專(zhuān)利名稱：肌酸丙酮酸鹽及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及肌酸丙酮酸鹽及其生產(chǎn)方法，所述肌酸丙酮酸鹽為丙酮酸和肌酸的無(wú)水或水合形式的鹽以及這些鹽與肌酸或丙酮酸的混合物。
眾所周知，丙酮酸的鹽、即丙酮酸鹽對(duì)于治療多種疾病例如肥胖和體重過(guò)重具有非常有價(jià)值的生理學(xué)和治療特性，并可用于預(yù)防自由基形成和增強(qiáng)耐力(參見(jiàn)US5508308、US5480909、US5472980、US5395822、US5312985、US5283260、US5256697、US4548937和US4351835)。
堿金屬和堿土金屬丙酮酸鹽是本領(lǐng)域已知的，但是，丙酮酸的鈉鹽和鉀鹽分別由于其所含的鈉離子和鉀離子而不適于治療應(yīng)用或作為食品添加物。丙酮酸的鎂鹽和鈣鹽雖然從生理學(xué)的角度來(lái)看是安全的，但其明顯的缺點(diǎn)是保存期不夠長(zhǎng)，因?yàn)殒V和鈣離子強(qiáng)烈加速丙酮酸和丙酮酸根離子分解形成二聚體、聚合物、環(huán)狀化合物等。
因此，本發(fā)明的目的是開(kāi)發(fā)在生理學(xué)上安全并且同時(shí)保存期足夠長(zhǎng)的丙酮酸產(chǎn)品。
具體地講，本發(fā)明的目的是提供式(Ⅰ)的肌酸丙酮酸鹽(肌酸)x(丙酮酸)y(H2O)n(Ⅰ)其中x=1-100y=1-10n=0-10。
根據(jù)化學(xué)計(jì)量的需要，在式(Ⅰ)化合物中，肌酸以不帶電荷的形式或陽(yáng)離子的形式存在，丙酮酸以丙酮酸或陰離子形式存在。
令人驚奇的是，盡管丙酮酸是一種非常不穩(wěn)定的2-氧代羧酸并且已知的肌酸鹽很容易分解形成肌酸酐，但本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽的保存期卻很長(zhǎng)。由于肌酸以內(nèi)鹽的形式存在并且是弱堿，因此難以預(yù)見(jiàn)可以從一元羧酸制得穩(wěn)定的肌酸鹽。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的記載，迄今為止只有強(qiáng)的二元和多元羧酸的肌酸鹽是已知的(參見(jiàn)WO96/04240)。
本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)，含有生理學(xué)安全的式(Ⅱ)的肌酸陽(yáng)離子。
肌酸不僅是一種內(nèi)源性物質(zhì)和有價(jià)值的食品添加物，而且還具有有價(jià)值的治療特性。100多年以前就已經(jīng)知道肌酸是一種肌肉內(nèi)的物質(zhì)并且是肌肉能量的來(lái)源。一系列科學(xué)研究證實(shí)，攝入肌酸可以導(dǎo)致肌肉組織的增加和肌肉性能的改善?？茖W(xué)研究還表明，在肌酸的影響下，胰腺會(huì)釋放出更多的胰島素。胰島素可促進(jìn)肌肉細(xì)胞對(duì)葡萄糖和氨基酸的攝取并刺激蛋白質(zhì)合成。胰島素還可降低蛋白質(zhì)分解代謝速率。
本發(fā)明肌酸丙酮酸鹽中的丙酮酸根陰離子通常呈現(xiàn)式(Ⅲ)的結(jié)構(gòu)。
在含有結(jié)晶水的肌酸丙酮酸鹽中，丙酮酸根陰離子還可以是式(Ⅳ)的2,2-二羥基的形式
本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽包括肌酸陽(yáng)離子和丙酮酸根陰離子或2,2-二羥基丙酸根陰離子的摩爾比優(yōu)選為1∶1或摩爾比接近1∶1的鹽。本發(fā)明的化合物還可以是這些鹽與肌酸或丙酮酸的混合物。
本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽可以通過(guò)相對(duì)簡(jiǎn)單的肌酸和丙酮酸的反應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)，反應(yīng)在-10至90℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選10至30℃。將肌酸和丙酮酸以100∶1至1∶10的摩爾比反應(yīng)，優(yōu)選5∶1至1∶2。該反應(yīng)中使用的肌酸可以是無(wú)水形式、一水合物形式或是濕的產(chǎn)品。所用的丙酮酸可以是無(wú)水的酸或水溶液的形式。
反應(yīng)在含或不含溶劑或稀釋劑的條件下進(jìn)行。很多種極性溶劑均適于作為溶劑或稀釋劑。其中，優(yōu)選醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或環(huán)己醇)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚)、酮(例如丙酮、甲乙酮或環(huán)己酮)、酯(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯或甲酸乙酯)或它們的混合物。
反應(yīng)可以用常規(guī)的裝置如混合器、葉片干燥器和攪拌容器進(jìn)行。
含有結(jié)晶水的肌酸丙酮酸鹽可以通過(guò)在丙酮酸和肌酸的反應(yīng)過(guò)程中或反應(yīng)后加入水和/或用含水的肌酸和/或含水的丙酮酸進(jìn)行反應(yīng)而制得。本發(fā)明還包括在肌酸丙酮酸鹽的生產(chǎn)過(guò)程中或生產(chǎn)后添加其它物質(zhì)，例如藥物配制添加劑、維生素、礦物質(zhì)、微量元素、碳水化合物如葡萄糖、右旋糖或麥芽糖以及氨基酸如L-肉堿或其它食品添加物。
因此，本發(fā)明的目的還包括含有肌酸丙酮酸鹽以及至少一種其它的生理相容性物質(zhì)的生理相容性組合物，所述生理相容性物質(zhì)選自藥物輔劑或載體、維生素、礦物質(zhì)、碳水化合物、氨基酸或其它食品添加物。
由于其極佳的特性，例如在生理學(xué)上是安全的，保存期長(zhǎng)、在水中的溶解度大并且生物利用度高，本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽特別適于藥物治療應(yīng)用或作為食品添加物，可以同時(shí)表現(xiàn)出丙酮酸鹽和肌酸的有價(jià)值的生物學(xué)和藥物特性。
令人驚奇的是，當(dāng)用于藥物以及作為食品添加物時(shí)，本發(fā)明的肌酸丙酮酸鹽表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效果。它們特別適用于治療缺氧的情況(局部缺血)、體重過(guò)重和肥胖，因?yàn)樵谥委熯^(guò)程中減少了肌肉物質(zhì)的分解代謝；肌酸丙酮酸鹽的肌肉增強(qiáng)效果在飲食療法中是特別重要的。這些肌酸丙酮酸鹽還可防止自由基的形成，可以作為自由基和氧的氧化性物種的清除劑。當(dāng)將肌酸丙酮酸鹽用于增強(qiáng)耐力時(shí)，協(xié)同效果也特別明顯。
以下實(shí)施例用來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1室溫下，將26.4g(0.3mol)丙酮酸溶于100ml乙酸乙酯。向該溶液中加入26.2g(0.2mol)肌酸并將該混合物攪拌4小時(shí)。然后過(guò)濾分離白色的細(xì)結(jié)晶狀產(chǎn)物并用25ml乙酸乙酯洗滌2次。將其在真空干燥室內(nèi)于50℃干燥4小時(shí)。收率95.0％。該肌酸丙酮酸鹽(1∶1)于106-110℃熔化并分解(毛細(xì)管)。元素分析C7H13N3O5計(jì)算值C38.36％,H5.94％,N19.18％；實(shí)測(cè)值C38.23％,H6.06％,N19.28％；IB(KBr)]1/cm]:620,829,880,976,1049,1110,1177,1209,1269,1354,1404,1605,1663,1697,1734,1763,2518,2593,3147,3397；1H-NMR(D2O,300MHz):δ=2.34(s,3H,MeCO),3.08(s,3H,Me-N),4.06(s,2H,CH2)；HPLC含量肌酸59.8％,丙酮酸40.2％。實(shí)施例2將26.2g(0.2mol)肌酸與17.6g(0.2mol)丙酮酸在研缽內(nèi)混合。該混合物粘度逐漸增加并最終固化成白色的細(xì)結(jié)晶狀產(chǎn)物。收率為定量的(＞99％)。該肌酸丙酮酸鹽(1∶1)于109-114℃熔化并分解(毛細(xì)管)。實(shí)施例3將29.8g(0.2mol)肌酸一水合物與35.2g(0.4mol)丙酮酸在玻璃燒杯內(nèi)緊密混合。將該混合物放置，最終固化成白色的細(xì)結(jié)晶狀產(chǎn)物。將其在研缽研磨并在真空干燥室內(nèi)于50℃干燥4小時(shí)。收率為定量的(＞99％)。由此得到的肌酸丙酮酸鹽(1∶2)于90-95℃熔化并分解(毛細(xì)管)。實(shí)施例4將29.8g(0.2mol)肌酸一水合物與8.8g(0.1mol)丙酮酸在研缽內(nèi)混合并加入20ml四氫呋喃。該混合物粘度逐漸增加并最終固化成白色的細(xì)結(jié)晶狀產(chǎn)物，將其在真空干燥室內(nèi)于50℃干燥4小時(shí)。收率為定量的(＞99％)。該肌酸丙酮酸鹽(2∶1)于118-120℃熔化并分解(毛細(xì)管)。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)的肌酸丙酮酸鹽(肌酸)x(丙酮酸)y(H2O)n(Ⅰ)其中 x=1-100y=1-10n=0-10。
2．權(quán)利要求1的肌酸丙酮酸鹽，其中x=1-5,y=1-2,n=0-2。
3．權(quán)利要求1和2中任意一項(xiàng)的肌酸丙酮酸鹽，其中丙酮酸根陰離子以2,2-二羥基丙酸根陰離子形式存在。
4．權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述肌酸丙酮酸鹽的生產(chǎn)方法，其中將丙酮酸和肌酸以摩爾比為100∶1至1∶10肌酸∶丙酮酸于-10至90℃的溫度下反應(yīng)。
5．權(quán)利要求4的方法，其中肌酸與丙酮酸的摩爾比為5∶1至1∶2。
6．權(quán)利要求4和5中任意一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在10至30℃的溫度下進(jìn)行。
7．權(quán)利要求4-6中任意一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)在極性溶劑的存在下進(jìn)行。
8．權(quán)利要求7的方法，其中使用醇、醚、酮、酯或它們的混合物作為溶劑。
9．生理相容性組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的肌酸丙酮酸鹽和至少一種其它的生理相容性物質(zhì)，所述生理相容性物質(zhì)選自藥物輔劑或載體、維生素、礦物質(zhì)、碳水化合物、氨基酸或其它食品添加物。
10．權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的肌酸丙酮酸鹽用于在運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域中增強(qiáng)耐力和力量，在健康領(lǐng)域中減輕體重和身體脂肪，用于治療缺氧情況(局部缺血)、肥胖和體重過(guò)重，以及作為食品添加物和自由基清除劑的用途。
全文摘要
公開(kāi)了通式(Ⅰ)的肌酸丙酮酸鹽(肌酸)
文檔編號(hào)A23L1/305GK1224416SQ97195889
公開(kāi)日1999年7月28日 申請(qǐng)日期1997年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月20日
發(fā)明者I·比紹爾, S·韋斯 申請(qǐng)人:Skw特羅斯特貝格股份公司