等位基因的檢測。
3.根據權利要求1的方法，其特征在于通過凝膠分離進行Ep等位基因的檢測。
4.根據以上權利要求之任一項的方法，其特征在于用從患者提取的DNA進行檢測。
5.根據權利要求4的方法，其特征在于所述DNA從單核細胞提取。
6.根據權利要求4或5的方法，其特征在于DNA在檢測前預擴增。
7.根據權利要求4的方法，其特征在于經擴增的DNA含有TH基因第一個內含子的全部或部分。
8.根據權利要求7的方法，其特征在于擴增的DNA是長度小于300pb帶有微衛(wèi)星HUMTH01和側翼序列的片段。
9.根據權利要求8的方法，其特征在于擴增的DNA是長度小于200pb，優(yōu)選小于160pb的片段。
10.允許擴增至少含微衛(wèi)星HUMTH01和一側翼區(qū)的小于300pb的片段的引物對。
11.根據權利要求10的引物對，其特征在于這些引物長度為10-40mer，優(yōu)選15-30mer。
12.根據權利要求11的引物對，其特征在于其選自包括序列號1和2引物的引物對A；包括序列號3和4引物的引物對B；和包括序列號5和6引物的引物對C。
13.檢測微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因的試劑盒，其包括權利要求10的一個引物對。
14.根據權利要求13的試劑盒用于精神分裂癥的診斷。
15.根據權利要求1的方法用于精神分裂癥的遺傳定性。
16.根據權利要求1的方法用于顯示傾向精神分裂癥的素質。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種精神分裂癥的診斷方法,該方法基于體外檢測TH基因中微衛(wèi)星HUMTH01的Ep等位基因的存在。本發(fā)明還涉及用于實施該方法的引物。
文檔編號C12N15/09GK1183122SQ9619367
公開日1998年5月27日 申請日期1996年4月29日 優(yōu)先權日1995年5月3日
發(fā)明者C·勞倫特, J·馬萊特, R·米勞尼 申請人:羅納-布朗克·羅萊爾股份有限公司